肝功能不全(药学).ppt

第十六章第十六章 肝功能不全肝功能不全病理病理(bngl)生理学教生理学教研室研室黄丽君黄丽君第一页，共五十八页。机体机体(jt)可出现黄疸、出血、感染、肾功可出现黄疸、出血、感染、肾功能能障碍及肝性脑病等临床综合征。障碍及肝性脑病等临床综合征。肝功能不全肝功能不全各种各种(zhn)病因病因肝脏细胞肝脏细胞(xbo)严重损严重损害害代谢、分泌、合成、解毒、代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能发生严重障碍免疫功能发生严重障碍肝功能不全的晚期称肝功能衰竭肝功能不全的晚期称肝功能衰竭第二页，共五十八页。第四节第四节 肝性脑病肝性脑病 （hepatic encephalopathy)hepatic encephalopathy)第三页，共五十八页。概念、分类、分期概念、分类、分期 发病发病(f bng)(f bng)机制机制 常见诱因常见诱因 防治原则防治原则第四页，共五十八页。一、概念、分类与分期一、概念、分类与分期1 1、概念：、概念：肝性脑病肝性脑病：继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。2 2、分类：、分类：根据毒物物质是否根据毒物物质是否(sh fu)(sh fu)经过肝脏处理可分为内源性经过肝脏处理可分为内源性和外源性。和外源性。第五页，共五十八页。6 proteinNH3NH3urea内源性内源性外源性外源性第六页，共五十八页。特征特征内源性肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病外源性肝性脑病原因原因急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭肝硬化肝硬化发病特点发病特点大量肝细胞急性坏大量肝细胞急性坏死死慢性肝功能不全慢性肝功能不全诱因诱因不明显不明显明显明显肝功能肝功能差差较好较好预后预后差差较好较好病程病程短短长长第七页，共五十八页。3、分期、分期第一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为改变；少数人第一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为改变；少数人可出现扑翼样震颤；脑电图大多数正常。可出现扑翼样震颤；脑电图大多数正常。第二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常第二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失为主。精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。生理反射亢进，常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。生理反射亢进，脑电图可异常。脑电图可异常。第三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，常有神志不清第三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，常有神志不清(shn zh b qn)和幻觉木僵，扑翼样震颤仍可引出。肌张力增高，和幻觉木僵，扑翼样震颤仍可引出。肌张力增高，病理反射（病理反射（+），脑电图异常。），脑电图异常。第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。第四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。第八页，共五十八页。肝性脑病各期的临床表现肝性脑病各期的临床表现性格性格(xngg)、行为改变、行为改变扑翼样震颤扑翼样震颤(zhnchn)精神失常、意识精神失常、意识(ysh)障碍障碍昏迷昏迷第九页，共五十八页。概念、分类、分期概念、分类、分期 发病机制发病机制 常见诱因常见诱因 防治防治(fngzh)(fngzh)原则原则第十页，共五十八页。二、二、发病机制发病机制(jzh)(jzh)氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸氨基丁酸学说学说.第十一页，共五十八页。正常正常(zhngchng)血氨血氨n正常血氨：正常血氨：59 mol/Ln生成清除生成清除n血氨的来源血氨的来源(liyun)与去路：与去路：第十二页，共五十八页。血氨的来源与去路：血氨的来源与去路：肠道细菌肠道细菌 门静脉门静脉1.1.肠道食物蛋白肠道食物蛋白(dnbi)(dnbi)NH NH3 3 尿素尿素 肾脏排出肾脏排出 2.2.肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NHNH3 33.3.肾肾鸟氨酸循环鸟氨酸循环(xnhun)(xnhun)肝肝第十三页，共五十八页。氨的生成氨的生成(shnchn)与清除示意图与清除示意图氨基酸氨基酸尿素尿素(nios)鸟氨酸鸟氨酸循环循环(xnhun)肠肠肌肉肌肉血血肝肝肾肾NH3的生成的生成NH3的清除的清除第十四页，共五十八页。1 1.血氨增高的原因血氨增高的原因（1 1）血氨清除不足）血氨清除不足肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环受阻，肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环受阻，NHNH3 3转变为尿素的过程障碍；转变为尿素的过程障碍；肝细胞能量障碍，肝细胞能量障碍，ATPATP供应减少，尿素合成减少；供应减少，尿素合成减少；侧枝循环形成、门侧枝循环形成、门-体分流体分流(fn li)(fn li)术，使术，使NHNH3 3绕过肝脏入绕过肝脏入血。血。第十五页，共五十八页。鸟氨酸鸟氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸代琥珀酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素NH3ATP氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NH3CO22ATP氨基甲酰氨基甲酰磷酸合成酶磷酸合成酶第十六页，共五十八页。（2）血氨生成增多）血氨生成增多n 肠道产氨增多：肝硬化时胃肠道功能紊乱，肠道产氨增多：肝硬化时胃肠道功能紊乱，未消化的蛋白质增多，而细菌未消化的蛋白质增多，而细菌(xjn)生长活跃，生长活跃，产产NH3增多。特别是上消化道出血和高蛋白饮增多。特别是上消化道出血和高蛋白饮食。食。n合并肝肾综合征时，血尿素弥散到胃肠道增合并肝肾综合征时，血尿素弥散到胃肠道增多，产多，产NH3增多增多n肌肉震颤产生肌肉震颤产生NH3 第十七页，共五十八页。血氨升高血氨升高(shno)的原因的原因脑脑清除清除(qngch)不不足足生成生成(shnchn)增多增多鸟氨酸鸟氨酸循环循环NH3肠细菌肠细菌尿素尿素氨基酸氨基酸尿素酶尿素酶尿素尿素第十八页，共五十八页。2.2.氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用（1 1）干扰脑组织的能量代谢：）干扰脑组织的能量代谢：主要主要(zhyo)(zhyo)是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。第十九页，共五十八页。142365第二十页，共五十八页。NH3+a-酮戊二酸酮戊二酸NH3+谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺消耗消耗(xioho)a-酮戊二酸：酮戊二酸：ATP消耗消耗NADH：ATP消耗消耗ATP：ATP NADHATP第二十一页，共五十八页。22 兴奋性神性神经递质、抑制性神、抑制性神经递质第二十二页，共五十八页。(2)使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多）氨基丁酸等抑制性递质增多）1）氨抑制氨抑制(yzh)丙酮酸氧化脱羧过程丙酮酸氧化脱羧过程丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰COA+胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱NH3第二十三页，共五十八页。r-氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶3）r-氨基丁酸氨基丁酸琥珀酸琥珀酸谷氨酸谷氨酸NH32）NH3 +谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺第二十四页，共五十八页。142365第二十五页，共五十八页。K+Na+NH3NH3（3）氨对神经细胞膜的抑制作用）氨对神经细胞膜的抑制作用 1）氨干扰神经细胞膜氨干扰神经细胞膜Na a+-K K+ATPATP酶活性，酶活性，2）氨可与钾离子竞争氨可与钾离子竞争(jngzhng)通过细胞膜上，细胞内缺钾。通过细胞膜上，细胞内缺钾。第二十六页，共五十八页。氨中毒氨中毒(zhng d)(zhng d)学说学说总结总结:尿素(nio s)AANH3NH3NH3 鸟AA瓜AA精AA 尿素(nio s)NH3 干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾肾脑脑体循环体循环肝肝肠肠侧侧支支循循环环其它组织产其它组织产NH3第二十七页，共五十八页。二、二、发病机制发病机制氨中毒学说氨中毒学说(xu shu)(xu shu)假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸氨基丁酸学说学说.第二十八页，共五十八页。29 正常正常(zhngchng)神神经递质：去甲：去甲肾上腺素上腺素多巴胺多巴胺第二十九页，共五十八页。1、假性神经递质的形成、假性神经递质的形成(xngchng)过程过程第三十页，共五十八页。肠肠苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧化氧化(ynghu)分解分解侧侧枝枝循循环环肝肝血液血液(xuy)脑脑酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶第三十一页，共五十八页。正常正常(zhngchng)及假神经递及假神经递质质去甲去甲(qji)肾上肾上腺素腺素苯苯乙醇胺乙醇胺多巴胺多巴胺羟苯羟苯乙醇胺乙醇胺第三十二页，共五十八页。2、假性神经递质的致病作用假性神经递质的致病作用(zuyng)n网状结构：网状结构：位于中枢神经系统的中轴位置，位于中枢神经系统的中轴位置，对维持对维持(wich)大脑皮层兴奋和醒觉有特殊作大脑皮层兴奋和醒觉有特殊作用。用。第三十三页，共五十八页。多巴胺多巴胺去甲去甲(qji)肾上腺素肾上腺素苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脑干网状结构脑干网状结构觉醒觉醒(juxng)觉醒障碍觉醒障碍(zhngi)嗜睡嗜睡昏迷昏迷竞争竞争皮层皮层网状结构示意图网状结构示意图生理生理肝性脑病肝性脑病第三十四页，共五十八页。二、二、发病机制发病机制(jzh)(jzh)氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸氨基丁酸学说学说.第三十五页，共五十八页。正常正常(zhngchng)情况下情况下血浆支链氨基酸血浆支链氨基酸(BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸BCAA/AAA=3-3.5。肝性脑病时肝性脑病时BCAA/AAA=0.6-1.2。第三十六页，共五十八页。1、氨基酸失衡的原因、氨基酸失衡的原因（1）肝功能障碍时）肝功能障碍时,对胰岛素的灭活减少。对胰岛素的灭活减少。胰岛素胰岛素肌肉分解、利用肌肉分解、利用BCAA（2）肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，）肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，胰高血糖素胰高血糖素组织蛋白分解代谢组织蛋白分解代谢使大量使大量AAA从肝脏从肝脏(gnzng)和肌肉释放入血和肌肉释放入血BCAAAAA第三十七页，共五十八页。（一）氨基酸失衡（一）氨基酸失衡(sh hn)的原因的原因n肝功能障碍时，对胰岛素及胰高血糖素的灭活减少，特别是对胰肝功能障碍时，对胰岛素及胰高血糖素的灭活减少，特别是对胰高血糖素减少更明显。高血糖素减少更明显。n应激时胰高血糖素也会增高应激时胰高血糖素也会增高n结果：胰岛素结果：胰岛素/胰高血糖素比例下降。体内分解代谢大于胰高血糖素比例下降。体内分解代谢大于合成合成(hchng)代谢。代谢。n组织蛋白分解代谢，使大量组织蛋白分解代谢，使大量AAA从肝脏和肌肉释放入血。从肝脏和肌肉释放入血。第三十八页，共五十八页。2.芳香族氨基酸增多的毒性作用芳香族氨基酸增多的毒性作用(zuyng)支链氨基酸与芳香族氨基酸支链氨基酸与芳香族氨基酸同一个载体同一个载体第三十九页，共五十八页。支链氨基酸支链氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸芳香族氨基芳香族氨基(nj)酸脱羧酶酸脱羧酶酪胺酪胺-羟化酶羟化酶羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴多巴多巴胺多巴胺去甲去甲(qji)肾上腺素肾上腺素多巴多巴脱羧酶脱羧酶-羟羟化酶化酶色氨酸色氨酸5-5-羟色胺羟色胺血浆血浆(xujing)色氨酸色氨酸羟化酶羟化酶脑脑苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶血脑屏障血脑屏障第四十页，共五十八页。二、二、发病机制发病机制(jzh)氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说氨基丁酸学说.第四十一页，共五十八页。1、-氨基丁酸增高的原因氨基丁酸增高的原因n正常：正常：血清血清(xuqng)GABA主要来源于肠道，由谷主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成，经门静脉入氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成，经门静脉入肝被清除。肝被清除。n增高：增高：n肝功能障碍，清除减少；肝功能障碍，清除减少；n血脑屏障对血脑屏障对-氨基丁酸的通透性增加。氨基丁酸的通透性增加。第四十二页，共五十八页。2、-氨基丁酸的受体增多氨基丁酸的受体增多3、-氨基丁酸毒性作用氨基丁酸毒性作用nGABA-BZ受体是一个复合体包含受体是一个复合体包含qGABA受体受体qBZ受体受体q巴比妥类受体巴比妥类受体qCl-通道通道(tngdo)故三种受体的配体有协同性非竞争性故三种受体的配体有协同性非竞争性第四十三页，共五十八页。第四十四页，共五十八页。第四十五页，共五十八页。Cl-第四十六页，共五十八页。概念、分类、分期概念、分类、分期 发病发病(f bng)(f bng)机制机制 常见诱因常见诱因 防治原则防治原则第四十七页，共五十八页。n1 1、消化道出血、消化道出血n2 2、高蛋白饮食、高蛋白饮食n3 3、碱中毒、碱中毒n4 4、感染、感染q细菌及其毒素加重肝实质损伤细菌及其毒素加重肝实质损伤(snshng)(snshng)q体内分解代谢增强导致产氨增多及血浆氨基酸失衡体内分解代谢增强导致产氨增多及血浆氨基酸失衡n5 5、肾功能障碍、肾功能障碍n6 6、镇静剂、镇静剂第四十八页，共五十八页。概念概念(ginin)(ginin)、分类、分期、分类、分期 发病机制发病机制 常见诱因常见诱因 防治原则防治原则第四十九页，共五十八页。（一）消除（一）消除(xioch)(xioch)诱因诱因n1 1、防止上消化道大出血：避免饮食粗糙质硬。、防止上消化道大出血：避免饮食粗糙质硬。n2 2、控制蛋白摄入量、控制蛋白摄入量n3 3、纠正碱中毒、纠正碱中毒n4 4、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内第五十页，共五十八页。（二）发病学治疗（二）发病学治疗(zhlio)(zhlio)n1 1、降低血氨、降低血氨q口服肠道不吸收抗生素，如新霉素等抑制肠道细菌，口服肠道不吸收抗生素，如新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。减少产氨。q口服乳果糖：一方面导泻，减少毒素产生和吸收。另口服乳果糖：一方面导泻，减少毒素产生和吸收。另一方面肠道一方面肠道PHPH，排氨增多。，排氨增多。q应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸循环，降低血应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸循环，降低血氨。氨。n2 2、应用左旋多巴、应用左旋多巴n3 3、口服或注射支链氨基酸、口服或注射支链氨基酸n4 4、应用、应用BZBZ受体拮抗剂受体拮抗剂第五十一页，共五十八页。病例病例(bngl):患者，男，患者，男，48岁。不睡，有时大声哭叫，岁。不睡，有时大声哭叫，打骂家人，家人疑患者为精神病，要求住打骂家人，家人疑患者为精神病，要求住精神病科治疗。精神病科治疗。既往史：既往史：7年前发现有慢性肝炎。未愈。年前发现有慢性肝炎。未愈。第五十二页，共五十八页。体检：体检：极不合作极不合作,T37.9,T37.90 0C C，心率，心率(xn l)(xn l)96 96次次/分，血压分，血压 90/60mmHg 90/60mmHg，肝病面容，巩，肝病面容，巩膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘蛛痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，蜘蛛痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，腹壁静脉曲张，有明显移动性浊音，腹壁静脉曲张，有明显移动性浊音，肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。肿。第五十三页，共五十八页。实验室检查实验室检查(jinch)(jinch)：RBC 4.2 RBC 4.2 10 101212/L,Hb110g/L,WBC /L,Hb110g/L,WBC 5.0 5.0 10 109 9/L,/L,分类正常，分类正常，HBAg(+),HBAg(+),血血清胆红素清胆红素6565mmol/L 白蛋白白蛋白14.4g/L 14.4g/L 球球蛋白蛋白39.6g/L 39.6g/L 血氨血氨140 140 g/dLg/dL。（正常值（正常值:3.4-17.1mmol/L 35-55g/L :3.4-17.1mmol/L 35-55g/L 20-30g/L 100 20-30g/L 100 g/dl g/dl）第五十四页，共五十八页。住院当日突然呕血约住院当日突然呕血约150ml，血为暗红色、，血为暗红色、有血块有血块(xu kui)、经止血不再呕血，但病人、经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语错乱，继之昏迷。出现意识模糊，言语错乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋多巴，多巴，2天后神志恢复。给予足够热量，天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，低脂肪饮食，限制水、钠摄高维生素，低脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病情逐渐稳定。入量、病情逐渐稳定。诊断诊断(zhndun)？肝性脑病肝性脑病第五十五页，共五十八页。第五节第五节 肝肾肝肾(n shn)综合征综合征（hepatorenal syndrome,HRS）n1、概念：是指肝硬化失代偿期或急性、概念：是指肝硬化失代偿期或急性(jxng)重重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭。肾功能衰竭。n2、发生机制：、发生机制：q有效循环血量减少有效循环血量减少q血管活性物质的作用血管活性物质的作用第五十六页，共五十八页。肝功能衰竭肝功能衰竭(shuiji)(shuiji)腹水腹水(fshu)(fshu)胃肠出血利胃肠出血利尿尿 腹腔放液腹腔放液血容量血容量(rngling)(rngling)肾血流量肾血流量 GFR GFR 肾血管收缩肾血管收缩交感交感-肾上腺髓质系统、肾上腺髓质系统、肾素肾素-血管紧张素系统兴奋性血管紧张素系统兴奋性门脉高压门脉高压内脏血流内脏血流激肽释放酶激肽释放酶 缓激肽缓激肽PGE2 ET PGE2 ET TXA2LTs TXA2LTs 内内毒毒素素假性神假性神经递质经递质功能性肾衰竭功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图第五十七页，共五十八页。内容(nirng)总结第十六章 肝功能不全。肝功能不全的晚期称肝功能衰竭。第一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为改变。第三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主，常有神志不清和幻觉木僵，扑翼样震颤仍可引出。合并肝肾综合征时，血尿素弥散到胃肠道增多，产NH3增多。消耗ATP：ATP。兴奋性神经递质、抑制性神经递质。(2)使脑内神经递质发生(fshng)改变。肝功能障碍时，对胰岛素及胰高血糖素的灭活减少，特别是对胰高血糖素减少更明显第五十八页，共五十八页。