新阿比多尔.pptx

PIV3H1N1ADV3HSVCoxA16EV71RSVRHV安全广谱抗病毒安全广谱抗病毒 防御呼吸道防御呼吸道阻融抗炎调免疫阻融抗炎调免疫 多效治感冒多效治感冒概概 貌貌安全安全(不直接针对不直接针对DNA),无致畸致突变性无致畸致突变性,国外列为国外列为OTC产品产品不耐药不耐药作用于流感等病毒的作用于流感等病毒的HA,阻止病毒与宿主细胞融合阻止病毒与宿主细胞融合(相对相对:奥司他韦奥司他韦作用于作用于NA，阻止病毒再释放，阻止病毒再释放)多靶点作用：抗炎症，调免疫。多靶点作用：抗炎症，调免疫。广谱抗病毒，多效治感冒（新类型的有效西药，经验治疗首选）广谱抗病毒，多效治感冒（新类型的有效西药，经验治疗首选）用于治疗流感（卫生部认可），可与用于治疗流感（卫生部认可），可与NA抑制协同作用。抑制协同作用。可用于流感的预防可用于流感的预防(国外经验国外经验)，早用早好。，早用早好。可用于各种急性病毒性感染（潜在：手足口病，可用于各种急性病毒性感染（潜在：手足口病，SARS,Ebola等）等）成人每天成人每天6片。片。6-12岁减半岁减半,2-6岁再减半岁再减半(国外经验国外经验)国内在销厂家少国内在销厂家少Current Medicinal Chemistry,2008;15(10):997-1005Y.S.Boriskin(俄罗斯病毒研究院俄罗斯病毒研究院);I.A.Leneva(俄罗斯化学与药物研究院俄罗斯化学与药物研究院);E.-I.Pcheur(法国里昂大学法国里昂大学);S.J.Polyak(美国华盛顿大学实验医学部美国华盛顿大学实验医学部,通讯作者通讯作者)阿比多尔阿比多尔:一个阻断病毒融合的广谱抗病毒药物一个阻断病毒融合的广谱抗病毒药物阿比多尔体内外对临床常见呼吸道病毒阿比多尔体内外对临床常见呼吸道病毒抑制作用与免疫调节作用的研究抑制作用与免疫调节作用的研究广州呼吸疾病研究所广州呼吸疾病研究所广州呼吸疾病研究所广州呼吸疾病研究所 20162016年年年年阿比多尔：安全性阿比多尔：安全性p 在俄罗斯（原研）该药为在俄罗斯（原研）该药为OTC药物，用于防治包括流感在药物，用于防治包括流感在内的急性病毒性呼吸道感染内的急性病毒性呼吸道感染 LD50：小鼠：小鼠687mg/kg;大鼠大鼠3000 mg/kg;豚鼠豚鼠4000 mg/kg 长期毒性长期毒性:大鼠大鼠6月、豚鼠月、豚鼠3月月(100-125 mg/kg)；兔；兔2月月(50 mg/kg)、犬、犬6月月(25 mg/kg)均未引起动物病理性改变均未引起动物病理性改变 治疗剂量下无致突变和致畸作用。妊娠大鼠治疗剂量下无致突变和致畸作用。妊娠大鼠250 mg/kg未影响胚胎孕鼠的发育。未影响胚胎孕鼠的发育。不良事件主要表现为恶心、腹泻、头晕等。不良事件主要表现为恶心、腹泻、头晕等。对本药过敏者禁用对本药过敏者禁用安全安全安全安全阿比多尔的抗病毒谱阿比多尔的抗病毒谱适应症适应症治疗由治疗由A,B型流感病毒型流感病毒等等引起的引起的上呼吸道感染上呼吸道感染已报道的抗病毒谱已报道的抗病毒谱 A、B、C型流感病毒；呼吸道合胞病毒；腺病毒；副流感病毒；鼻病毒；型流感病毒；呼吸道合胞病毒；腺病毒；副流感病毒；鼻病毒；禽冠状病毒；感染性支气管炎病毒；马雷克病病毒；、禽冠状病毒；感染性支气管炎病毒；马雷克病病毒；、C肝炎病毒；柯萨肝炎病毒；柯萨奇病毒。（尚有未发表的如：奇病毒。（尚有未发表的如：HIV-1；SARS；Ebola）阿比多尔敏感病毒中包括阿比多尔敏感病毒中包括RNA和和DNA病毒；有包膜和无包膜病毒；病毒；有包膜和无包膜病毒；pH依赖依赖和非和非pH依赖病毒。依赖病毒。阿比多尔的这种广谱的抗病毒特性，也提示其可能作用于病毒与细胞相互作阿比多尔的这种广谱的抗病毒特性，也提示其可能作用于病毒与细胞相互作用的共同关键性步骤。用的共同关键性步骤。广谱广谱广谱广谱广谱广谱广谱广谱阿比多尔：广谱抗呼吸道病毒阿比多尔：广谱抗呼吸道病毒病毒亚型病毒亚型ICIC50(CPE50(CPE法法)ICIC50(MTT50(MTT法法)ICIC50(CPE50(CPE法法)ICIC50(MTT50(MTT法法)阿比多尔（阿比多尔（uM)奥司他韦（奥司他韦（uM)A/GZ/GIRD07/09(A/GZ/GIRD07/09(H1N1H1N1)4.44.40.25.25.20.070.60.60.060.90.90.03A/PR/8/34(A/PR/8/34(H1N1H1N1)11.811.80.612.512.51.730.50.50.310.70.70.32A/Aichi/2/1968(A/Aichi/2/1968(H3N2H3N2)6.56.50.38.58.50.541.51.50.092.32.30.04A/HK/Y280/97(A/HK/Y280/97(H9N2H9N2)12.112.10.518.718.70.749.29.20.4910.010.00.56A/HK/8/68(A/HK/8/68(H3N2H3N2)606060603.43.41.414.44.40.79A/China/24/96(A/China/24/96(H7N3H7N3)606060603.83.80.764.54.50.68阿比多尔对阿比多尔对H1N1，H9N2，H3N2流感病毒感染流感病毒感染MDCK细胞均有抑制作用细胞均有抑制作用-广州呼吸疾病研究所 2016广谱广谱广谱广谱阿比多尔：广谱抗呼吸道病毒阿比多尔：广谱抗呼吸道病毒病毒亚型病毒亚型ICIC5050(CPE(CPE法法)ICIC5050(MTT(MTT法法)ICIC5050(CPE(CPE法法)ICIC5050(MTT(MTT法法)阿比多尔（阿比多尔（uM)利巴韦林（利巴韦林（uM)3 3型副流感病毒（型副流感病毒（PIV3/BGM）11.211.20.0420.420.41.12114.8114.83.03143.4143.41.09呼吸道合胞病毒（呼吸道合胞病毒（RSV/A549）31.631.60.8747.147.11.40612.8612.82.33675.6675.63.46EV71EV71型肠道病毒型肠道病毒(EV71/BGM)11.711.70.5719.119.10.18275.0275.02.69281.7281.72.29鼻病毒（鼻病毒（RHV/MRC5）44444444151.0151.01.17322.5322.53.54柯萨奇病毒柯萨奇病毒(CoxA16/BGM)9.29.20.2915.115.10.35360.0360.03.81384.3384.34.33阿比多尔（阿比多尔（uM)西多福韦（西多福韦（uM)腺病毒（腺病毒（ADV3/A549）55555151150.5150.51.93163.5163.51.94I I型单纯疱疹病毒（型单纯疱疹病毒（HSV-1/BGM)12.812.80.2814.914.90.3928.928.90.3238.638.61.52阿比多尔对阿比多尔对3型副流感病毒，型副流感病毒，I型单纯疱疹病毒，型单纯疱疹病毒，EV71型肠道病毒，型肠道病毒，呼吸道合胞病毒，柯萨奇病毒等多种呼吸道病毒均有抑制作用呼吸道合胞病毒，柯萨奇病毒等多种呼吸道病毒均有抑制作用广谱广谱广谱广谱阿比多尔抗呼吸道病毒作用阿比多尔抗呼吸道病毒作用抗呼吸道合胞病毒的作用抗呼吸道合胞病毒的作用结论：在体外能明显抑制结论：在体外能明显抑制RSV引引起的细胞病变效应，病毒抑制起的细胞病变效应，病毒抑制率随药物浓度的增加而增高，率随药物浓度的增加而增高，能通过多种途径发挥抗能通过多种途径发挥抗RSV的的作用。作用。武汉大学学报武汉大学学报 2006；27（1）：）：69抗抗SARS病毒的作用病毒的作用结论：结论：MTT法测定对法测定对SARS-CoV的的IC50为为7.14ug/ml,治疗指数治疗指数为为1.77，提示在体外对，提示在体外对SARS-CoV 有抑制作用。有抑制作用。解放军药学学报解放军药学学报 2004；20（4）：）：274抗柯萨奇病毒的作用抗柯萨奇病毒的作用结论：能明显抑制柯萨奇病毒所致的结论：能明显抑制柯萨奇病毒所致的细胞病变效应，降低培养上清液中细胞病变效应，降低培养上清液中的病毒滴度，病毒抑制率随药物浓的病毒滴度，病毒抑制率随药物浓度的增加而增高，存在量效关系。度的增加而增高，存在量效关系。提示在细胞内对柯萨奇病毒有一定提示在细胞内对柯萨奇病毒有一定的抑制作用。的抑制作用。中国病毒学中国病毒学 2005；20（2）：）：121抗腺病毒抗腺病毒7型的作用型的作用结论：在体外通过抑制病毒生物结论：在体外通过抑制病毒生物合成而发挥抗合成而发挥抗ADV-7的作用，的作用，其具体作用机制有待进一步研其具体作用机制有待进一步研究。究。武汉大学学报武汉大学学报 2006；27（1）：）：66广谱广谱广谱广谱小贴士小贴士副流感病毒副流感病毒最易引起婴幼儿下呼吸道严重感染，大约占婴幼儿急最易引起婴幼儿下呼吸道严重感染，大约占婴幼儿急性呼吸道感染中的性呼吸道感染中的30-40%，发病率仅次于呼吸道合胞病毒感染。，发病率仅次于呼吸道合胞病毒感染。成人主要引起上呼吸道感染。成人主要引起上呼吸道感染。呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒是造成世界范围内婴幼儿和成人呼吸道感染的首是造成世界范围内婴幼儿和成人呼吸道感染的首位病毒病原。约位病毒病原。约40-50%的住院婴幼儿毛细支气管炎和的住院婴幼儿毛细支气管炎和25%的婴幼的婴幼儿肺炎由它所致。儿肺炎由它所致。腺病毒腺病毒可引起人类多种急性感染性疾病，如呼吸道和眼部等，也可引起人类多种急性感染性疾病，如呼吸道和眼部等，也可在扁桃体等淋巴组织中隐性持续感染。可在扁桃体等淋巴组织中隐性持续感染。肠道病毒肠道病毒71型型及柯萨奇病毒及柯萨奇病毒A16型是手足口病的主要病原体。型是手足口病的主要病原体。鼻病毒鼻病毒引起普通感冒。估计在成人感冒患者中，由鼻病毒所致者引起普通感冒。估计在成人感冒患者中，由鼻病毒所致者约占约占30%。广谱广谱广谱广谱药物药物剂量剂量(mg/kg/d)存活数存活数/总数总数平均存活时间平均存活时间（d)病毒组病毒组-0/100/108.808.803.49帕拉米韦帕拉米韦101010/1010/101515*帕拉米韦帕拉米韦5 57/107/1010.6710.673.79帕拉米韦帕拉米韦2.52.53/103/107.257.251.39阿比多尔阿比多尔80802/102/107.677.673.04阿比多尔阿比多尔+帕拉米韦帕拉米韦80+1080+109/109/105 50阿比多尔阿比多尔+帕拉米韦帕拉米韦80+580+510/1010/101515*阿比多尔阿比多尔+帕拉米韦帕拉米韦80+2.580+2.55/105/109.29.23.63n=10 n=10 与病毒组相比，与病毒组相比，*P0.001阿比多尔：与阿比多尔：与NA抑制剂联合用药研究抑制剂联合用药研究协同协同协同协同阿比多尔：与阿比多尔：与NA抑制剂联合用药研究抑制剂联合用药研究协同协同协同协同 阿比多尔阿比多尔+帕拉米韦（帕拉米韦（80+5和和80+2.5mg/kg/d）可提高帕拉米韦单一作药）可提高帕拉米韦单一作药的存活率的存活率 阿比多尔阿比多尔+帕拉米韦（帕拉米韦（80+5 mg/kg/d）显示出与帕拉米韦）显示出与帕拉米韦10 mg/kg/d同等同等的死亡保护率，提示二者联合使用可降低帕拉米韦剂量。的死亡保护率，提示二者联合使用可降低帕拉米韦剂量。两个分别作用于流感病毒不同重要靶点（两个分别作用于流感病毒不同重要靶点（HA和和NA）的药物，在抗流感病）的药物，在抗流感病毒动物实验药效上展现的协同作用，为临床抗流感提供了重要参考价值。毒动物实验药效上展现的协同作用，为临床抗流感提供了重要参考价值。感染后天数感染后天数体重体重变变化（化（%）0123456789111315406080100120帕拉米帕拉米韦韦（5mg/kg/d)帕拉米帕拉米韦韦（10mg/kg/d)阿比多阿比多尔尔片片(80mg/kg/d)阿比多阿比多尔尔+帕拉米帕拉米韦韦(80+5)病毒病毒组组抗病毒作用机理抗病毒作用机理流感病毒流感病毒HA(血凝素血凝素)NA(神经神经氨酸酶氨酸酶)基质蛋白基质蛋白H1N1,H5N1-融合融合(H)释放释放RNA核酸和蛋白合成核酸和蛋白合成病毒装配病毒装配出芽出芽(N)阿比多尔阿比多尔奥司他韦奥司他韦金刚烷胺金刚烷胺(M2蛋白蛋白)利巴韦林利巴韦林阻融阻融阻融阻融阿比多尔：阿比多尔：阿比多尔：阿比多尔：“分子胶分子胶分子胶分子胶”作用作用作用作用阿比多尔阿比多尔:阻阻止流感病毒脂膜与宿主细胞的止流感病毒脂膜与宿主细胞的融融合合 n血凝素（血凝素（haemagglutinin,HA）的）的作用是帮助病毒吸附到宿主细胞的细胞作用是帮助病毒吸附到宿主细胞的细胞膜上，与之融合并侵入细胞。它是病毒膜上，与之融合并侵入细胞。它是病毒致病的重要因素。致病的重要因素。n阿比多尔，对脂膜表面有亲和力。它阿比多尔，对脂膜表面有亲和力。它增强流感病毒增强流感病毒HA的稳定性，阻止的稳定性，阻止HA在在酸性环境下转变为融合状态的酸性环境下转变为融合状态的HA，从而，从而阻止病毒与宿主细胞的融合。阻止病毒与宿主细胞的融合。阻融阻融阻融阻融阿比多尔与阿比多尔与H5N1病毒病毒HA蛋白对接图蛋白对接图 阿比多尔与阿比多尔与H1N1病毒病毒HA蛋白对接图蛋白对接图-广州呼吸疾病研究所 2016阻融阻融阻融阻融阻融阻融阻融阻融HA胞外区在切割中及低胞外区在切割中及低pH诱导的结构变化诱导的结构变化阿比多尔有效抑制阿比多尔有效抑制H1N1病毒感染在病毒感染在A549细胞中的复制细胞中的复制抗炎抗炎抗炎抗炎调免疫调免疫调免疫调免疫阿比多尔对流感病毒感染阿比多尔对流感病毒感染A549细胞中细胞因子的抑制细胞中细胞因子的抑制抗炎抗炎抗炎抗炎调免疫调免疫调免疫调免疫 阿阿比比多多尔尔可可有有效效抑抑制制感感染染细细胞胞中中IL-6、IP-10、TNF-及及MCP-1和和RANTES蛋蛋白白的的表表达达。实验显示：阿比多尔于感染后第实验显示：阿比多尔于感染后第3天显著上调天显著上调TNF-表达水平；第表达水平；第5天和第天和第7天则明显的下调。天则明显的下调。感染后第感染后第5天显著下调天显著下调CCL2（MCP-1）的）的mRNA表达水平。在感染过程中对表达水平。在感染过程中对IL-6和和CXCL9(MIG)均显示一定的上调作用。均显示一定的上调作用。阿比多尔：阿比多尔：首次首次在雪貂模型上的研究在雪貂模型上的研究流感病毒感染雪貂模型：流感病毒感染雪貂模型：感染新甲型感染新甲型H1N1（A/GZ/GIRD07/09）后观察测定流感症状变化和肺组）后观察测定流感症状变化和肺组织中细胞因子表达水平。织中细胞因子表达水平。雪貂因其在感染流感后出雪貂因其在感染流感后出现与人相似的感染症状，现与人相似的感染症状，为研究流感病毒的最为理为研究流感病毒的最为理想的动物模型。想的动物模型。雪貂雪貂雪貂雪貂模型模型模型模型阿比多尔：首次在雪貂模型上的研究阿比多尔：首次在雪貂模型上的研究感染后天数感染后天数体重体重变变化（化（%）-3-2-10123456789859095100105110病毒病毒组组奥司他奥司他韦韦（25mg/kg/d)阿比多阿比多尔尔（70mg/kg/d)感染后天数感染后天数体温体温变变化（化（%）0123456789103737.53838.53939.540病毒病毒组组奥司他奥司他韦韦（25mg/kg/d)阿比多阿比多尔尔（70mg/kg/d)（感染新型（感染新型H1N1病毒后）病毒后）感染后天数感染后天数鼻部症状鼻部症状评评分分12345678900.511.522.5病毒病毒组组奥司他奥司他韦韦（25mg/kg/d)阿比多阿比多尔尔（70mg/kg/d)感染后天数感染后天数活活跃跃指数指数1234567891.51.20.90.60.30病毒病毒组组奥司他奥司他韦韦（25mg/kg/d)阿比多阿比多尔尔（70mg/kg/d)雪貂雪貂雪貂雪貂模型模型模型模型阿比多尔：首次在雪貂模型上的研究阿比多尔：首次在雪貂模型上的研究Cytokine/B-actin(10-5)TNF-IL-1IL-10IFN-IL-8IL-4TGF-IL-6IL-18006004002000*正常正常组组病毒病毒组组阿比多阿比多尔尔（70mg/kg/d)奥司他奥司他韦韦（25mg/kg/d)结果表明：阿比多尔对鼻部症状减轻、活跃度下降和体重下降的有一定的缓解作用，结果表明：阿比多尔对鼻部症状减轻、活跃度下降和体重下降的有一定的缓解作用，对体温变化在第对体温变化在第4天后作用有较明显改善。对感染后天后作用有较明显改善。对感染后3天测定的各细胞因子表达有显天测定的各细胞因子表达有显著抑制作用。对感染后著抑制作用。对感染后6天的肺组织学病理变化有改善。天的肺组织学病理变化有改善。雪貂雪貂雪貂雪貂模型模型模型模型甲型甲型H1N1流感诊疗方案（流感诊疗方案（2010年版）年版）（卫生部颁卫办医政发（卫生部颁卫办医政发201079号）号）摘要：摘要：八、治疗（二）抗病毒治疗。（二）抗病毒治疗。研究显示，此种甲型研究显示，此种甲型H1N1H1N1流感病毒目前对神经氨酸酶流感病毒目前对神经氨酸酶抑制剂抑制剂奥司他韦奥司他韦奥司他韦奥司他韦（oseltamiviroseltamivir）、）、扎那米韦扎那米韦扎那米韦扎那米韦（zanamivirzanamivir）敏感，对）敏感，对金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺和和金刚乙胺金刚乙胺金刚乙胺金刚乙胺耐药。也耐药。也可考虑使用盐酸可考虑使用盐酸阿比多尔阿比多尔阿比多尔阿比多尔、牛黄清感胶囊等其他抗病、牛黄清感胶囊等其他抗病毒药物。毒药物。临床验证和临床药理临床验证和临床药理阿比多尔抗流感的临床试验阿比多尔抗流感的临床试验自然获得性流感的随机双盲对照临床研究自然获得性流感的随机双盲对照临床研究试验组试验组(0.2 g,tid，服用，服用5天天)59例，对照组例，对照组(安慰剂安慰剂)为为66例例,总入组总入组232例例.结果：结果：试验组的疾病缓解率高于对照组试验组的疾病缓解率高于对照组试验组和对照组疾病持续时间中位数分别为试验组和对照组疾病持续时间中位数分别为72小时小时h和和96小时，差异小时，差异有显著性有显著性(P=0.0083)。试验组和对照组的症状总分下降值曲线下面积中位数分别为试验组和对照组的症状总分下降值曲线下面积中位数分别为780和和684，差异有显著性，差异有显著性(P=0.005)。安全性分析，试验组安全性分析，试验组113例，对照组例，对照组119例。共有例。共有20例不良事件可例不良事件可能与研究药物有关，其中试验组能与研究药物有关，其中试验组7例例(6.19)，对照组，对照组l 3例例(10.9)，组间无显著性差异，组间无显著性差异(P=0.245)。表明本品在流感发病后早期使用可以缩短疾病的持续时间，减轻表明本品在流感发病后早期使用可以缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度。而且其安全性和耐受性好症状的严重程度。而且其安全性和耐受性好,适合在临床推广使用适合在临床推广使用.中国医学科学院学报2004，26(3)：28929阿比多尔阿比多尔适应症及处方用量适应症及处方用量适适 应应 症症适应症治疗由治疗由A,B型流感病毒型流感病毒等等引起的引起的上呼吸道感染上呼吸道感染药理毒理药理毒理本品为本品为预防预防和治疗流行性感冒药。和治疗流行性感冒药。附：俄罗斯说明书适应症：附：俄罗斯说明书适应症：作为流感和其它急性呼吸道感染的预防和治疗药物，其作为流感和其它急性呼吸道感染的预防和治疗药物，其中包括并发的支气管炎和肺炎以及作为慢性支气管炎、中包括并发的支气管炎和肺炎以及作为慢性支气管炎、肺炎和复发性疱疹感染病人联合治疗药物之一。肺炎和复发性疱疹感染病人联合治疗药物之一。用作预防手术后的并发感染和恢复心脏手术病人的免疫用作预防手术后的并发感染和恢复心脏手术病人的免疫状况。状况。早用早用早用早用早好早好早好早好