溶出讲稿.pptx

药品溶出度研究方法 溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。一般认为，难溶性（一般指在水中微溶或不溶）药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、不同地点对同一制剂的溶出度测定,或不同的操作者之间的测定,试验结果必须具有良好的重现性。溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验。1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置1片）温度：370.5 转速：一般100或50rpm 介 质：应 以 水，稀 盐 酸（0.001-0.1mol/L）,磷酸盐缓冲液（pH值3-8）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛选资料，溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。2、取同一批样品测定6片的溶出/释放曲线，以 考察溶出/释放的均一性。至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察 批间溶出/释放的重现性。如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放 均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数 据和RSD值，必要时应在不同pH值介质中比较。3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测 结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度，中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般45 时溶出量应为标示量的70%。溶出度研究试验主要包括以下内容：（1）溶出介质的选择，（2）溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6）溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。*原料药晶型的影响。1、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质首选水，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值38）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质；采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高pH值的缓冲液为溶出介质时，提供充分的试验数据，说明介质选择的合理性。2、溶出介质的体积选择：溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的1/23/4。为了满足某些特殊制剂的要求，中国药典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度测定法第三法），小杯法常用体积为100250ml。规格较小的品种，为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，在测定溶出度时，将两粒或数粒片剂或胶囊投入1个溶出杯中，这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度，并没有客观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物的药效或毒性一般都较高，采用以上方法不能保证药品的有效性和安全性的。3、转篮法与桨法的选择：一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂，研究资料应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。4、转速的选择：各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜，如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。5、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。6、取样点和限度的确定：通过溶出度均一性试验（考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（考察至少3批样品的溶出曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为56个点，小规格的制剂因采用100250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选34个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。用近年来为FDA所推荐的相似因子法进行比较，相似因子法计算公式如下：n代表取样点数，Rt和Tt分别代表t时间实际和预测结果的累积释放量，当2值在50-100时，可认为两条释放曲线是相似的，越接近100，相似程度越大。胶囊壳的干扰试验经常被忽视。在 USP26、BP2000和中国药典2005年版附录中，对空胶囊的干扰试验均有明确的规定。经试验考察，若空胶囊的干扰在2%以下时，可忽略不计；大于2%时，应对溶出度测定结果进行校正；大于25%时，则不能通过校正消除干扰，溶出试验无效，应重新选择溶出度测定方法。另一个被忽视的问题是滤膜吸附情况的考察。在溶出度测定中，溶出液通常经过滤膜（中国药典规定滤膜孔径不大于0.8m）滤过以得到澄清的溶液，试验所用滤膜应是惰性的，不能明显吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介质溶出干扰测定的物质。因此在溶出度研究时，一定要首先考察试验所用滤膜对主成分是否有吸附，通常，吸附量在2%以下时可忽略不计；超过2%时应考虑选用其他滤过方法或更换适宜的溶出介质。溶出度研究中还应注意溶出度试验仪的校正、溶出介质的脱气以及在操作中要严格执行SOP，保证实验数据的准确性，以全面正确和客观地反映药物的溶出情况。溶出度仪器的适用性实验或者称仪器的校正一般是针对如下几个方面:1 桨或篮的高度2 溶出杯的中心度3 仪器的水平4 仪器的垂直度5 桨杆的摇晃度6 水浴温度7 转速8 溶剂的脱气等 每次实验工作均需调整这些包括(1)桨或篮的高度。(2)溶出杯的中心度。(3）溶剂的脱气程度。10mg的泼尼松片作为一种内部的校正片，检验方法为：取本品6片桨法,50rpm/min,500ml脱气水为溶剂,经30分钟时取样,限度为每片应为标示量的28-44%,6片的平均值应为标示量的30-40%。释放度(缓控释制剂)时间点和释放度范围的选择应能 反映制剂的释放速度和程度特征，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90%以上，必要时可根据生物 利用度研究中体内外相关性研究结果在申报生产时做适当修改。至少三个点，0.5-2小时（不得过 30%，考察有否突释），中间点（约50%，确定释药特性），最后点（大于75%，考察释药是否完全）。肠溶制剂 胃酸中释放小于10%，pH值6.8磷酸缓冲液（或7.5-8.0磷酸缓冲液，结肠定位制剂）中大部分或全部溶出。溶出量测定方法 一般UV法、HPLC、显色法（如红霉素衍生物制剂，硫酸显色法，多肽类，茚三酮显色法.）应进行方法学研究（线性、回收率、溶液稳定性）胶囊剂应考察空胶壳的干扰。谢谢!