慢性肾脏病诊治进展及诊治策略修改.pptx

慢性肾脏病诊治进展及诊治策慢性肾脏病诊治进展及诊治策略略十七冶医院十七冶医院陈力陈力内容内容n n慢性肾病慢性肾病慢性肾病慢性肾病(Chronic Kidney Disease CKD)(Chronic Kidney Disease CKD)的定义的定义的定义的定义nCKD的分期的分期的分期的分期nCKD的特点的特点的特点的特点nCKD进展的机制进展的机制进展的机制进展的机制nCKD的治疗策略的治疗策略的治疗策略的治疗策略慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)CKD)定义定义v肾损害肾损害3 3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴伴/不伴不伴GFRGFR降低，表现为下列之一：降低，表现为下列之一：-病理异常病理异常-肾损害指标，包括血或尿成分异常，或影像学检查异肾损害指标，包括血或尿成分异常，或影像学检查异常常vGFR60 mL/min/1.73m23GFR3月）月）肾脏损害标志(一项或多项)白蛋白尿（AER30mg/24h;ACR30mg/g 3mg/mmol)尿沉渣异常小管疾病导致的电解质或其他异常组织学检查异常影像学检查异常有肾移植史GFR降低GFR60 ml/min/1.73 m2(GFR分期G3a-G5)AER：尿白蛋白排泄率；：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白尿肌酐比值：尿白蛋白尿肌酐比值CKD的分期的分期病因GFR(ml/min/1.73m2)白蛋白尿（ACR,mg/g）肾小球疾病小管间质疾病血管疾病囊性和先天性疾病etcG190A1 30G2 60-89G3a 45-59A2 30-299G3b 30-44G4 15-29A3 300G5 152012年年KDIGO指南根据病因（指南根据病因（Cause），肾小球滤过率（），肾小球滤过率（GFR）和白蛋白尿）和白蛋白尿（Albuminuria）分期，即）分期，即CGA分期分期CKD的的CGA分期举例分期举例病因GFRCKD指标糖尿病肾脏病特发性肾小球硬化肾移植受者多囊肾远端肾小管酸中毒不明原因G5A3GFR，白蛋白尿白蛋白尿G2 A3G2A1肾移植史影像学异常G2A1G1A1电解质异常GFR G3aA1GFR和白蛋白尿与和白蛋白尿与CKD的预后的预后绿色绿色：低危；：低危；黄色黄色：中危；：中危；橙色橙色：高危；：高危；红色红色：级高危：级高危根据分期制定临床行动方案根据分期制定临床行动方案慢性肾病常见原因 遗传性遗传性 糖尿病糖尿病高尿酸、低钾高尿酸、低钾原发性肾小球肾炎原发性肾小球肾炎间质小管病间质小管病高血压高血压感染感染中毒中毒高血脂动脉硬化高血脂动脉硬化慢性肾病慢性肾病肿瘤肿瘤免疫相关免疫相关（SLE)梗阻性梗阻性 淀粉样变淀粉样变（1）高血压（2）蛋白尿（3）肾脏局部RAS激活（4）高血糖（5）高蛋白饮食（6）高钠饮食（7）高脂血症（8）吸烟（9）高同型半胱氨酸血症（10）高胰岛素血症（11）高磷血症（12）严重贫血（13）醛固酮增多（14）高凝状态（15）低钾（16）男性促进促进 CKD 进展的危险因素进展的危险因素高血压高血压严重程度严重程度慢性肾脏疾病(CKD)进展历程 150120906030150GFRml/min/1.73m2微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿CKD特点特点:肾功能进行性减退肾功能进行性减退第第1阶段阶段高灌注高灌注第第2阶段阶段肾功能轻度肾功能轻度 第第5阶段阶段ESRDESRD：终末期肾病，既需要血透或肾移植第第3阶段阶段肾功能中度肾功能中度 第第4阶段阶段肾功能重度肾功能重度 Segura J,et al.Kidney Intern 2004;92（Suppl）:S45-S49CVD事件事件CKD与与CVD关系关系大量蛋白尿大量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿血肌酐升高血肌酐升高终末期肾病终末期肾病心血管事件心血管事件死亡死亡CKDESRD CVDCKD人群同时面临人群同时面临ESRD和和CVD的双重威胁的双重威胁CKD患者在发展到患者在发展到ESRD之前可能已死于之前可能已死于CVD并发症并发症CKD患者在发展到患者在发展到ESRD之后也可能死于之后也可能死于CVD并发症并发症CKDESRD CVDCKD人群同时面临人群同时面临ESRD和和CVD的双重威胁的双重威胁CKD患者在发展到患者在发展到ESRD之前之前可能已死于可能已死于CVD并发症并发症CKD患者在发展到患者在发展到ESRD之后之后也可能死于也可能死于CVD并发症并发症透析主要死因透析主要死因免疫复合物沉积免疫复合物沉积高血压高血压高血糖高血糖蛋白尿蛋白尿肾血流动力学异常肾血流动力学异常脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱细胞因子细胞因子/生长因子生长因子肾小球硬化肾小球硬化低蛋白血症低蛋白血症高凝状态高凝状态肾血管硬化肾血管硬化小管间质硬化小管间质硬化疤痕肾肾缺血肾缺血高血压高血压肾脏疾病肾脏疾病PGC蛋白尿蛋白尿细胞因子细胞因子/生长因子生长因子肾小血管硬化肾小血管硬化肾脏缺血肾脏缺血小管间质损害小管间质损害肾脏硬化肾脏硬化/GFR水钠潴留水钠潴留高血压高血压/蛋白尿对肾脏病进展的影响蛋白尿对肾脏病进展的影响肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活性基因(RAS)成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应合成细胞外基质合成细胞外基质(ECM)肾疤痕化肾疤痕化(硬化硬化)蛋白尿促进肾损害的机理微量白蛋白尿的临床意义uuMAUMAU（microalbunminuriamicroalbunminuria）微量白蛋白尿）微量白蛋白尿 尿中白蛋白含量超出正常，不能用常规方法检测尿中白蛋白含量超出正常，不能用常规方法检测出来出来(白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白/肌酐肌酐肌酐肌酐 30-300 mg/g Cr30-300 mg/g Cr)uuMAUMAU是反应心脏和肾脏小血管病变的标志是反应心脏和肾脏小血管病变的标志uuMAUMAU是增加糖尿病是增加糖尿病CVDCVD事件事件(死亡率死亡率)的标志的标志 40%240%2型糖尿病型糖尿病MAUMAU患者患者5-105-10年内发展到临床蛋白年内发展到临床蛋白尿尿 MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤敏感指标，唯一的病变逆转窗口（标志）延缓延缓CKD的策略的策略低蛋白饮食低蛋白饮食治疗原发病治疗原发病降低蛋白尿降低蛋白尿严格控制血压严格控制血压纠正钙磷代谢纠正钙磷代谢纠正贫血纠正贫血 延缓延缓CKDCKD的策略的策略低蛋白饮食低蛋白饮食低蛋白饮食对慢性肾脏病意义低蛋白饮食对慢性肾脏病意义减轻氮质血症，改善代谢性酸中毒减轻氮质血症，改善代谢性酸中毒减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢增加脂酶活性，改善脂代谢增加脂酶活性，改善脂代谢降低血磷，增加血钙，减轻继发性甲状旁腺功能降低血磷，增加血钙，减轻继发性甲状旁腺功能亢进亢进减少蛋白尿排泄，延缓减少蛋白尿排泄，延缓CKDCKD进展进展低蛋白饮食的方案低蛋白饮食的方案n n摄入足够的热量摄入足够的热量(30kcal/kg/d)n n优质蛋白饮食优质蛋白饮食 n nGFR(ml/min)蛋白质蛋白质(g/d)2050 0.6/kg+5 520 0.6/kg 5 20 n n必需氨基酸的补充（复方必需氨基酸的补充（复方酮酸酮酸）治疗原发病治疗原发病明确肾脏损害的病因明确肾脏损害的病因n n排除肾脏损害的继发因素排除肾脏损害的继发因素n n原发性肾病？原发性肾病？n n明确肾脏病理类型明确肾脏病理类型明确肾脏病理类型明确肾脏病理类型n n肾穿刺活检的意义肾穿刺活检的意义肾穿刺活检的意义肾穿刺活检的意义慢性肾病常见原因 遗传性遗传性 糖尿病糖尿病高尿酸、低钾高尿酸、低钾原发性肾小球肾炎原发性肾小球肾炎间质小管病间质小管病高血压高血压感染感染中毒中毒高血脂动脉硬化高血脂动脉硬化慢性肾病慢性肾病肿瘤肿瘤免疫相关免疫相关（SLE)梗阻性梗阻性 淀粉样变淀粉样变积极治疗原发病积极治疗原发病n n糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病-严格控制血糖、高血脂、高血压严格控制血糖、高血脂、高血压严格控制血糖、高血脂、高血压严格控制血糖、高血脂、高血压n n高血压高血压高血压高血压-严格控制血压严格控制血压严格控制血压严格控制血压n n免疫因素免疫因素免疫因素免疫因素-免疫抑制剂的规范用药（免疫抑制剂的规范用药（免疫抑制剂的规范用药（免疫抑制剂的规范用药（SLESLESLESLE、小、小、小、小血管炎、干燥综合征、过敏性紫癜等）血管炎、干燥综合征、过敏性紫癜等）血管炎、干燥综合征、过敏性紫癜等）血管炎、干燥综合征、过敏性紫癜等）n n原发性肾病原发性肾病原发性肾病原发性肾病-根据病理类型制定治疗方案根据病理类型制定治疗方案根据病理类型制定治疗方案根据病理类型制定治疗方案n n感染因素感染因素感染因素感染因素-控制感染（肾盂肾炎、肾结核、乙控制感染（肾盂肾炎、肾结核、乙控制感染（肾盂肾炎、肾结核、乙控制感染（肾盂肾炎、肾结核、乙肝相关性肾炎等）肝相关性肾炎等）肝相关性肾炎等）肝相关性肾炎等）n n梗阻因素梗阻因素梗阻因素梗阻因素-解除梗阻解除梗阻解除梗阻解除梗阻控制蛋白尿控制蛋白尿蛋白尿与进行性肾损害蛋白尿与进行性肾损害*蛋白尿是慢性肾衰进展的独立危险因素蛋白尿是慢性肾衰进展的独立危险因素*在糖尿病和非糖尿病病人，蛋白尿是心在糖尿病和非糖尿病病人，蛋白尿是心血管并发症的重要预示因素血管并发症的重要预示因素1652544.51245.5-2544.5558-1245.5基线蛋白尿水平基线蛋白尿水平(mg/d)基线收缩压水平基线收缩压水平(mm Hg)ESRD HR15.45.52.41.413.26.71.81.015.72.01.60.917.13.61.11.005101520蛋白尿是蛋白尿是ESRDESRD的最强预测因子的最强预测因子蛋白尿达标是重中之重蛋白尿达标是重中之重RENAAL研究研究:基线收缩压或蛋白尿对基线收缩压或蛋白尿对ESRD的影响的影响Shahinfar S,et al.Kidney Int.2005;93Suppl:S48-51基线蛋白尿是基线蛋白尿是ESRDESRD的最强预测因子的最强预测因子RENAAL研究研究:基线蛋白尿与基线蛋白尿与ESRD危险的关系危险的关系Zeeuw DD,et al.Kidney Int.2004;65:2309-2320月1008060402000122436481.5 g/g1.53.0 g/g3.0 g/gESRD发生率发生率%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算白蛋白尿白蛋白尿白蛋白尿白蛋白尿(g/g)(g/g)校正校正校正校正后后后后HRHRP P危危危危险险险险增增增增加加加加1.5-3 vs 1.51.5-3 vs 1.53.233.230.00013 vs 3 vs 1.58.108.100.00013 vs 1.5-3 3 vs 1.5-32.512.510.00010.00013 3倍倍倍倍降低蛋白尿的措施降低蛋白尿的措施n nACEI/ARB制剂n n激素n n细胞毒药物蛋白尿达标的定义蛋白尿达标的定义 Progression Remission Regression肾功能肾功能 进展进展 缓解缓解 逆转逆转蛋白尿蛋白尿 1g/24h 1g/24h 1g/1g/天天天天 125/75 92125/75 920.250.251g/1g/天天天天 130/80 98130/80 98降压治疗的保护作用降低心、脑血管病的发病率和死亡率。降低心、脑血管病的发病率和死亡率。减少蛋白尿，延缓肾功能衰竭进展。减少蛋白尿，延缓肾功能衰竭进展。无论选用何类药物，降压达标最重要无论选用何类药物，降压达标最重要 为有效降压应多种药物联合应用：为有效降压应多种药物联合应用：为有效降压应多种药物联合应用：为有效降压应多种药物联合应用：n n首选首选首选首选ACEIACEI（或（或（或（或ARBARB)n n与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留 明显时）明显时）明显时）明显时）n n再与再与再与再与CCBCCB配伍应用配伍应用配伍应用配伍应用n n上述药物禁忌或联合应用疗效不佳上述药物禁忌或联合应用疗效不佳上述药物禁忌或联合应用疗效不佳上述药物禁忌或联合应用疗效不佳 时，选择应用其它降压药时，选择应用其它降压药时，选择应用其它降压药时，选择应用其它降压药降血压治疗的注意事项降血压治疗的注意事项 肾缺血常见病因：肾缺血常见病因：n n过度利尿，腹泻呕吐过度利尿，腹泻呕吐脱水脱水n n肾病综合征肾病综合征有效血容量不足有效血容量不足n n严重左心衰竭严重左心衰竭心搏出量减少心搏出量减少n n非甾类消炎药非甾类消炎药入球小动脉收缩入球小动脉收缩n n肾动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少肾血流灌注减少防治防治ACEI药物副作用药物副作用一般注意事项：一般注意事项：pp开始用药剂量要小，无副作用后再逐开始用药剂量要小，无副作用后再逐渐加量，对老年人尤应如此渐加量，对老年人尤应如此pp血清肌酐血清肌酐3mg/dl3mg/dl的的CKD病人，原则病人，原则上不应用上不应用ACEI药物治疗药物治疗pp肾功能不佳的肾功能不佳的CKD病人用病人用ACEI时，时，要高度警惕高钾血症发生要高度警惕高钾血症发生pp部分病人可出现严重咳嗽，必要时停部分病人可出现严重咳嗽，必要时停药药防治防治ACEIACEI和和ARBARB应用过程中副作用应用过程中副作用 出现血清肌酐出现血清肌酐(SCr)(SCr)上升时注意事项：上升时注意事项：SCr升高幅度升高幅度3030，常发生用药头，常发生用药头 2 2月内，是正常药物反应勿停药！月内，是正常药物反应勿停药！SCr升高幅度升高幅度3030 5050，常发生于，常发生于 出现肾缺血时，是异常反应必须处理出现肾缺血时，是异常反应必须处理防治防治ACEIACEI和和ARBARB应用过程中副作用应用过程中副作用纠正纠正钙磷代谢紊乱钙磷代谢紊乱 继发性甲状旁腺功能亢进的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗原则治疗原则治疗目标 n n控制甲状旁腺功能亢进，根据控制甲状旁腺功能亢进，根据CKD CKD 分期分期确定血浆确定血浆iPTH iPTH 的目标范围的目标范围 n n无转移性钙化无转移性钙化 n n无骨骼症状无骨骼症状 n n预防铝蓄积中毒预防铝蓄积中毒 CKD CKD 分期分期GFR GFR 范围范围(ml/min/1.73m(ml/min/1.73m2 2)iPTHiPTH目标值目标值(pg/ml)(pg/ml)3 330-5930-5935-7035-704 415-2915-2970-11070-1105 515 2.26 mmol/L2.26 mmol/L，可使用氢氧化铝，可使用氢氧化铝4 4周，之后换用周，之后换用其他磷结合剂，同时增加透析次数其他磷结合剂，同时增加透析次数磷结合剂的使用续磷结合剂的使用续n nCKD 5期由碳酸钙提供的钙总量不应超过由碳酸钙提供的钙总量不应超过1.5 g/d 1.5 g/d 碳酸钙不应用于有高钙血症或连续碳酸钙不应用于有高钙血症或连续2 2次测定次测定PTH PTH 浓度浓度 150pg/mL 150pg/mL 的透析患者的透析患者 有严重血管和有严重血管和/或其他软组织钙化的透析患或其他软组织钙化的透析患者可选用不含钙的磷结合剂者可选用不含钙的磷结合剂 保持正常血钙保持正常血钙n n目标值目标值 CKD 3CKD 3、4 4期应维持在正常范围（期应维持在正常范围（2.15-2.57mmol/L2.15-2.57mmol/L）5 5期应接近低限（期应接近低限（2.102.102.37mmol/L 2.37mmol/L）血清钙磷乘积：血清钙磷乘积：55 mg55 mg2 2/dl/dl2 2n n治疗指征：血钙治疗指征：血钙2.10 2.54 mmol/L2.54 mmol/L，应调整治疗措施，应调整治疗措施减少碳酸钙的剂量或换用一种不含钙、铝、镁的磷结合减少碳酸钙的剂量或换用一种不含钙、铝、镁的磷结合剂剂 若患者使用活性维生素若患者使用活性维生素DD，应减量或停用，应减量或停用若高钙血症持续存在可使用低钙透析液透析若高钙血症持续存在可使用低钙透析液透析3 34 4周周 补充活性补充活性VitDVitD指征指征 CKD 3CKD 3、4 4期：血清期：血清25(OH)D25(OH)D 300 pg/mlPTH300 pg/mlCKD 3CKD 3、4 4期活性期活性VitD VitD 的剂量调整的剂量调整n n血浆血浆iPTHiPTH降至目标范围以下，停药直至降至目标范围以下，停药直至iPTHiPTH升至目标范围，升至目标范围，之后剂量减半之后剂量减半n n血钙血钙2.37 mmol/L2.37 mmol/L，停药直至血钙恢复至，停药直至血钙恢复至2.37 mmol/L1.49 mmol/L1.49 mmol/L，停药，开始使用或增加磷结合剂的剂，停药，开始使用或增加磷结合剂的剂量直至血磷量直至血磷 1.49 mmol/L1.49 mmol/L，之后恢复先前的活性，之后恢复先前的活性Vit DVit D剂量剂量治疗治疗 血浆血浆PTH pg/mlPTH pg/ml300-600300-600600-1000600-100010001000血清钙血清钙mmol/Lmmol/L2.372.372.372.372.502.50血清磷血清磷mmol/Lmmol/L1.781.781.781.781.781.78钙磷乘积钙磷乘积555555555555每次血透后骨化三醇每次血透后骨化三醇的剂量的剂量IV:0.5-1.5 IV:0.5-1.5 g gOr:0.5-1.5 Or:0.5-1.5 g gIV:1.0-3.0 IV:1.0-3.0 g gOr:1-4 Or:1-4 g gIV:3.0-5.0 IV:3.0-5.0 g gOr:3-7 Or:3-7 g gCKD 5期患者活性期患者活性VitD治疗的起始剂量治疗的起始剂量 纠正贫血纠正贫血CRFCRF贫血概况贫血概况为正常红细胞正常色素型贫血为正常红细胞正常色素型贫血为正常红细胞正常色素型贫血为正常红细胞正常色素型贫血CRFCRFCRFCRF患者贫血不可避免患者贫血不可避免患者贫血不可避免患者贫血不可避免CCr20-30ml/minCCr20-30ml/minCCr20-30ml/minCCr20-30ml/min时，无论何种肾脏疾病均发时，无论何种肾脏疾病均发时，无论何种肾脏疾病均发时，无论何种肾脏疾病均发生贫血生贫血生贫血生贫血贫血治疗新观念贫血治疗新观念在安全范围内在安全范围内HgbHgb尽可能高尽可能高个体化个体化不仅要改善临床症状，更重要的是预防心不仅要改善临床症状，更重要的是预防心血管事件血管事件早期治疗早期治疗治疗的靶目标治疗的靶目标大多数学者推荐大多数学者推荐HctHctHctHct：33-36%33-36%33-36%33-36%HgbHgbHgbHgb：11-12g/dl11-12g/dl11-12g/dl11-12g/dl治疗时机治疗时机早期使用效果更好早期使用效果更好存在贫血症状，血红蛋白存在贫血症状，血红蛋白3mg/dl时即应使用时即应使用Drueke等等Hct800 ug/L,TSAT50%SF800 ug/L,TSAT50%不应补铁不应补铁补补 铁铁 方方 法法n n首先明确缺铁原因和程度n n去除缺铁病因n n胃肠功能好、铁利用度高者，首选口服补铁n n胃肠道差、反应重者或严重缺铁者，可选静脉补铁n nDOQI 推荐静脉补铁DOQI2000DOQI2000推荐静脉补铁方法推荐静脉补铁方法至少每至少每3月复查铁代谢月复查铁代谢SF100ug/L TSAT800ug/LTSAT50%SF 100-800ug/LTSAT 20-50%停用停用减量减量EPOEPO治疗方案治疗方案vv剂量：剂量：50-150 IU/Kg.W50-150 IU/Kg.Wvv用药间隔：用药间隔：2-32-3次次/周周vv始用始用EPOEPO后后2-42-4周，周，若若HctHct上升上升28%8%，HbHb升高升高3g/dl3g/dl，或，或超过目标水平，减量超过目标水平，减量25%25%尽早的把病人转给尽早的把病人转给肾内科医生肾内科医生肾脏病专科诊治肾脏病专科诊治CKD患者出现下列情况应转诊到肾脏病专科医师诊治：nAKI或GFR突然持续性降低n GFR20/PHFnCKD难治性高血压用4种或以上高血压药物n血钾持续性异常n再发或多发性肾结石n遗传性肾脏病进行性恶化进行性恶化CKD患者的诊治患者的诊治n进行性恶化CKD应由多学科共同诊治n多学科综合治疗应包括：饮食咨询、不同肾脏替代治疗模式的宣教、肾移植的选择、血管通路外科、伦理和人理咨询及社会保障（未分级）肾脏替代治疗的时机肾脏替代治疗的时机n出现下列一项或多项时开始肾脏替代治疗（2B）：有因肾衰竭引起的症状或体征（浆膜炎、酸碱或电解质异常、瘙痒）无法控制的容量负荷或血压异常饮食控制难以纠正的进行性营养不良认知损害这些改变常常发生在GFR 5-10ml/min/1.73m2 的患者（并非绝对）n对GFR20ml/min/1.73m2 或进行性恶化、不可逆性CKD患者可考虑活供体肾移植（未分级）肾脏替代治疗肾脏替代治疗n透析治疗：血透和腹透 non-DKD：GFR10ml/min，Scr8mg/dl DKD：GFR10-15ml/min，Scr6mg/dln肾移植小结小结n n提高对提高对提高对提高对CKDCKDCKDCKD的重视的重视的重视的重视n nCKDCKDCKDCKD发病率高、致残率高、治疗费用高发病率高、致残率高、治疗费用高发病率高、致残率高、治疗费用高发病率高、致残率高、治疗费用高;知晓率低、知晓率低、知晓率低、知晓率低、治疗率低、控制率低。治疗率低、控制率低。治疗率低、控制率低。治疗率低、控制率低。n n有效控制血压和降低蛋白尿是延缓有效控制血压和降低蛋白尿是延缓有效控制血压和降低蛋白尿是延缓有效控制血压和降低蛋白尿是延缓CKDCKD进展至进展至进展至进展至ESRDESRD的关键的关键的关键的关键n n积极治疗积极治疗积极治疗积极治疗CKDCKDCKDCKD的并发症，提高患者生存质量的并发症，提高患者生存质量的并发症，提高患者生存质量的并发症，提高患者生存质量路漫漫兮，吾将上下而求索。谢谢