腺苷与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征.pdf

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的重要特征之一是间断夜间低氧血症 低氧血症可引起组织及血浆腺苷浓度增高 腺苷有可能进一步加重睡眠呼吸暂停及低氧血症。腺苷受体拮抗剂茶碱应能对 OSAS 患者的病情有所改善。关键词OSAS；腺苷；茶碱阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是一种常见且具有潜在危险性的疾病 其重要特征之一是反复发作夜间低氧血症。低氧血症导致组织缺氧 ATP 分解旺盛 其产物腺苷（adenosine）在局部组织浓度升高。腺苷是一种抑制性的神经调质 可以诱发睡眠1、抑制呼吸2、加重睡眠呼吸暂停3。本文拟就腺苷与OSAS 之间的关系及非选择性腺苷受体拮抗剂茶碱用于 OSAS 治疗的相关研究进行综述。1 腺苷及其受体的基本特性腺苷是一种在体内广泛存在的嘌呤核苷酸 它不仅是能量代谢的中间产物 还是一种重要的神经调质 是能量代谢与神经元活性联系的纽带。腺苷与经典的激素及神经介质不同 并非由突触前神经元合成经神经冲动触发后释放到突触间隙作用于突触后受体 腺苷作为神经调质更可能是由神经元及神经胶质细胞合成并由核苷酸转运因子（nucleosidetransporters）持续向胞外转运 其数量及速度随代谢活动的增强或减弱而相应改变。腺苷可与细胞表面相应的受体结合 在产生突触前或突触后作用后被细胞摄取或被代谢。目前已知的腺苷受体包括 A 1、A 2 A、A 2 B、A 3受体4种。这些受体已经从动物或人体克隆获得 药理研究表明 腺苷受体均以 G 蛋白为第二信使 通过抑制或激活腺苷酸环化酶活性调节细胞内 cAMP 水平产生作用。腺苷受体是已知分子质量最小的 G 蛋白结合受体（GPCR）。A 1受体包含3 2 6个氨基酸 已从人、兔、鸡、牛、豚鼠中克隆获得 在哺乳动物中9 0 9 5 序列一致 在大鼠中广泛分布于中枢神经系统及心脏、肝脏、肾脏、肺脏等周围组织。A 1 A 受体除在中枢神经系统广泛分布外 在心脏、视网膜和血细胞等外周部位亦有分布。A 2 B 包含3 3 2个氨基酸 已从人与小鼠中克隆获得 人类 A 2 A 受体与 A 2 B 及 A 1受体4 5 序列相同4。A 3受体包含3 3 7个氨基酸 已从人、兔、狗、大鼠、羊中克隆获得 人体 A 3受体与大鼠及羊的 A 3受体同序性分别为7 2 及8 5 且分布具有种属差异 A 2 B 及 A 3受体在中枢的表达均相对较少。腺苷在体内的代谢过程为经腺苷脱氨酶（AD）作用转化为其代谢产物肌苷（inosine）、次黄嘌呤（hypoxenthine）、尿酸（uric acid）等 或在腺苷激酶（AK）作用下合成 AMP、ADP、ATP 还有经 S-同型半胱氨酸脱氢酶（SAH-H）转变为腺苷基蛋氨酸（SAM）途径。由于腺苷在全血中很快被红细胞及血管内皮细胞摄取 或在腺苷脱氨酶（AD）及腺苷激酶（AK）作 用 下 分 别 转 化 为 其 代 谢 产 物 肌 苷（inosine）、次黄嘌呤（hypoxenthine）、尿酸（uric acid）等或合成 AMP、ADP、ATP 使腺苷在全血中的半衰期很短 仅有1 0秒故测定某一时间点体内腺苷的浓度非常困难。Sollevi 等5通过在含冰盐水的取样试管中加入潘生丁（抑制细胞摄取腺苷）、EHNA（腺苷脱氨酸酶抑制剂）、消炎痛（抑制腺嘌呤从血小板释放）等处理过程对人体不同部位血样中腺苷测定表明 人体血浆及脑脊液中腺苷浓度波动在 0 0 2 0 4 M 之间 一般脑脊液中腺苷水平比血浆中要低2 3倍 原因可能为脑组织中腺苷摄取功能更强或由于获取标本的部位（腰椎）与腺苷产生部位距离较远有关。2 腺苷的功能腺苷是一种抑制性的神经调质 内生腺苷在外周可抑制控制肌肉运动的神经元释放乙酰胆碱 抑制交感神经释放去甲肾上腺素。其对中枢神经系统的作用包括：调节神经递质如谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、GABA 等的释放和降解 增强GABA 的抑制功能 抑制大脑皮层中谷氨酸及多巴胺的兴奋性等。目前已知 内生腺苷与人体免疫、炎性反应、呼吸调节、心血管反应、肾脏功能及睡眠控制、神经保护等过程相关。3 腺苷与睡眠众所周知 非选择性腺苷受体拮抗剂咖啡因及茶碱可以促进觉醒 由此推测腺苷可能与睡眠的调7 3国外医学呼吸系统分册 2 0 0 3年第2 3卷第2期节有关。多例动物实验6-8证实腺苷及其类似物可以产生镇静作用及诱发睡眠。Ticho 等6发现在大鼠的视叶前区注入非选择性 A 1、A 2 A 受体激动剂可以诱发睡眠 进一步实验证实上述作用与 A 1而非 A 2 A 受体激动有关。Basheer 等7近期的研究结果表明睡眠剥夺后大鼠前脑基底部可见腺苷浓度升高伴随 A 1受体 mRNA 升高 且前脑基底部输注腺苷可以增加睡眠 说明腺苷具有促睡眠作用 腺苷的促睡眠作用与 A 1受体激动相关。Huston 等8通过分析大鼠睡眠及觉醒状态 新纹状体及海马周围细胞外腺苷水平表明 海马周围内生腺苷浓度的变化与睡眠和觉醒状态的调节有关。另外墨西哥一所大学研究所9通过8例健康男性志愿者睡眠状态下体内腺苷及其代谢物水平与睡眠分期的关系研究表明 不同的腺苷及其代谢物水平与不同的睡眠分期相关 支持腺苷及其代谢酶、代谢产物在睡眠的起始、睡眠各期的转换、睡眠过程的连续中均可能有着重要的作用。4 腺苷与呼吸早在1 9 8 2年 Hedner 等1 0就通过对大鼠呼吸控制的研究发现 腺苷可以通过中枢部位受体引起呼吸抑制。这一效应后期已被越来越多的实验证实。1 9 8 6年 Runold 等1 1发现小兔经腹腔输注腺苷受体激动剂 R-PIA 后通气减弱 上述效应可以被预先输注茶碱拮抗。新近 Koos1 2通过对小羊动脉输入选择性腺苷受体激动剂及拮抗剂的实验 得出下述结论 腺苷 A 1受体激动可以抑制小羊的呼吸驱动 腺苷 A 1受体及 A 2 A 受体激动均与腺苷的呼吸抑制作用有关。5 腺苷与 OSAS由于 OSAS 患者睡眠中存在反复低氧血症 而低氧血症可以增加 ATP 分解代谢使血中腺苷水平增高 Findley 等1 3推测 OSAS 患者血浆腺苷浓度高于正常人 且增高程度应与夜间低氧血症的水平相关 他将1 8例实验对象分为3组：正常对照组6例、OSAS 患者无严重低氧血症7例、OSAS 患者严重低氧血症组5例 观察其睡眠低氧情况 并与次日上午9点取血测定患者血浆腺苷浓度。结果表明：伴严重夜间低氧的 OSAS 患者血浆腺苷浓度明显高于正常对照组（9 7 5 5 1 0 8 M vs3 5 0 7 1 0 8M）严重夜间低氧的 OSAS 患者血浆腺苷浓度明显高于不伴严重夜间低氧的 OSAS 患者 且前者血浆中未能检出腺苷水平的标本总数少于其他两组。Findley 还观察了两例经鼻持续正压通气治疗（nCPAP）患者治疗前后对照发现治疗在消除睡眠呼吸暂停及夜间低氧血症的同时 血浆腺苷浓度也明显下降。Findley 认为 OSAS 患者白天嗜睡及氧疗、nCPAP 治疗后嗜睡改善可能与脑组织腺苷浓度的变化有关。而 Carley 等1 4的实验则表明腹腔内输注周围性腺苷 A 1受体激动剂可使大鼠中枢性睡眠呼吸暂停发生次数增加5 0。Findley 考虑类似实验得出不同结论的原因与其输入的腺苷类似物剂量远大于Findley 实验中检出的内生腺苷的浓度水平有关。6 茶碱与 OSAS基于上述研究发现推测 腺苷受体拮抗剂可以减轻 OSAS 患者低氧及呼吸抑制的程度 减轻低氧血症造成的白天嗜睡等相关症状 并有可能减少睡眠呼吸暂停的次数。黄嘌呤类药物茶碱是非选择性的腺苷受体拮抗剂 临床应用于新生儿中枢性睡眠呼吸暂停1 5及发生于心力衰竭患者的陈-施呼吸1 6 疗效确切。茶碱应用于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）治疗临床观察虽多 但结果却颇具争议1 7 1 8。Mulloy 等1 8对1 2例 OSAS 患者（其中9例患者完成了实验）在双盲、安慰剂对照前提下 晚1 0时予 theophylline 8 0 0 mg 服药4周后复查睡眠监测 发现治疗组总呼吸暂停指数（AI）及低通气指数（HI）均明显下降 且在除外睡眠因素对结果造成的影响后仍然有临床意义。其中阻塞性呼吸暂停低通气指数（AHI）明显下降 而中枢性及混合性 AHI 较对照组无变化 AI 下降的程度大于 HI 提示茶碱可能有将呼吸暂停转化为低通气的作用。观察还发现茶碱对平均呼吸暂停及低通气持续时间没有影响并且对发生于 NREM 期与 REM 期的呼吸事件的影响没有差别。血氧饱和度监测显示平均血氧饱和度无变化 但血氧饱和度下降4 的持续时间较对照组减少。复查睡眠次日晨起平均血浆茶碱浓度为1 4 3（1 6）g ml 实验中发现有恶心、消化不良、头痛等副作用且患者的睡眠质量下降 Mulloy 考虑可能与本次实验茶碱服用剂量较大有关。虽然茶碱还有增强呼吸肌特别是膈肌力量的作用 但 Mulloy 在实验中并未发现 COPD 合并睡眠呼吸暂停即重叠综合征（overlap syndrome）的患者对茶碱有更好的反应性。Espinoza 等1 7在有安慰剂对照下观察到静脉输注氨茶碱减少了中枢性而非阻塞性呼吸事件发生率 并依此推论茶碱的作用与中枢刺激有关Mulloy 认为两组实验结果不同的原因在于所选患者睡眠呼吸暂停占主导地位的类型不同 用药时间7 4国外医学呼吸系统分册 2 0 0 3年第2 3卷第2期的长短也会对疗效产生影响。Mulloy 的观察未能表明对何种程度的 OSAS患者适合茶碱治疗 只是推测病情较轻的患者可能更多从茶碱治疗中获益。Meissner 等1 9通过对1 1 5 0例 OSAS 患者口服茶碱治疗进行长达5年的跟踪调查 治疗3 2 8个月时 复查发现每夜平均呼吸暂停次数由原来的9 7次 晚降至2 5次 晚 晨起疲惫的主诉比原来减轻了4 0 但随疗程的延长上述指标无进一步好转 且略有反弹。该观察还显示 AHI 2 0 h 的 OSAS 患者药物治疗效果较好。Di Martino 等2 0给5 0例 OSAS 患者每晚口服3 0 0 5 0 0 mg 茶碱 持续4 2 2周 重复监测发现治疗组 AHI 下降 1 7 0 8 对照组 AHI 增加 1 0 4 8 血氧 饱 和 度 低 于 9 0 的 时 间 治 疗 组 减 少 了1 9 5 8 对照组则增加了 1 1 0 4 并且发现药物治疗在5例患者能替代持续正压通气（CAPA）治疗。该观察显示轻度 OSAS 患者茶碱治疗效果较好 同时还发现有 2 7 2 的患者对茶碱治疗没有反应 提示临床应在复查多导睡眠监测仪（polysomnograpyPSG）显示治疗有效后再决定患者长期服药治疗。Hein 等2 1对2 2例 OSAS 患者（其中1 4例完成整个实验）在双盲、随机、交叉分组、安慰剂对照情况下行茶碱治疗观察 服用茶碱的剂量为1 2 mg kg（6 0 0 9 0 0 mg）每晚一次 两周后复查睡眠监测 发现治疗组 AHI 明显下降。7 结束语综上所述 OSAS 患者存在反复夜间低氧血症引起体内腺苷水平高于正常。腺苷是一种抑制性的神经调质 OSAS 患者体内继发产生的内生腺苷增多 可以通过抑制呼吸及睡眠进一步加重 OSAS 患者睡眠呼吸暂停的程度 并与夜间低氧血症造成的机体损伤有关。茶碱可以通过非选择性拮抗腺苷受体 减轻 OSAS 患者的病情及改善症状。茶碱对OSAS 患者的治疗作用可能还与其能增强呼吸肌特别是膈肌收缩力及耐力 增强肺泡通气有关。然而内生腺苷在 OSAS 发病机制中所起的作用目前仍不明确 茶碱改善 OSAS 患者症状及睡眠检测相关指标的程度及其他机理仍需要进一步的研究证实。参考文献1 Haulica I Ababei L Branisteanu D et al Letter：Preliminary dataon the possible hypnogenic role 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