艾得辛对RA骨保护作用.pptx

RA关节内的免疫损伤过程N Engl J Med 2011;365:2205-19.Yongwon Choi.et al.Nat Rev Rheumatol.2009;5(10):543548.正常人的骨平衡及RA骨吸收 Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656664(2012)RA滑膜炎破坏了骨内环境的稳定抑制骨破坏治疗RA关键之一Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700707.RA滑膜炎的破坏与关节修复功能缺失 RA骨破坏是滑膜炎导致的成骨细胞分化被阻断，破骨细胞活动增加；同时还与骨关节的修复功能缺失有关。促进成骨细胞分化，恢复骨内环境平衡很重要5艾得辛对RA的骨保护作用抑制破骨细胞，有效骨保护抑制破骨细胞生成-by H.Murao,et al(2012)对RA的软骨保护抑制金属蛋白酶MMP-1、MMP-3-by Du F,et al(2012)促进成骨细胞分化，促进骨重建促进Osterix分化来促进成骨细胞分化-by Kuriyama K,et al(2002)全方位的骨保护作用：艾得辛多靶点抑制破骨细胞和骨侵蚀的作用 Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656664(2012)IgratimodIgratimodNFATc17 H.Murao研究了艾得辛在体外对破骨细胞生成的影响，并与其他DMARDs进行对比，结果发现：艾得辛呈剂量依赖性的显著抑制TRACP(一种磷酸酶)的活性，但不影响细胞的增殖，它还降低TRACP阳性的多核细胞的数量艾得辛抑制了成熟破骨细胞的骨吸收活性艾得辛通过抑制NFATc1的表达来抑制破骨细胞的生成和骨吸收，与其他DMARD不同，这种抑制并没阻止细胞增殖(来氟米特和MTX都抑制细胞增殖)艾得辛抑制破骨细胞生成和骨吸收注：注：NFATc1-Nuclear Factor of Activated T cells 活化T细胞核因子 2012EULAR8基质金属蛋白酶与基质金属蛋白酶与RA 基质金属蛋白酶 促进新生血管形成促进新生血管形成激活具有潜在激活具有潜在活性的蛋白质活性的蛋白质l基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMPs)，主要由成纤维样滑膜细胞，主要由成纤维样滑膜细胞(FLS)分泌的。在分泌的。在类风湿关节炎的关节软骨破坏过程中起到关键的作用。类风湿关节炎的关节软骨破坏过程中起到关键的作用。l。艾得辛通过抑制MMP-1和MMP-3保护软骨组织促进骨形成促进骨形成参与软骨细胞参与软骨细胞外基质的降解外基质的降解艾得辛抑制MMP-1和MMP-3Du F et al.Int Immunolpharmarco 2012 online first期临床试验患者血样MMP的检测提示，艾得辛显著抑制RA患者的MMP-1 和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*Du F et al.Int Immunolpharmarco 2012 online first艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*ng/mlng/mlng/ml*艾得辛抑制RA滑膜细胞的侵袭性Du F et al.Int Immunolpharmarco 2012 online first IL-1、IL-17和TNF-等细胞因子部分通过激活RA成纤维滑膜细胞(FLS)分泌MMPs的生成来破坏关节。研究发现，艾得辛能显著抑制这些相关细胞因子诱导的RA侵袭性。TNF-IL-1IL-17*Invassioness来氟米特不抑制滑膜细胞MMP的表达Alexander D et al.Cell Physiol Biochem 2006;17:6978K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.de Crombrugghe,The novel zinc finger-containingtranscription factor osterix is required for osteoblast differentiationand bone formation,Cell 108(2002)1729.Osx是调控骨形成的核心转录因子，在成骨细胞分化过是调控骨形成的核心转录因子，在成骨细胞分化过程中发挥着关键作用。程中发挥着关键作用。艾得辛促进成骨细胞分化 14艾得辛促进成骨细胞生成Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug,T-614,stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo.Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平(RT-PCR)提高三倍。15艾得辛能显著提高听小骨中的钙含量Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug,T-614,stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo.Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.影像学结果显示：影像学结果显示：艾得辛组听小骨新艾得辛组听小骨新形成的钙含量是形成的钙含量是对照组的对照组的1.7倍倍几种DMARDs对比在机理上的异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞明显抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不明显影响较少无明显抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无明显作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基本不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制MMP-1MMP-3明显抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型上，X线平片和CT检测结果显示：艾得辛能显著抑制骨吸收和关节破坏。abcdefgA Naive Vehicle MTX nimesulide T614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和关节破坏Fang Du,Liang-jing L,CD Bao:T-614,a novel immunomodulator,attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis.Arthritis Research&Therapy(2008)Vol 10 No 6 艾得辛抑制炎症和骨髓内水肿Fang Du,liang-jing Lv,et al.T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis.Arthritis Research&Therapy 2008,10:R136 abcdefgsoft tissue swelling(yellow arrow)and localization of bone marrow edema(yellow triangle)Naive Vehicle MTX nimesulide T614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制CIA的炎症和骨髓内水肿。总 结艾得辛对RA全方位的骨保护作用破骨细胞：艾拉莫德通过抑制NFATc1抑制破骨细胞的生成和骨吸收，同时不干预细胞周期。RA软骨：艾拉莫德独特抑制MMP-1/MMP-3，能够充分保护RA软骨。成骨细胞：艾拉莫德促进成骨细胞分化，是目前为止发现的唯一具有该作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明显保护关节炎大鼠的骨组织，能够显著抑制骨吸收和骨髓水肿期 待为获取RA患者的骨保护证据，先声药业通过MRI和SMILE临床研究正在收集艾得辛对RA患者骨保护作用的循证医学证据。Randomization1:1 主要终点主要终点 RAMRIS早早期期活活动动性性RA(N=200)艾得辛艾得辛50mg/d（N=100）安慰剂安慰剂50mg/d(N=100)6个月个月12个月个月Double-blindOpen Label试验设计：试验设计：MRI 临床试验SMILE 临床试验Randomization1:1:1 主要终点主要终点ACR20和和SHARP早早期期活活动动性性RA(N=900)艾得辛艾得辛50mg/d（N=300）MTX 15mg/w（N=300）艾得辛艾得辛50mg/d+MTX 10mg/w(N=300)6 个月个月12个月个月24个月个月Double-blindOpen Label试验设计：试验设计：感谢聆听感谢聆听