常见疾病病因与治疗方法——肝豆状核变性.pptx

第四节第四节 肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticularhepatolenticular degeneration degeneration，HLDHLD）一、概述、概述（一）概念（一）概念遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F环）（二）特点（二）特点肝豆状核变性由Wilson（1912）首先报道，亦称Wilson病（WD）患病率0.53/10万，欧美罕见，我国病例较国外多见。二、病因及发病机制二、病因及发病机制铜作为辅基参与多种生物酶的合成。铜从肠道吸收入血，与白蛋白疏松结合后进入肝细胞。在肝细胞中，铜与-2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin CP），CP具有氧化酶的活性，呈深蓝色。循环中的铜90%95%结合在CP上，血浆中约有70%CP，其余存在血管外。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，罕见连续两代发病。铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家族史达25%50%，WD基因已被定位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，是本病最基本的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内异常蛋白存在、溶酶体缺陷可能起一定作用。三、病理三、病理主要损害肝、脑、肾、角膜。肝脏外表及切面呈大小不等的结节或假小叶，甚者如坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗粒，线粒体变致密、粗面内质网断裂。脑部壳核受累最明显，其次苍白球及尾状核，大脑皮质，神经元减少或消失，胶质细胞增生；有棕黄色的细小铜颗粒沉积，在角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内。四、临床表现四、临床表现（一）发病特征（一）发病特征1 1、年龄：、年龄：多于青少年期起病，少数为成年期，发病年龄450岁。以肝脏症状起病者平均年龄约11岁，以神经症状起病者平均年龄约19岁；未经治疗会出现肝脏和神经损害症状。2 2、病程：、病程：多数起病缓慢，少数因外伤、感染或其他而呈急性发病。3 3、首发症状：、首发症状：少数为急性溶血性贫血、鼻出血、皮下出血、关节病变、肾损害及精神障碍。（二）临床症状（二）临床症状1 1、神经系统症状、神经系统症状（1）锥体外系病征：肢体舞蹈样及手足徐动样动作，表情怪异，静止性或姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽因难，屈曲姿势及慌张步态等。20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。（2）皮质功能损害：进行性智力减退、思维迟钝、注意力散漫，情感、行为、性格异常，常无故哭笑、不安、易激动、对周围环境缺乏兴趣等，晚期幻觉等。（3）小脑损害：共济失调和语言障碍。（4）锥体系损害：腱反射亢进、病理征和假性延髓麻痹等。（5）下丘脑损害：产生肥胖、持续高热及高血压。（6）癫痫发作：少数患者可有。症状缓慢发展，阶段性缓解或加重，年轻患者可有进展迅速。2 2、眼部损害、眼部损害最重要体征是K-F环（95%8%）。双眼多见，个别见于单眼。此环由铜沉积角膜后弹力层所致，位于角膜与巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照角膜时看得最清楚，早期须用裂隙灯检查方可发现。少数暗适应下降、晶体浑浊白内障及瞳孔对光反应迟钝等。3 3、肝脏症状、肝脏症状约80%发生肝脏症状。（1）非特异性慢性肝病：倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疽、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。（2）慢性活动性肝炎：占10%30%。（3）无症状性肝、脾肿大：少数，或转氨酶持续升高。（4）内分泌紊乱：肝脏损害使体内激素代谢异常，导致男性乳房发育，青春期延迟、月经不调或闭经等。（5）急性肝衰竭和急性溶血性贫血：极少数以此起病，多于短期内死亡。因肝细胞内的铜向溶酶体转移过快，肝细胞大量坏死，铜从坏死肝细胞中大量释放入血，造成溶血性贫血。4 4、其他、其他（1）皮肤色素沉着：面部及双小腿伸侧明显。（2）尿异常：铜离子沉积在近端肾小管和肾小球，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、磷酸盐尿、尿酸尿、多种氨基酸尿、高钙尿、蛋白尿等。（3）肾小管性酸中毒：少数患者发生。（4）骨异常：骨质疏松、骨和软骨变性等。五、辅助检查五、辅助检查（一）血清（一）血清CPCP及铜氧化酶活性测定及铜氧化酶活性测定血清CP降低是诊断本病重要依据之一，CP0.2g/L（正常值为0.260.36g/L），CP氧化酶活力 0.2光密度（正常值0.20.532光密度），24小时尿铜排泄增加，200g/24小时（正常值50g/24小时）。（二）其他检查（二）其他检查1 1、血清铜：、血清铜：诊断意义较CP略低。正常人血清铜为14.720.5mol/L，WD患者90%血清铜降低。血清铜与血清CP与病情、治疗效果无关。原发性胆汁性肝硬化、肾病综合征、慢性活动性肝炎、严重营养不良也可出现血清铜降低。2 2、肝肾功能：、肝肾功能：主要表现锥体外系症状的WD患者，早期可无肝功能异常。主要表现肝损害者，肝功能异常如血清总蛋白降低、-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。3、影像学检查：、影像学检查：约96%患者骨关节X线见骨质疏松、骨关节炎或骨软化；CT示双侧豆状核区低密度，大脑皮质萎缩；MRI示T1低信号，T2高信号。4 4、离体皮肤成纤维细胞培养、离体皮肤成纤维细胞培养：皮肤成纤维细胞经高浓度铜培养液传代孵育，胞浆内铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组，结果无重叠。5 5、基因诊断：、基因诊断：用于症状前诊断及杂合子检出。六、诊断及鉴别诊断六、诊断及鉴别诊断（一）诊断要点（一）诊断要点主要根据4条标准进行临床诊断：1、肝病史或肝病征/锥体外系病征；2、血清CP显著降低和或肝铜增高；3、角膜K-F环；4、阳性家族史。符合1、2、3或1、2、4可确诊WD；符合1、3、4很可能为典型WD；符合2、3、4很可能为症状前WD；如符合4条中的2条则可能是WD。（二）鉴别诊断（二）鉴别诊断有急、慢性肝炎，肝硬化，亨廷顿舞蹈病，小舞蹈病，扭转痉挛，帕金森病和精神病等。七、治疗七、治疗（一）基本原则（一）基本原则1 1、低铜饮食、低铜饮食避免含铜多的食物如坚果类、豌豆、蚕豆、巧克力、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄。2 2、药物治疗、药物治疗愈早愈好，症状前期也需驱铜药物及阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物。（1）D-青霉胺（D-Penicillamine）：首选药物，使血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，能与铜在肝中形成无毒的复合物，消除铜在游离状态下的毒性。成人量每日11.5g，儿童为每日20mg/kg，分3次口服，需终生用药。少数出现发热、白细胞减少、药疹、肌无力、震颤等，极少数发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等。首次使用应作青霉素皮试，阴性才能使用。（2）锌剂：药量以锌元素计算，每日锌元素50150mg，分34次口服。减少铜的吸收，常用硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌、甘草锌等，副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。（3）硫化钾：用量2040mg口服，每日3次。使铜在肠道形成不溶性硫化铜而排出体外，抑制铜的吸收。（4）三乙基四胺（trietyl tetramine）：是一络合剂，疗效和药理作用与D-青霉胺基本相同。成人1.2g/日。副作用小，可用于青霉胺出现毒性反应的患者；药源困难，价格昂贵。3 3、对症治疗、对症治疗肌强直及震颤者用安坦和/或金刚烷胺，症状明显者复方L-Dopa；精神症状明显者应予抗精神病药物；抑郁症状明显者可用抗抑郁药；无论有无肝损害均需护肝治疗，选用肝泰乐、维生素C等。4 4、手术治疗、手术治疗严重脾功能亢进因长期白细胞和血小板显著减少，易出血和感染，应考虑脾切除术，治疗无效的严重病例可考虑肝移植。