高等药物化学酶抑制剂.pptx

酶 抑 制 剂酶抑制剂n酶抑制剂可分为可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂1，可逆性抑制剂n竞争性可逆抑制剂和非竞争性抑制剂n前者是与底物竞争结合酶的结合部位，即抑制剂和底物与酶的同一位点结合n非竞争性抑制剂不与底物竞争酶的同一位点A 竞争性可逆抑制剂n竞争性可逆抑制剂在结构上多与底物相似，在与底物竞争酶上的活性部位，形成不活性的酶复合物，减少酶与底物的作用竞争性可逆抑制剂例一 二氢叶酸合成酶抑制剂例二B 非竞争性可逆性抑制剂 n特点：底物与抑制剂同时与酶结合，一般不结合在活性部位2，不可逆抑制剂n特点：与酶的结合是不可逆的，不能通过稀释，透析，凝胶过滤等方法解除n这类抑制剂可有效降低酶的浓度n常常结合活性部位n分为两大类：指向活性部位抑制剂和基于机理的抑制剂或称催化常数抑制剂A 指向活性部位抑制剂指向活性部位抑制剂（active site-directed inhibitor）n指向活性部位抑制剂是有活性的 化合物，其结构类似于酶的底物，可被酶识别。n当抑制剂I与酶E形成复合物EI后，抑制剂与酶的活性中心形成共价键。n抗肿瘤药物属于这一类指向活性部位抑制剂设计的策略n抑制剂与底物越相似越好n改变或调整活性基团的反应性能，应使反应性能与结构的其余部分相匹配。n研究酶与底物的作用机理，得出活性部位与底物结合的亲核配置，可将反应活性基团连接于底物分子上n反应活性基团有：卤代酰基，卤代酮，环氧基，不饱和键等n这些基团与酶的反应活性比一般的非酶大*酰化型 指向活性部位抑制剂*置换反应型指向活性部位抑制剂n这些抑制剂与组成酶的氨基酸侧链发生取代反应：-CH2CH2X，-NHCOCH2X，或-CH2COCH2X置换反应型指向活性部位抑制剂B 基于机理的不可逆抑制剂n无亲电活性中心n其活性在酶的催化下产生亲电性活性中心n自杀性底物n有潜在的基团或片段n结构与正常底物相似n与酶的活性部位共价结合,亲和力较大乙烯基共轭双烯，环氧乙烷乙炔基丙二烯氰基卤素等离去基团乙烯基环丙基醌类碳正离子前体-内酰胺含有炔基的自杀性底物n已知以下化合物是GABA 转胺酶的抑制剂，调节中枢的兴奋和抑制过程，试说明其作用过程。n乙炔基氨基丁酸是氨基丁酸转氨酶的自杀性底物含有卤素的自杀性底物 鸟氨酸的代谢二氟甲基鸟氨酸的抑制作用鸟氨酸脱羧酶的自杀性抑制剂n 含有氰基的自杀性底物氨基丙腈可引起大鼠的骨髓发生异常,其原因是胶原蛋白或弹性蛋白的赖氨酸的氨基与该抑制剂反应,使得酶失活含烯基的自杀性底物n乙烯基甘氨酸是天冬氨酸转氨酶或D-氨基酸转氨酶的自杀性抑制剂n根瘤毒素结构类似于丙酰胺丁氨酸硫醚,是微生物或植物体内胱硫醚裂解酶的自杀性底物ACE酶抑制剂，