毒理学完整版.pptx

毒理学概论毒理学概论Introduction to Introduction to ToxicologyToxicology罗玲玲罗玲玲Tel:13995000152Email:2南京汤山中毒事件(9.14事件)：2002年9月13日晚11时许，南京市江宁 区汤山镇经营“菊红”面食店的陈正平潜 入“正武”面食店，将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到该店食品原料内 2002年9月14日造成395人因食用有毒食 品而中毒，经医院抢救无效死亡42人3参考书参考书：1.毒理学基础/金泰廙主编-复旦大学出版社，2003年02月第1版2.环境毒理学/孟紫强-中国环境科学出版社 20033.王心如主编.毒理学基础.第四版 北京：人民卫生出版社,2003.8 4.卫生毒理学基础/张桥著.-人民卫生出版社，2000年4月4第一讲第一讲 绪论绪论(Introduction)(Introduction)5第一节第一节 毒理学概述毒理学概述6毒理学毒理学(toxicology)研究研究外源化学物外源化学物对生物体对生物体损害作损害作用用 及其机制的科学。及其机制的科学。不是有益作用不是有益作用(如营养作用、治如营养作用、治疗作用等疗作用等)。7外源化学物 是在人类生活的外界环境中存在、是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称一定的生物学作用的一些化学物质，又称为为“外源生物活性物质外源生物活性物质”。内源化学物 是指机体内原已存在的和代谢是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。过程中所形成的产物或中间产物。8现代毒理学现代毒理学(modern toxicology)是以毒物为工具，在实验医学和治是以毒物为工具，在实验医学和治 疗学的基疗学的基础上，发展为研究础上，发展为研究化学化学、物理物理和和生物生物因素因素对机体的损害作用、对机体的损害作用、生物学机制、危险度生物学机制、危险度评价和危险度评价和危险度 管理的科学。管理的科学。9毒理学的两毒理学的两个基本功能个基本功能检测理化因素产生有检测理化因素产生有 害作用的性质害作用的性质(危害性鉴定功能危害性鉴定功能)评价在特殊暴露条件评价在特殊暴露条件 下出现毒性的可能性下出现毒性的可能性(危险度评价功能危险度评价功能)10描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxiicology)管理毒理学(regulatory toxiicology)毒理学研究的三个主要研究领域：毒理学研究的三个主要研究领域：11直接研究的是毒性鉴定，以期为安 全性评价和危险度管理提供信息；还 可为化学物的毒作用机制研究提供重 要线索一、描述毒理学12某些化学物的半数致死量（某些化学物的半数致死量（LD50）化学物化学物物物 种种LD50（mg/kg)乙醇乙醇小小 鼠鼠10,000 氯化钠氯化钠小小 鼠鼠 4,000硫酸亚铁硫酸亚铁大大 鼠鼠 1,500硫酸吗啡硫酸吗啡大大 鼠鼠 900苯巴比托钠盐苯巴比托钠盐大大 鼠鼠 150DDT大大 鼠鼠 100木印防已苦毒素木印防已苦毒素大大 鼠鼠 5硫酸士的宁硫酸士的宁大大 鼠鼠 2烟碱烟碱大大 鼠鼠 1d-筒剑毒碱筒剑毒碱大大 鼠鼠 0.5河豚毒素河豚毒素大大 鼠鼠 0.1二恶英二恶英豚豚 鼠鼠 0.001肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大大 鼠鼠 0.000,0113阐明化学物是如何产生毒作用的，为建 立敏感的预测试验，安全性评价，设计 和生产安全性的化学物及化学性疾病的 诊断和治疗提供依据 二、机制毒理学14证实与人类直接相关的实验动物中所观 察到的损害(如癌症、出生缺陷等)有机磷 验证与人类可能无关的发生于实验动物 中的有害效应 糖精 设计和生产较为安全的化学物以及合理 治疗化学中毒和临床疾病 反应停进一步加深对相关基础学科的了解 河豚毒素机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途15 根据描述和机制毒理学的研究资料进 行科学决策，协助政府部门制定相关法 规条例和管理措施并付诸实施，以确保 化学物、药品和食品等进入市场足够安 全，达到保护人民群众身心健康的目的三、管理毒理学16年代年代国家国家/地点地点毒物毒物/药物药物中毒后果中毒后果受影响人数受影响人数1930美国底特律磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒迟发性神经病(OPIDP)约160001935-1937欧洲、美国、巴西二硝基酚、三苯乙烯白内障、骨髓抑制约100001937美国磺胺酏剂、非那西丁肾功能衰竭发病358，死亡1071945日本广岛原子弹爆炸(热辐射、核污染、辐射雨)“原子病”死亡1869401950日本水俣市甲基汞废水污染“水俣病”发病182，死亡501952英国伦敦烟雾事件(SO2、金属粉尘污染)心、肺疾病死亡约40001956-1961欧洲、亚洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反应停短肢畸形儿(”海豹事件”)西德6000-8000，日本1000，全球约200001968日本爱知县米糠油(PCBs污染)中毒事件皮疹、肝损伤、四肢麻木发病约8000，死亡161972日本镉污染稻米“痛痛病”发病280，死亡341984印度博帕尔异氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障碍中毒200000，死亡6000，死胎379/865孕妇17(一一)、重大公共卫生事件、重大公共卫生事件1 国国上海甲肝暴发上海甲肝暴发2 国国山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 3 国国南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 4 中国中国河北自沟苯中毒事件河北自沟苯中毒事件5 日本日本O-157 事件事件 6 印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 7 德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 8 英国疯牛病英国疯牛病18上海甲肝暴发上海甲肝暴发 自自 1988 1988 年年 1 1 月月 19 19 日起日起,上海市上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄反食、乏力和黄疸疸等症状的病例等症状的病例,数日数日内成倍增长内成倍增长,截截止止到当年的到当年的 3 3 月月 18 18 日日,共发生共发生 29230 29230 例。例。19山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 1998 1998 年春节前年春节前,山西文水县一不法分子山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。批发给外地个体户。从从 1 1 月月 26 26 日开始日开始,先后发现数百名群众饮先后发现数百名群众饮假酒中毒住院假酒中毒住院,其中近其中近 30 30 人死亡。人死亡。20南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 2002 2002 年年 9 9 月月 14 14 日日,南京汤山发生一南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药毒鼠药 “毒鼠强毒鼠强 ”投投放到放到 “正正武武 ”面面食店食品原料内食店食品原料内,造成造成 395 395 人因食用有毒食人因食用有毒食品而中毒品而中毒,死亡死亡 42 42 人。人。21河北河北白沟白沟苯中毒事件苯中毒事件 2002 2002 年初年初,在河北省高碑店市白沟镇箱在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者包生产加工企业打工的几名外地务工者,陆续陆续出现了中毒症状出现了中毒症状,并有并有 6 6 人相继死亡人相继死亡,后经后经卫生部门调查确定为苯中毒事件卫生部门调查确定为苯中毒事件 。22日本日本 O-157 O-157 事件事件 日本日本 O-157 O-157 事件事件:自自 1996 1996 年年 6 6 月从月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为凶为 “O O-157-157”大肠杆菌以来大肠杆菌以来,日本全国至日本全国至当年当年 8 8 月患者月患者 已达已达 9000 9000 多人。其中多人。其中 7 7 人人死亡死亡,数百人住院治疗数百人住院治疗 。23印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 1984 1984 年年 12 12 月月 3 3 日日,美国的跨国公司美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联合碳化物公司在印度中央联联邦首府博帕尔开邦首府博帕尔开办的一家农药厂办的一家农药厂,发生了一起严重的毒气泄发生了一起严重的毒气泄漏事故漏事故,给当地居民带来巨大给当地居民带来巨大 的灾难。据报道的灾难。据报道 ,共有共有36003600多人死于多人死于 这次事故。这次事故。24德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 19991999年年，比比利利时时、荷荷兰兰、法法国国、德德国国相相继继发发生生因因二二恶恶英英污污染染导导致致畜畜禽禽类类产产品品及及乳乳制制品品含含高高浓浓度度二二恶恶英英的的事事件件。二二恶恶英英事事件件使使当当年年比比利利时时损损失失超超过过 10 10 亿亿欧元。欧元。25英国疯牛病英国疯牛病 疯疯牛牛病病在在人人类类中中的的表表现现为为新新型型克克雅雅氏氏症症，患患者者脑脑部部会会出出现现海海绵绵状状空空洞洞，导导致致记记忆忆丧丧失失，身身体体功功能能失失调调，最终神经错乱甚至死亡。最终神经错乱甚至死亡。19971997年年，英英国国科科学学家家曾曾经经预预计计，在在最最糟糟糕糕的的情情况况下下，可可能能会会有有10001000万万人人最最终终死死于于新新型型克克雅雅氏氏症症。20022002年这一预计数字降为年这一预计数字降为5 5万人。万人。20002000年年7 7月月，在在英英国国有有超超过过3434 000000个个牧牧场场的的 17 17 万多头牛感染了疯牛病。万多头牛感染了疯牛病。26严重的环境污染导致众多中毒事件发生严重的环境污染导致众多中毒事件发生27西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼 这条双头蛇已经7岁半。它与其他双头动物不同，它的两张嘴连接的是同一个胃。通常，双头蛇的存活期不会超过几个月。而动物学专家估计，这条蛇还能再活10年至15年。28法医毒理学(forensic toxicology)药物毒理学(drug toxicology)环境毒理学(environmental toxicology)职业毒理学(occupational toxicology)毒理学研究的其他领域毒理学研究的其他领域29环境毒理学定义：是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。环境毒理学属于环境科学的范畴，也是生命科学和毒理学的分支学科。30环境毒理学的研究对象各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。31环境毒理学的研究任务机理研究，探索早期检测指标与生物标志物，为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；研究损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施；保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。32环境环境毒理学毒理学研究方法研究方法体内实验法(in vivo test):多用于检测外源化学物的一般毒性。急性毒性试验亚急性毒性试验 亚慢性毒性试验慢性毒性试验33环境环境毒理学毒理学研究方法研究方法体外实验法(in vitro test)：利用游离器官、培养细胞或细胞器进行 毒理学研究，多用于对机体急性毒作 用的初步筛选，作用机制和代谢转化 过程的深入研究。34动物试验体内试验体外试验一般毒性试验特殊毒性试验微生物试验哺乳动物试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平35环境环境毒理学毒理学研究方法研究方法人体观察(Human Toxicology)临床毒理学 通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆36环境环境毒理学毒理学研究方法研究方法流行病学研究(Epidemiological Study)描述性流行病学调查：提出病因假 设、已知病因了解严重程度 分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系 37萌芽 5000前(3000-2000 B.C)有文字记载约3500年历史1500 B.C古埃及医书中已记载Pb(铅)、Cu(铜)、As(砷)等有毒物质 我国明朝初的本草纲目等也记载了 有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等毒理学毒理学简史简史一、古代与中世纪毒理学一、古代与中世纪毒理学38主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治 疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被 用于狩猎、战争冲突和谋杀毒理学毒理学简史简史一、古代与中世纪毒理学一、古代与中世纪毒理学毒芹木著39产业革命前由于社会上中毒、误服法医毒理学化学药物的合成药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus 奠定基础 产业革命后(19世纪)职业中毒工业毒理学毒理学毒理学简史简史二、启蒙时代毒理学二、启蒙时代毒理学40瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献 提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实 验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用 治疗作用和毒性作用同是化学物的特 性，两者有时难以区分毒理学毒理学简史简史二、启蒙时代毒理学二、启蒙时代毒理学41All substances are poisons,there is none which is not a poison.The right dose differentiates a poison and remedy.No substance is a poison by itself.It is the dose that makes a substance a poison.Paracelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的 物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物 物质本身不是毒物，主要是剂量才使一 个物质变成毒物。毒理学毒理学简史简史二、启蒙时代毒理学二、启蒙时代毒理学42毒物分析方法的早期发展Marsh,1836,提出了测砷方法Reinsh,1841,提出分离和测定汞和砷的方法Mi Scherlich,1855,检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850,发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位解毒剂的发明及新毒剂的应用R.A.Petera,1945,发现BAL是砷的特效解毒剂陈克恢,1934,提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金属对SH基作用的机理P.Miiler,1944,发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952,合成有机磷化合物 毒理学毒理学简史简史近代毒理学简介近代毒理学简介43发展至今约100年，其具有以下特点研究范围不断扩大，合同研究机构应 运而生研究内容不断深入，并取得了一些突 破性进展在宏观管理和立法方面的作用日益重 要，危险度评定开始成为现代毒理学 研究的主要目的和产物趋于早期参与新产品开发，与经济发 展的关系更加密切学术队伍不断壮大，国际间学术交流 不断发展毒理学毒理学简史简史三、现代毒理学三、现代毒理学44按研究对象分 昆虫毒理学兽医毒理学 人体毒理学 植物毒理学毒理学毒理学展望展望1.从高度综合到高度分化从高度综合到高度分化按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学 临床毒理学 法医毒理学 分析毒理学 军事毒理学 管理毒理学45药物毒理学之药害事件1、沙立度胺与海豹畸形、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；治疗妊娠呕吐；时间时间:1957年上市；年上市；国家国家:德国及其他国家；德国及其他国家；危害：海豹畸形；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。意义：加强新药临床前药物毒理学评价。464748药物毒理学之药害事件、乙烯雌酚与少女阴道癌、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚；药物：乙烯雌酚；治疗：患者母亲，保胎；治疗：患者母亲，保胎；美国，美国，1966-69年；年；危害：少女阴道癌（危害：少女阴道癌（8-25岁）；岁）；迟发性毒性作用。迟发性毒性作用。49药物毒理学之药害事件3、磺胺酏剂与肾脏损害、磺胺酏剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺酏剂；药物：二甘醇的磺胺酏剂；治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病；美国，马森吉尔药厂，未经批美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；准，采用二甘醇代替酒精；危害；肾功能衰竭；危害；肾功能衰竭；50药物毒理学之药害事件4、拜斯停与横纹肌溶解症、拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂治疗：高脂/胆固醇血症；胆固醇血症；德国拜尔公司，德国拜尔公司，1997年上市；我国年上市；我国2000年年4月进口；月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDA于于2001年年8月月8日，我国于日，我国于2001年年8月月9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。51药物毒理学之药害事件5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；鼻塞；含于多种感冒药中（当时的含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康康泰克、康得、感冒灵胶囊）；得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；危害：出血性脑卒中；FDA于于2000年年11月月6日，我国于日，我国于2000年年11月月14日撤销一切含日撤销一切含PPA的制剂。的制剂。52药物毒理学之药害事件6、氨基糖苷类抗生素与耳聋、氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑万，药物致聋哑占占60%，约，约100万。万。53按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学毒理学毒理学展望展望1.从高度综合到高度分化从高度综合到高度分化按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学54 第一个“R”是替代试验(Replacement)，即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳 动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官 或非生物构建体系等方法取代动物试验 第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选 择合适动物和方法，改进实验设计，减少动 物用量第三个“R”是精化和改良技术(Refinement)，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增 强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更 要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害毒理学毒理学展望展望2.毒理学方法的替代与更新毒理学方法的替代与更新(3R原则原则)55 应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术 为建立高通量毒性检测，有害因素鉴定方 法提供了技术支特 毒理基因组学生物标志物：发展个体的危险度评价 转基因生物的应用毒理学毒理学展望展望3.新技术新方法的应用新技术新方法的应用56危险度评价程序的四个步骤 危害性认识 剂量-反应关系评价 接触评定即明确人群接触特定化学物总量，并阐明接触特征危险度特征分析毒理学毒理学展望展望4.危险度评价和危险度管理危险度评价和危险度管理57人类基因组计划(HGP,1990)环境基因组计划(EGP,1998)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systems toxicology,2002)表基因组学(Epigenomcs,2003)毒理学毒理学展望展望5.系统毒理学系统毒理学通俗而言，系统毒理学是将毒理基因组学，传统毒理学和生物信息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物 应答的对应信息，因此，必需进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。58化学品安全管理的基本模式化学品安全管理的基本模式59化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构国际国际：IPCS(International Program on Chemical Safety),IPCS(International Program on Chemical Safety),OECD(The Organization for Economic Co-operation and OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development),Development),IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety),IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety),IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals)Management of Chemicals)美国美国：FDAFDA食品，药品和化妆品食品，药品和化妆品 EPAEPA农药和环境化学物农药和环境化学物 OSHAOSHA工业化学物工业化学物中国中国：卫生部：卫生部食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂 药品监督管理局药品监督管理局药品药品 农业部农业部农药、兽药农药、兽药 国家环保总局国家环保总局环境化学品环境化学品 公安部公安部爆炸品爆炸品 60某些日常活动和自然事件的估计危险某些日常活动和自然事件的估计危险度度 活动内容活动内容 危险度危险度*吸烟吸烟(每天每天10支支)1/400全部事故全部事故 1/2000开车开车(16000公里公里/年年)1/5000全部交通事故全部交通事故 1/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/30000自然灾害自然灾害 1/50000雷击雷击 1/1000000*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 61危险度评价 -基本概念危险度安全性；安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评价62危险度评价 -基本程序危害认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析63安全性评价安全性评价现有的较具代表性的安全性评价程序现有的较具代表性的安全性评价程序食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序农药毒性试验方法暂行规定农药毒性试验方法暂行规定化妆品安全性毒理学评价程序和方法化妆品安全性毒理学评价程序和方法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法化学危险品安全管理条例化学危险品安全管理条例64毒理学安全性评价程序毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目 第一阶段第一阶段-急性毒性试验和局部毒性试急性毒性试验和局部毒性试验验 第二阶段第二阶段-蓄积试验和致突变试验蓄积试验和致突变试验 第三阶段第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖与发亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验育毒性试验和代谢试验 第四阶段第四阶段-慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料65第二章 环境化学物的生物转动与生物转化第一节 生物转运一 生物膜的结构与功能质膜：包围在细胞外的膜称为细胞膜。细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。66:细胞内由细胞膜、核膜、内质网细胞内由细胞膜、核膜、内质网膜、高尔基体膜、线粒体膜、质体膜等膜结膜、高尔基体膜、线粒体膜、质体膜等膜结构组成的统一整体。构组成的统一整体。67细胞内的各种膜在结构上存在着直接或间接的联系。细胞内的各种膜在结构上存在着直接或间接的联系。68高尔基体膜高尔基体膜的厚度和化学成的厚度和化学成分介于内质网膜分介于内质网膜与细胞膜之间。与细胞膜之间。在活细胞中，这在活细胞中，这三种膜可以互相三种膜可以互相转变。转变。69内质网以类似于内质网以类似于“出芽出芽”的形式形成具有膜的小泡，的形式形成具有膜的小泡，小泡离开内质网，移动到高小泡离开内质网，移动到高尔基体与高尔基体融合，成尔基体与高尔基体融合，成为高尔基体的一部分。为高尔基体的一部分。高尔基体又以高尔基体又以“出芽出芽”方式形成小泡，移动到细胞方式形成小泡，移动到细胞膜与细胞膜融合，成为细胞膜与细胞膜融合，成为细胞膜的一部分。膜的一部分。细胞内的生物膜在结构上具有细胞内的生物膜在结构上具有一定的连续性。一定的连续性。703 3分钟后标记的氨分钟后标记的氨基酸出现在附有核糖体基酸出现在附有核糖体的内质网中。的内质网中。科学家用科学家用标记亮氨酸标记亮氨酸供给豚鼠的胰腺细胞以合成蛋供给豚鼠的胰腺细胞以合成蛋白质。白质。1717分钟后，标记的分钟后，标记的氨基酸出现在高尔基体氨基酸出现在高尔基体中。中。117117分钟后，标记分钟后，标记的氨基酸出现在细胞膜的氨基酸出现在细胞膜内运输蛋白质的小泡及内运输蛋白质的小泡及细胞外的分泌物中。细胞外的分泌物中。71科学家的实验表明，腺科学家的实验表明，腺体细胞在核糖体上合成的分体细胞在核糖体上合成的分泌蛋白，首先进入内质网腔泌蛋白，首先进入内质网腔内，加工形成比较成熟的蛋内，加工形成比较成熟的蛋白质。然后内质网以出芽方白质。然后内质网以出芽方式形成具膜的小泡将它运输式形成具膜的小泡将它运输到高尔基体进行进一步的加到高尔基体进行进一步的加工。经高尔基体加工成熟的工。经高尔基体加工成熟的蛋白质再形成分泌小泡，通蛋白质再形成分泌小泡，通过细胞膜排出细胞外面。在过细胞膜排出细胞外面。在这个过程中，内质网膜可通这个过程中，内质网膜可通过小泡转化成高尔基体膜，过小泡转化成高尔基体膜，高尔基体膜又可通过分泌小高尔基体膜又可通过分泌小泡形成细胞膜。泡形成细胞膜。72 在蛋白质的合成、运输与分在蛋白质的合成、运输与分泌过程中还需要能量，这些能泌过程中还需要能量，这些能量主要是由线粒体通过有氧呼量主要是由线粒体通过有氧呼吸合成的吸合成的ATPATP提供的。线粒体提供的。线粒体的内膜上有进行有氧呼吸所需的内膜上有进行有氧呼吸所需的各种酶。的各种酶。由此可见，细胞内的各种生由此可见，细胞内的各种生物膜不但在结构上互相连系，物膜不但在结构上互相连系，在功能上也是既有分工又相互在功能上也是既有分工又相互联系的。各种生物膜的分工合联系的。各种生物膜的分工合作、相互配合是细胞生命活动作、相互配合是细胞生命活动协调进行的结构与功能的基础。协调进行的结构与功能的基础。73细胞的生物膜系统最少有细胞的生物膜系统最少有以下三方面的功能：以下三方面的功能：1 1：使细胞具有一个相对：使细胞具有一个相对稳定的内部环境。在物质的稳定的内部环境。在物质的运输与交换及信息传递中起运输与交换及信息传递中起决定性作用。决定性作用。2 2：增大膜的面积，供酶、：增大膜的面积，供酶、核糖体等附着在上面。使各核糖体等附着在上面。使各种化学反应有序进行。种化学反应有序进行。3 3：将细胞分隔成许多小：将细胞分隔成许多小区室，使各种化学反应能同区室，使各种化学反应能同时进行而不互相干扰。时进行而不互相干扰。741972年在新的实验证据的基础上提出细胞膜的流动镶嵌流动镶嵌模型75流动镶嵌模型流动镶嵌模型76流动镶嵌模型的基本内容磷脂双分子层构成了膜的基本支架，这个支架不是静止的。磷脂上分子层是轻油般的流体，具有流动性。脂质分子亲水的头部向着膜的表面，疏水的尾部向着膜的中央。蛋白质分子有的镶嵌在磷脂双分子层表面，有的部分或全部嵌入磷脂双分子层中，有的横跨整个磷脂双分子层。大多数蛋白质是可以运动的。77二环境化学物通过生物膜的方式被动转运：生物膜对物质的转运不起主动作用如简单扩散、滤过作用等。特殊转运：生物膜对物质的转运起主动作用，如易化扩散、主动转运、吞噬作用和胞饮作用等。7879简单扩散生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散(顺浓度梯度)。大多数影响因素：生物膜两侧化学物的浓度梯度：正相关 脂/水分配系数：化学物质的解离度和体液的PH值：80滤 过环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程81特殊转运主动转运：化学物伴随能量的消耗由低浓度处透过生物膜向高浓度处转运的过程。特点：需要载体参加；逆浓度梯度进行，需要消耗能量；载体具选择性并有一定容量；可出现竞争性抑制。易化扩散：不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处转运的过程。特点：顺浓度梯度进行；需要载体；不需能量。吞噬和胞饮：82三、吸收环境化学物经各种途径通过机体的生物膜而进入血液的过程。经消化道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收注射（经血液吸收）83四、分布与贮存分布：环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴液的流动分散到全身各组织器官的过程。血脑屏障胎盘屏障血眼屏障血睾屏障84（二）化学的贮存血浆蛋白肝、肾脂肪组织骨骼组织85五、排泄环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程。经肾随尿液排出经胆汁通过肠道随粪排出随各种分泌液排出其它排泄途径86第三节 生物转化环境化学物在生物体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程。生物转化的反应类型：氧化、还原反应、水解反应、结合反应、影响生物转化的因素：物种差异和个体差异 饮食营养状况 年龄、性别等生理因素 代谢饱和状态 代谢酶的抑制和诱导87第三章 环境化学物的毒性作用及其影响因素第一节 毒性作用一 基本概念（一）毒物：指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或品质性损伤的化学物质。（二）毒性：指一种物质能引起机体损害的性质和能力。在同等的剂量，对生物体损害能力越大的化学物质，其毒性就越？；相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性就越？。88第一节 毒性作用（三）中毒：指机体受到某种化学物质的作用而产生功能性或器质性的病变。急性、亚慢性、慢性（四）危险度：也称危险性或风险度，指在一定暴露条件下化学物导致机体产生某种不良疚的概率，即是指某种物质在具体的接触条件下对机体造成损害可能性的定量估计。危害性：意义与危险度相似，但缺乏定量概念，未考虑机体可能接触的剂量和损害程度，一般指化学物对机体产生危害的可能性。89第一节 毒性作用 （五）剂量：表示毒物的量。有多种表示方式。外剂量：指机体接触化学物质的量或在实验中给机体受试物的量。（mg/kg,mg/cm2)内剂量：被吸收入血的量。90第一节 毒性作用1 致死剂量或浓度致死剂量或浓度(LD or LC)：一次染毒后引起受试动物死亡的剂量或浓度。绝对致死剂量或浓度绝对致死剂量或浓度(LD100 or LC 100）：指化学物质引起受试动物全部死亡所需要的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度(LD50 or LC 50)：指化学物质引起一半受试动物出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。91第一节 毒性作用最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度(MLD，MLC)：能使一群动物中仅有个别死亡的最高剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(MTD，MTC，LD0，LC0)：能使一群动物虽然发生严重中毒，但全部存活无一死亡的最高剂量或浓度。92第一节 毒性作用2最小有作用剂量最小有作用剂量(MEL)：又称阈剂量，能使机体发生某种异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。3最大无作用剂量最大无作用剂量(ED0)：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。93第一节 毒性作用（六）效应和反应1 效应：指一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的机体的生物学变化。（个体）2 反应：是接触一定剂量化学物质后，表现一定程度某种效应的个体在一个群体中所占的比例。(群体)94第一节 毒性作用3 剂量效应关系和剂量反应关系 分别表示不同剂量在个体或群体中表现出来的关系(量效应大小之间的关系，以及不同剂量与质效应发生率之间的关系)95第一节 毒性作用剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线96第一节 毒性作用二 毒性作用的类型（一）局部毒性作用和全身毒性作用（二）速发和迟发毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）变态反应：指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介导反应，又称过敏性瓜。（五）特异体质反应：指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。97第一节 毒性作用三 环境化学物的联合毒性作用（一）联合作用的类型协同作用：指两种或两种以上化学污染物同时或数分钟内先后与机体接触，其对机体产生的生物学作用强度远远超过它们分别单独与机体接触时所产生的生物学作用的总和。相加作用：指多种化学污染物混合所产生的生物学作用强度等于化学污染分别产生的作用强度的总和。98第一节 毒性作用独立作用：指多种化学污染物各自对机体产生毒性作用的机理不同，互不影响。拮抗作用：是两种或两种以上的化学污染物同时或数分钟内先后输入机体，其中一种化学污染物可干扰另一化学污染物原有的生物学作用，使其减弱，或两种化学污染物相互干扰，使混合物的生物作用或毒性作用的强度低于两种化学污染物任何一种单独输入机体的强度。99第一节 毒性作用增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环境化学物的毒性增强，这种作称为增强作用或增效作用。（二）联合作用类型的评定1 联合作用系数法2 等效应线图法100第一节 毒性作用四 毒性作用的机理一、直接损伤作用 二、受体配体的相互作用与立体选择性作用二、受体配体的相互作用与立体选择性作用三、干扰易兴奋细胞膜的功能三、干扰易兴奋细胞膜的功能四、干扰细胞能量的产生四、干扰细胞能量的产生五、与生物大分子结合：五、与生物大分子结合：蛋白质、核酸、脂质蛋白质、核酸、脂质六、膜自由基损伤六、膜自由基损伤七、细胞内钙稳态失调七、细胞内钙稳态失调八、选择性细胞死亡八、选择性细胞死亡九、体细胞非致死性遗传改变九、体细胞非致死性遗传改变十、诱发凋亡十、诱发凋亡(程序性死亡程序性死亡)101第二节 影响毒性作用的因素一 环境化学物的结构与性质（一）结构与毒性1 同系物的碳原子数2 烃基3 分子饱和度4 卤素取代5 羟基6 酸基和酯基7胺基8构型9 有机磷化合物的结构102第二节 影响毒性作用的因素（二）物理性质与毒性1 脂/水分配系数2 电离度3 拨发度和蒸气压4 分散度5 纯度103第二节 影响毒性作用的因素二 机体（宿主）状况（一）种属和个体差异（二）性别与激素（三）年龄（四）营养与健康（五）生物节律104第二节 影响毒性作用的因素三 接触条件（一）接触途径（二）溶剂（三）毒物浓度与容积（四）交叉接触1105第二节 影响毒性作用的因素四 环境因素1 气温2 气湿3 气压106第四章 环境化学物的一般毒性及其评价第一节 化学物毒性评价的实验基础一 实验动物选择实验动物：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。（一）物种选择基本原则：对外源化学物的毒性反应及代谢特点与人类接近的物种；自然寿命不太长的物种；易于饲养和实验操作的物种；经济并易于获得的物种。107第一节 化学物毒性评价的实验基础108109110111112113114豚鼠豚鼠：特点是毛短而光滑，生长快，抗病力强，繁殖性能好。广泛用于药物学、传染病学、免疫学、营养学、耳科学等各项医学及生物学的研究中。115C57BL/6J小鼠小鼠：黑色，对放射物质耐受性强，但照射后肝癌发生率高。眼畸形，对结核杆菌有耐受性嗜酒精性高，是肿瘤学、生理学、遗传学研究常用品系。116SD大鼠大鼠：白色，产仔多，生长发育较Wistar大鼠为快，对疾病的抵抗力尤以呼吸道疾病的抵抗力强。自发肿瘤发生率较低，对性激素感受性高。117Lewise大鼠大鼠：近交系大鼠，白化，对诱发自身免疫心肌炎高度敏感，可诱