新药II期临床试验方案的设计及生物统计学要求.pptx

姚姚 晨晨 解放军总医院医学统计教研室解放军总医院医学统计教研室 苏炳华苏炳华 上海第二医科大学生物统计教研室上海第二医科大学生物统计教研室 高晨燕高晨燕 国家药品监督管理局药品审评中心国家药品监督管理局药品审评中心 刘玉秀刘玉秀 南京军区总医院科研科南京军区总医院科研科 陈陈 峰峰 南通医学院生物统计教研室南通医学院生物统计教研室 前前前前 言言言言v临床试验方案（protocol）是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书。v试验结束后进行资料统计分析的重要依据。v我国国家药品监督管理局颁布的药品临床试验管理规范（GCP）中，已对试验方案的内容作了明确的规定。方案首页的设计方案首页的设计方案首页的设计方案首页的设计vv药药II II期临床试验方案期临床试验方案vv药与药与药对照治疗药对照治疗（病症）评价其有效性（病症）评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究和安全性的随机、双盲、多中心临床研究vv国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号 vv申办者单位名称申办者单位名称 vv临床研究的负责单位临床研究的负责单位 vv试验方案的设计者姓名试验方案的设计者姓名 vv方案制定和修正时间方案制定和修正时间 方案摘要的内容方案摘要的内容方案摘要的内容方案摘要的内容vv试验药物名称试验药物名称vv研究题目研究题目vv试验目的试验目的vv有效性评价指标（包括主、次要指标）有效性评价指标（包括主、次要指标）vv安全性评价指标安全性评价指标vv受试者数量受试者数量vv给药方案给药方案vv试验进度安排等试验进度安排等 研究背景资料（前言）研究背景资料（前言）研究背景资料（前言）研究背景资料（前言）扼要地叙述研究药物的研制的背景、药物的组方、适应病症、临床前药理和毒理简况、国内外临床研究现状、已知对人体的可能的不良反应、危险性和受益情况 试验目的试验目的试验目的试验目的（一）（一）v主要目的主要目的-主要指标主要指标 主主要要指指标标应应选选择择易易于于量量化化、客客观观性性强强的的指指标标，并并在在相相关关研研究究领领域域已已有有公公认认的的准准则则和和标标准准。主主要要指指标标数数量量应严加控制。应严加控制。v其它目的其它目的-次要指标次要指标 次次要要指指标标是是指指与与试试验验主主要要目目的的有有关关的的附附加加支支持持指指标标，也也可可以以是是与与试试验验次次要要目目的的有有关关的的指指标标，在在设设计计时时也也需需明确说明与定义。明确说明与定义。试验目的试验目的试验目的试验目的（二）（二）v复合指标复合指标 如如果果从从与与试试验验目目的的有有关关的的多多个个指指标标中中难难以以确确定定单单一一的的主主要要指指标标时时，可可以以将将多多个个指指标标组组合合起起来来构构成成一一个个复复合合指指标标，作作为为主主要要研研究究指指标标。如如临临床床上上常常采采用用的的量量表表就是由多个指标组成的，其总分就是其中的一种。就是由多个指标组成的，其总分就是其中的一种。v全局评价指标全局评价指标 有有时时临临床床上上需需将将客客观观指指标标和和研研究究者者对对病病人人病病情情及及其其改改变变总总印印象象综综合合起起来来，设设定定疗疗效效综综合合指指标标。此此时时，该该类类指指标标往往往往有有一一定定的的主主观观成成份份，作作为为主主要要指指标标时时应应慎慎重。重。试验总体设计试验总体设计试验总体设计试验总体设计 试验总体设计只需明确该设计方案的类型（平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）、盲法的形式（单盲、双盲等）、是多中心还是单一中心试验。另外，需简述有所治疗的病症、各组受试者例数、疗程、给药途经及方法等。受试者的选择和中途撤出受试者的选择和中途撤出受试者的选择和中途撤出受试者的选择和中途撤出vv入选标准入选标准入选标准入选标准 包括疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限），包括疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限），入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情签署患者知情同意书亦应作为入选的标准之一。情签署患者知情同意书亦应作为入选的标准之一。vv排除标准排除标准排除标准排除标准 列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等；容易造成失访的情况，如相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等；容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。受试者工作环境变动等。vv受试者中途撒出标准受试者中途撒出标准受试者中途撒出标准受试者中途撒出标准 制订撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑制订撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑 治疗方案（一）治疗方案（一）治疗方案（一）治疗方案（一）vv研究药物的名称和规格研究药物的名称和规格研究药物的名称和规格研究药物的名称和规格 叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、剂量规格、外观、生产单位和批号。剂量规格、外观、生产单位和批号。所有试验药品均应有药检部所有试验药品均应有药检部门的检验报告。门的检验报告。vv药品的包装药品的包装药品的包装药品的包装 药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称，数量、服法，贮存条件，并写上称，数量、服法，贮存条件，并写上“仅供临床研究用仅供临床研究用”和药物和药物供应单位。供应单位。治疗方案（二）治疗方案（二）治疗方案（二）治疗方案（二）v药品的随机编盲药品的随机编盲 药药品品的的随随机机编编盲盲是是新新药药临临床床试试验验的的一一个个重重要要环环节节，一一般般先先由由生生物物统统计计学学专专业业人人员员用用统统计计软软件件模模拟拟产产生生随随机机数数字字和和相相应应的的药药品品编编码码，然然后后按按此此编编码码将将试试验验药药和和对对照照药药进进行行分分配配包包装装，并并准准备备相相应应编编码码的的应应急急信信件件，随随机机数数的的产产生生应应具具有有重重现现性性。最最后后将将产产生生随随机机数数的的计计算算机机程程序序、主主要要设设计计参参数数和和药药品品编编码码作作为为盲盲底底保保存存，建建议议一式两份存放在药品监督管理部门两处。一式两份存放在药品监督管理部门两处。治疗方案（三）治疗方案（三）治疗方案（三）治疗方案（三）v药品分配药品分配 符符合合入入选选条条件件的的患患者者将将按按比比例例随随机机分分入入试试验验组组和和对对照照组组，试试验验期期间间观观察察医医生生应应按按每每位位患患者者就就诊诊先先后后顺顺序序和和药药品品编编号号发发放放药药品品，该该药药品品编编号号将将在在整整个个试试验验过过程程中中保保持持不不变变。每每次次患患者者就就诊诊只只能能得得到到足足够够一一个个治治疗疗阶阶段段服服用用的的药药品品，此此处处应应交交代代每每个个阶阶段段患患者者将将获获药药品品的的数数量量，每每次次随随访访发发药药时时，观观察察医医生生应应及及时时填填写写药药品品发发放放登记表。登记表。治疗方案（四）治疗方案（四）治疗方案（四）治疗方案（四）vv服药方法服药方法服药方法服药方法 即给药途径、剂量、给药次数、疗程。即给药途径、剂量、给药次数、疗程。vv药品清点药品清点药品清点药品清点 每每次次随随访访时时，观观察察医医生生详详实实记记录录患患者者接接受受、服服用用和和归归还还的的药药品品数数量量，用用以以判判断断受受试试者者服服药药的的依依从从性性如如何何，必必要要时时应应列列出出计计算算依从性的公式。依从性的公式。vv药品保存药品保存药品保存药品保存 研研究究用用药药由由研研究究单单位位统统一一保保存存，分分批批分分次次发发放放给给受受试试者者。应有药品保管的温度、环境要求等。应有药品保管的温度、环境要求等。vv合并用药合并用药合并用药合并用药 明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。临床试验步骤临床试验步骤临床试验步骤临床试验步骤 一一般般临临床床试试验验的的研研究究周周期期分分为为洗洗脱脱筛筛选选期期、入入选选治治疗疗期期和和最最后后一一次次给给药药结结束束后后的的随随访访期期。不不同同临临床床试试验验各各阶阶段段长长短短不不一一，各各阶阶段段所所安安排排的的研研究究活活动动内内容容也也不不同同，所所以以，在在设设计计方方案案中中能能具具体体地地列列出出不不同同阶阶段段（如如根根据据患患者者就就诊诊时时间间），观观察察医医生生所所需需填填写写CRFCRF的的内内容容、必必要要的的检检查查、药药品品发发放放等等活活动动安安排排。对对随随访访时时间间的的误误差差也也需需作作出出规规定定。建建议议附附有有临临床床试试验验工工作作流流程程图图来来说说明明不不同同时时期期诸诸如如采采集集基基本本情情况况、有有效效性性观观察察、安安全全性性观观察察和和其其它工作等研究活动的安排。它工作等研究活动的安排。不良事件的观察不良事件的观察不良事件的观察不良事件的观察 （一）（一）v试验药品的常见不良事件试验药品的常见不良事件 根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内外临床研究中所出现不良事件的种类和比率。外临床研究中所出现不良事件的种类和比率。v不良事件的记录不良事件的记录 在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物关系的与试验药物关系的5 5级分类标准（肯定有关、可能有关、级分类标准（肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定）。可能无关、无关和无法判定）。不良事件的观察不良事件的观察不良事件的观察不良事件的观察 （二）（二）vv严重不良事件的处理严重不良事件的处理严重不良事件的处理严重不良事件的处理 发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在2424小时内报小时内报告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药理基地伦理委员会、申办单位等。并有以上单位联系人和联系电理基地伦理委员会、申办单位等。并有以上单位联系人和联系电话、传真等内容。话、传真等内容。vv应急信件的拆阅与处理应急信件的拆阅与处理应急信件的拆阅与处理应急信件的拆阅与处理 随随药药品品下下发发的的应应急急信信件件只只有有在在该该名名患患者者发发生生严严重重不不良良事事件件，需需立立即即查查明明所所服服药药品品的的种种类类时时，由由研研究究单单位位的的主主要要研研究究者者拆拆阅阅，即即称称为为紧紧急急揭揭盲盲，一一旦旦揭揭盲盲，该该患患者者将将被被中中止止试试验验，并并作作为为脱脱落落病病例例处处理理，同同时时将将处处理理结结果果通通知知临临床床监监查查员员。研研究究人人员员还还应应在在CRFCRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。中详细记录揭盲的理由、日期并签字。vv随访未缓解的不良事件随访未缓解的不良事件随访未缓解的不良事件随访未缓解的不良事件 病例中途撤出（脱落）病例中途撤出（脱落）病例中途撤出（脱落）病例中途撤出（脱落）vv脱落的定义脱落的定义脱落的定义脱落的定义 所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权利随时退出临床试验。利随时退出临床试验。vv脱落病例的处理脱落病例的处理脱落病例的处理脱落病例的处理 当当患患者者脱脱落落后后，研研究究者者应应尽尽可可能能与与患患者者联联系系，完完成成所所能能完完成成的的评评估估项项目目，并并填填写写试试验验结结论论表表，尽尽可可能能记记录录最最后后一一次次服服药药时时间间。对对因因不不良良反反应应而而脱脱落落者者，经经随随访访最最后后判判断断与与试试验验药药物物有有关关者者，应应必须记录在必须记录在CRFCRF中并通知申办者。中并通知申办者。vv脱落的原因脱落的原因脱落的原因脱落的原因 不不良良事事件件、缺缺乏乏疗疗效效、违违背背试试验验方方案案（包包括括依依从从性性差差者者）、失失访访（包括患者自行退出）、被申办者中止和其它。（包括患者自行退出）、被申办者中止和其它。临床试验的评估临床试验的评估临床试验的评估临床试验的评估 v临床有效性评估：临床有效性评估：包括主要疗效指标和次要疗效指标。包括主要疗效指标和次要疗效指标。v临床安全性评估：临床安全性评估：包括实验室检查的异常标准和不良事件的评包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。估。统计分析统计分析统计分析统计分析 （一）（一）vv样本含量估计样本含量估计样本含量估计样本含量估计 样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I I型型和和II II型错误等。当根据统计公式估算的样本含型错误等。当根据统计公式估算的样本含量低于量低于新药审批办法新药审批办法中所要求的样本含量中所要求的样本含量时，以时，以新药审批办法新药审批办法为准。为准。确定样本方案的依据应在此阐明。确定样本方案的依据应在此阐明。统计分析统计分析统计分析统计分析 （二）（二）v统计分析数据的选择统计分析数据的选择 意向性分析（意向性分析（意向性分析（意向性分析（Intention-to-treatIntention-to-treat）对所有经随机化分组，分配了随机号的患者，称为愿意接受治对所有经随机化分组，分配了随机号的患者，称为愿意接受治疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生率进行意向性分析。生率进行意向性分析。符合方案数据分析（符合方案数据分析（符合方案数据分析（符合方案数据分析（Per-Protocol populationPer-Protocol population）即所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在即所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在80%80%至至120%120%）、试验期间未服禁止用药、完成）、试验期间未服禁止用药、完成CRFCRF规定填写内容的病例，规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。对其疗效进行统计分析。目前目前,国外通常选择国外通常选择ITTITT分析，我国大多数只作分析，我国大多数只作PPPP分析。分析。统计分析统计分析统计分析统计分析 （三）（三）vv统计分析计划统计分析计划统计分析计划统计分析计划 统统计计分分析析方方法法应应根根据据研研究究目目的的、研研究究设设计计方方案案和和观观察察资资料料的的性性质质等等特特点点加加以以选选择择，应应明明确确统统计计检检验验的的单单双双侧侧性性、统统计计学学意意义义的的显显著著性性水水平平、不不同同性性质质资资料料的的统统计计描描述述和和假假设设检检验验方方法法。主主要要分分析析内内容容应应包包括括病病例例脱脱落落分分析析、基基线线值值的的同同质质性性分分析析、有有效效性性分分析析和和安安全全性性分分析析这这几几个个方面。方面。试验的质量控制和保证试验的质量控制和保证试验的质量控制和保证试验的质量控制和保证 临临床床试试验验过过程程中中将将由由临临床床监监查查员员定定期期进进行行研研究究医医院院现现场场监监查查访访问问，以以保保证证研研究究方方案案的的所所有有内内容容都都得得到到严严格格遵遵守守，并并对对原原始始资资料料进进行行检检查查以以确确保保与与CRFCRF上上的的内内容容一一致致。设设计计方方案案中中应应包包括括有有具具体体的的质质量量控控制制措措施施。如如多多中中心心临临床床试试验验中中，参参加加人人员员应应统统一一培培训训，当当主主要要指指标标可可能能受受主主观观影影响响时时，需需进进行行一一致致性性检检验验，当当各各中中心心实实验验室室的的检检验验结结果果有有较较大大差差异异或或正正常常参参考考值值范范围围不不同同时时应应采采取取一一些些有有效效措措施施进进行行校校正正，如如统统一一由由中中心心实实验验室室检检验验，或或进进行行检检验验方方法法和和步步骤骤的统一培训、一致性测定等。的统一培训、一致性测定等。伦理学要求伦理学要求伦理学要求伦理学要求 临临床床试试验验将将遵遵循循赫赫尔尔辛辛基基（19961996年年版版）和和中中国国有有关关临临床床试试验验研研究究规规范范、法法规规进进行行。在在试试验验开开始始之之前前，由由临临床床研研究究负负责责单单位位的的伦伦理理委委员员会会批批准准该该试试验验方方案案后后方可实施临床试验。方可实施临床试验。每每一一位位患患者者入入选选本本研研究究前前，研研究究医医师师有有责责任任以以书书面面文文字字形形式式，向向其其或或其其指指定定代代表表完完整整、全全面面地地介介绍绍本本研研究究的的目目的的、程程序序和和可可能能的的风风险险。应应让让患患者者知知道道他他们们有有权权随随时时退退出出本本研研究究。入入选选前前必必须须给给每每位位患患者者一一份份书书面面患患者者知知情情同同意意书书（以以附附录录形形式式包包括括于于方方案案中中），研研究究医医师师有有责责任任在在每每位位患患者者进进入入研研究究之之前前获获得得知知情情同同意意，知情同意书应作为临床试验文档保留备查。知情同意书应作为临床试验文档保留备查。数据管理数据管理数据管理数据管理 如如果果设设计计的的CRFCRF是是一一式式三三份份（无无碳碳复复写写），则则应应将将CRFCRF的的其其中中一一页页将将送送交交参参加加本本临临床床试试验验的的数数据据管管理理人人员员统统一一建建立立数数据据库库。每每个个试试验验中中心心应应在在完完成成至至少少5 5份份CRFCRF后后，通通过过临临床床监监查查员员及及时时送送交交数数据据管管理理员员，以以便便建建立立相相应应的的数数据据库库，所所有有数数据据将将采采用用计计算算机机软软件件编编制制数数据据录录入入程程序序进进行行双双份份录录入入。在在此此期期间间，将将有有疑疑问问表表通通过过临临床床监监查查员员转转交交研研究究者者进进行行数数据据审审核核，研研究究者者应应尽尽快快回回答答并并返返回回。在在盲盲态态审审核核并并认认为为所所建建立立的的数数据据库库正正确确后后，将将由由主主要要研研究究者者、申申办办者者、统统计计分分析析人人员员和和药药品品监监督督管管理理人人员员对对数数据据进进行行锁锁定定。锁锁定定后后的的数数据据文文件件不不允允许许再再作作变变动动。数数据据库库将将交交统统计计分分析析人人员员按按统统计计计划书要求进行统计分析。计划书要求进行统计分析。设计方案中应对揭盲时间和方法作出明确规定。设计方案中应对揭盲时间和方法作出明确规定。资料保存资料保存资料保存资料保存对所有与本次临床试验有关的研究资料保存的地点、时间等进行具体规定。主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名和日期。附录附录附录附录 与本临床试验有关的文件和参考文献等。感谢各位专家和来宾！感谢各位专家和来宾！感谢各位专家和来宾！感谢各位专家和来宾！