慢性咳嗽的治疗.pptx

慢性咳嗽的治疗慢性咳嗽的治疗咳嗽的分类（按照病程）咳嗽的分类（按照病程）3周周3-8周周8周周急性咳嗽亚急性咳嗽慢性咳嗽国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为3类：类：初诊患者主要因咳嗽，伴有或不伴咳痰、发热等症状求医临床评估咳嗽已持续多长时间？咳嗽时间3周咳嗽时间38周咳嗽时间8周急性咳嗽感冒急性支气管炎急性鼻窦炎亚急性咳嗽感冒后咳嗽(感染后咳嗽)细菌性鼻窦炎X线胸片检查有明确病变肺炎肺结核肺癌慢性阻塞性肺疾病其它无明确病变咳嗽变异型哮喘鼻后滴流综合征嗜酸粒细胞性支气管炎胃食管返流性咳嗽变应性咳嗽心理性咳嗽咳咳嗽嗽病病因因诊诊断断询问病史询问病史体格检查体格检查无效无效针对性治疗针对性治疗通气功能通气功能+激发试验，诱导痰检查激发试验，诱导痰检查明确诊断明确诊断选择性检查选择性检查有有 效效鼻窦片鼻咽镜鼻窦片鼻咽镜食管食管pH值值纤支镜纤支镜PNDsGER针对性治疗针对性治疗可疑诊断可疑诊断CTIgEA C其其 它它有有 效效CVA其它其它E B无无 效效明显病变明显病变停用停用ACEI是是否否X线胸片线胸片是否服用是否服用ACEI无明显病变无明显病变PNDs慢慢性性咳咳嗽嗽病病因因诊诊断断流流程程注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；SPT：过敏原皮试，IgE:免疫球蛋白E；CVA：咳嗽变异型哮喘；PNDs：鼻后滴流综合征(鼻炎/副鼻窦炎)；EB：嗜酸细胞性支气管炎；GER：胃食管反流；AC：变应性咳嗽 慢性咳嗽与气道炎症慢性咳嗽与气道炎症n n已有应用不同监测技术的研究显示慢性咳嗽患者存在气道炎症反应n n多种炎性细胞参与慢性咳嗽的气道炎症反应过程n n气道炎症引起慢性咳嗽的机制可能是释放出许多炎症介质或因子，提高咳嗽感受器（cough receptors）的敏感度，使气道感觉神经末梢更容易被激活Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med 2004;169:15-19Carr MJ,et al.Respiratory Physiology&Neurobiology 2006;152:298311n n研究人群：22例特发性咳嗽 20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA）20例非哮喘性慢性咳嗽 18例正常人群n n检测指标：诱导痰上清液中半胱氨酰白三烯浓度及嗜酸性粒细胞计数慢性咳嗽患者气道炎症水平升高慢性咳嗽患者气道炎症水平升高痰痰中中白白三三烯烯浓浓度度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽与、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯白三烯浓度高于正常人群，其中在浓度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中患者中尤为显著尤为显著慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-191.15.32.21.30123456正常正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽p0.01痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞(%)CVA/EB患者患者嗜酸粒细胞水平嗜酸粒细胞水平高于正常人群高于正常人群Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高4.4正常正常0.3p0.001n n在骨髓组织，与在骨髓组织，与GM-CSFGM-CSF及及IL-5IL-5协同促进造血干细胞的协同促进造血干细胞的生长及后来的分化生长及后来的分化n n帮助嗜酸粒细胞募集帮助嗜酸粒细胞募集n n在嗜酸粒细胞移行至炎症处后，白三烯可以延长细胞的在嗜酸粒细胞移行至炎症处后，白三烯可以延长细胞的存活时间，从而帮助维持炎症反应存活时间，从而帮助维持炎症反应n n增加细胞因子和其他炎症介质因子的活性及生成增加细胞因子和其他炎症介质因子的活性及生成n n增加气道炎症的指示标志一氧化氮的产生增加气道炎症的指示标志一氧化氮的产生n n在支气管收缩、气道重塑及平滑肌细胞增生的过程中均在支气管收缩、气道重塑及平滑肌细胞增生的过程中均起作用起作用白三烯参与气道炎症发生的各个环节白三烯参与气道炎症发生的各个环节William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326白三烯白三烯对嗜酸粒细胞的募集作用对嗜酸粒细胞的募集作用William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326LTD4 能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行细胞黏附分子表达细胞黏附分子表达 细胞趋化性细胞趋化性固有表达固有表达 随机移行随机移行 LTD4刺激移行刺激移行 MAC1平平均均荧荧光光度度pp0.01LTD4刺激刺激表达表达 020406080100120140020406080100120140p0.001 嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞计计数数白三烯与其它炎症介质的相互作用白三烯与其它炎症介质的相互作用半胱胺酰白三烯半胱胺酰白三烯 CysLTs细胞因子和其它炎性介质细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等等)细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成活性及生成Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56M.Peters-Golden,et al.Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703 半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成性及生成支气管收缩支气管收缩粘液分泌增加粘液分泌增加白三烯的生物学作用白三烯的生物学作用水肿水肿嗜酸粒细胞募集嗜酸粒细胞募集膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4磷脂酶磷脂酶A2A25-5-脂氧酶脂氧酶转运转运白三烯的代谢途径白三烯的代谢途径CysLT1CysLT1R嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞 肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞等炎性细胞等炎性细胞组织细胞组织细胞造血干细胞造血干细胞BLTR中性粒细胞中性粒细胞LT：白三烯：白三烯CysLT1R：半胱氨酰白三烯受体半胱氨酰白三烯受体1Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56白三烯受体在炎症细胞的表达白三烯受体在炎症细胞的表达单核细胞单核细胞 肺巨噬细胞肺巨噬细胞B淋巴细胞淋巴细胞嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006l白三烯是重要的炎症介质白三烯是重要的炎症介质l在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达白三烯受体在大白三烯受体在大/小气道的表达小气道的表达中心气道中心气道周围气道 Evans J,et al.Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4呼吸性细支气管呼吸性细支气管上皮上皮平滑肌平滑肌肺泡肺泡肺泡管肺泡管白三烯受体在外周血细胞中的表达白三烯受体在外周血细胞中的表达Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233B淋巴细胞碱性粒细胞巨噬细胞单核细胞中性粒细胞嗜酸粒细胞T细胞多能造血干细胞n n慢性咳嗽患者气道存在炎症反应，多种炎症介质水平升高n n白三烯是重要的炎症介质，同时还与其它细胞因子或炎症介质相互作用n n治疗慢性咳嗽，应阻断白三烯的生成小小 结结白三烯调节剂白三烯调节剂花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯白三烯受体白三烯受体5-脂氧合酶脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制剂脂氧合酶抑制剂（齐留通）（齐留通）白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特孟鲁司特普仑司特普仑司特扎鲁司特扎鲁司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56n n根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种调节剂分为两种抑制激素敏感炎症介质抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程共同影响气道的炎症过程Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27Claesson H E,et al.J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素 阻断白三烯阻断白三烯 半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 激素敏感炎症介质激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48糖皮质激素无法抑制白三烯的合成糖皮质激素无法抑制白三烯的合成细胞细胞 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 肥大细胞肥大细胞 中性粒细胞中性粒细胞 嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞 嗜碱粒细胞嗜碱粒细胞 单核粒细胞单核粒细胞 白三烯的合成白三烯的合成：减少：减少 或或：增加：增加：无效：无效 孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(3):232-6l 随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究l 14例咳嗽变异性哮喘患者例咳嗽变异性哮喘患者l 8例接受孟鲁司特例接受孟鲁司特10mg治疗治疗，6例接受安慰剂例接受安慰剂l 7 10天导入期，天导入期，4周治疗期周治疗期l 评价指标：咳嗽频率评价指标：咳嗽频率咳咳嗽嗽频频率率自自基基线线降降低低Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰剂安慰剂 孟鲁司特孟鲁司特 p0.05（%）孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘806040200孟鲁司特孟鲁司特安慰剂安慰剂咳咳嗽嗽频频率率自自基基线线改改变变（%）基基线线治治疗疗1周周治治疗疗2周周治治疗疗3周周治治疗疗4周周白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘l 随机、双盲、安慰剂交叉研究随机、双盲、安慰剂交叉研究l 13例咳嗽变异性哮喘患者，其中例咳嗽变异性哮喘患者，其中8例为吸入例为吸入受体受体 激动剂难治性和激动剂难治性和5例吸入皮质激素难治性患者例吸入皮质激素难治性患者l接受白三烯受体拮抗剂治疗接受白三烯受体拮抗剂治疗14天天l评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性l结果：结果：白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7咳咳嗽嗽积积分分p=0.0006白三烯受体拮抗剂可显著降低CVA患者咳嗽症状积分，8例吸入受体阻断剂难治性患者7例疗效良好Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘7.753.25012345678910治疗前治疗前治疗后治疗后白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗 Dicpinigaitis PV.Thorax 2004;59:7172l 步骤步骤1 1、吸入支气管扩张剂（、吸入支气管扩张剂（受体激动剂）受体激动剂）*l 步骤步骤2、吸入糖皮质激素、吸入糖皮质激素 l 步骤步骤3 3、白三烯受体拮抗剂（、白三烯受体拮抗剂（LTRAsLTRAs）l 步骤步骤4、全身给予糖皮质激素（口服）、全身给予糖皮质激素（口服）*:尽管尽管受体激动剂可以在受体激动剂可以在1周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素:LTRAs是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行 更多旨在评估更多旨在评估LTRAs对气道炎症及气道重塑作用的临床研究对气道炎症及气道重塑作用的临床研究白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状样症状n n回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症状预防的可能性n n279例哮喘患者分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（LTRA+）与白三烯受体拮抗剂未治疗组（LTRA）n n评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数n n为期1年Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5对于无论是否吸入对于无论是否吸入糖糖皮质激素，皮质激素，白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂可以显著可以显著减少哮喘患者减少哮喘患者感染感染的发生频率的发生频率1年年内内的的感感染染次次数数p0.05p0.05p 20%20%；2 2 受体激动剂用量受体激动剂用量下降值下降值 20%20%；1 1秒量（秒量（FEVFEV1 1）提高值）提高值 10%10%无效：其它均为无效无效：其它均为无效n n治疗后治疗后2525例明显临床改善（反应者）；例明显临床改善（反应者）；2323例无明显改变例无明显改变（无反应者）（无反应者）n n比较基线有反应者和比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E E4 4（uLTEuLTE4 4）水平白三烯受体拮抗剂的疗效与基线白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关水平相关uLTE4（ng/L肌酐）肌酐）p0.05224.50175.30 0306090120150180210240270300有反应者有反应者无反应者无反应者白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂治疗有效者的治疗有效者的LTE4水平水平显著高于治疗无效者显著高于治疗无效者n n22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟鲁司特（5mg/日）治疗4周n n旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细胞阳离子（S-ECP含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的关系n n治疗第3周，14例患者（68%）的咳嗽停止n n对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线S-ECP水平及嗜酸粒细胞计数均显著高于无反应者Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.白三烯受体拮抗剂疗效与基线白三烯受体拮抗剂疗效与基线S-ECP水水平相关平相关慢性咳嗽患者，如果检测慢性咳嗽患者，如果检测血清血清S-ECP水平水平或或嗜酸粒细胞计数嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益S-ECP（g/ml）Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.白三烯受体拮抗剂的疗效与基线白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关水平相关14.886.6210.556.13024681012141618有疗效有疗效无疗效无疗效有反应者有反应者无反应者无反应者p0.05p0.01小结小结n n慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状n n临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异性哮喘相关的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状n n如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，嗜酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益临临 床床 病病 例例病例1n n女性，23岁，学生n n持续咳嗽2月余，无痰干咳，凌晨3、4点钟咳嗽剧烈。n n伴有咽痒，无发热、盗汗，无喘憋n n外院诊为“支气管炎”，规律抗感染治疗（口服2代头孢）止咳药物对症治疗2周无好转病病 史史n n追问病史：过敏性鼻炎病史2年，多秋季发作。此次发病前至今仍有间断发作n n否认吸烟史n n有食物过敏史，具体不祥检 查n n查体：双肺呼吸音清，未闻及罗音n n胸部X线：双肺野纹理清晰，心肺未见异常n n肺通气功能检查正常n n气道激发试验阳性，FEV1下降21.3%n n过敏原皮肤试验：尘螨及多种花粉阳性诊 断n n咳嗽变异型哮喘治 疗n n顺尔宁 10mg QNn n复方磷酸可待因10ml TIDn n万托林 200g PRN疗效疗效n n治疗1周后 患者咳嗽症状明显好转，停用止咳药物 过敏性鼻炎症状消失n n1月后复查 症状完全缓解n n至今已有半年，未复发病例病例2 2病 史n n女性，60岁n n主因“咳嗽加重2月”就诊n n干咳少痰，咳嗽之前有咽痒，剧烈咳嗽时伴尿失禁n n既往反复咳嗽30年，长期从事化工工作，有浓盐酸、浓硫酸等挥发性气体接触史n n否认吸烟史n n否认过敏性鼻炎史查体与辅助检查：查体与辅助检查：n n咽稍红，扁桃体不大，咽喉壁可见少量的淋巴滤泡增生n n双肺听诊未见异常n n胸片：未见明显异常n n支气管激发试验：阴性n n血常规：血嗜酸性粒细胞7.5%（0.5%-5%）诊断诊断n n变异性咳嗽治疗治疗n n顺尔宁 10mg QNn n复方磷酸可待因10ml TID疗效疗效n n治疗1周后 患者咳嗽症状明显好转，停用止咳药物n n1月后复查 症状完全缓解n n至今已有3月，未复发总结总结n n白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用，减轻气道炎症n n慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状n n慢性咳嗽嗜酸性粒细胞数量增加患者，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益