2024年中盘点-难以成药靶点研发进展白皮书.pdf

For Personal Use Only 攻克攻克难以成药难以成药靶点靶点 2024 年上半年盘点年上半年盘点 药明康德内容团队出品 2024 年 6 月 目录：目录：2024 年攻克难以成药靶点亮点总结 第 1 页 2024 年攻克难以成药靶点领域新药获批及研发趋势-第 27 页 2024 年攻克难以成药靶点领域投融资趋势-第 89 页 2024 上半年获早期投融资的难以成药领域新锐列表 第 10 页 2024 上半年获早期投融资的难以成药领域新锐简介 第 1121 页 药明康德内容团队微信矩阵介绍 第 22 页For Personal Use Only 1 前言前言 针对难以成药靶点的药物开发虽具挑战，但也充满机遇。近年来，科学进步和技术创新大大拓展了可成药的靶点边界，有望为广泛难治性疾病带来突破性疗法。这份深度报告将与行业同道共同回顾 2024 上半年产业在解决难以成药方面的研发和投融资进展，并展望这一领域的发展趋势。报告关注范围涵盖明确针对难以成药靶点（包括既往被视为难以成药、近年已有突破但仍产业仍在进一步开发的靶点）的疗法，或使用共价/别构机制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术研发的疗法，这些技术也有助于拓展其他靶点的成药性。亮点总结亮点总结 2024 上半年 1 款基于共价机制结合靶点的创新药在中国首次获批上市，2024 下半年还有 3 款 KRAS 抑制剂有望在中国实现全球首批。全球大型药企在研管线储备丰富，近 20 款靶向 KRAS 或采用蛋白降解/共价/别构技术开发的疗法已处于临床 3 期研发阶段；多样化的技术正在解决更多靶点的成药性，如 p53、Helio、WRN、SHP2 等靶点。2024 上半年共 19 家致力于解决难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得共约 10.7 亿美元的早期投融资，高于去年同期。除了共价、别构机制之外，受关注的技术方向还包括大环类药物、调节蛋白-蛋白相互作用的疗法、蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）等新兴策略；多家新锐基于人工智能/机器学习技术平台加速疗法研发。尤其值得关注的是，蛋白设计先驱 David Baker 教授联合创立的 Vilya 宣布 A 轮融资金额从 2022 年的5000 美元扩展至 7100 万美元，Vilya 基于人工智能平台从头设计大环分子，专注于既往难以成药的靶点。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。本报告数据来源截至 2024 年 6 月末，根据公司新闻稿等公开信息整理和分析。For Personal Use Only 2 近近 3 年全球获批共价或别构年全球获批共价或别构机制机制新药新药 药物药物 公司公司 作用机制作用机制 首次批准时的首次批准时的适应症适应症 首批日期及首批日期及 审批机构审批机构 瑞必达（瑞齐替尼）倍而达药业 EGFR 不可逆共价抑制剂 晚期或转移性NSCLC 2024/5/15 中国 NMPA 地达西尼 京新药业 GABAA 受体别构激动剂 失眠障碍 2023/11/28 中国 NMPA Zurzuvae（zuranolone）Sage Therapeutics 渤健 GABAA 受体正向别构调节剂 产后抑郁症 2023/8/4 美国 FDA Litfulo（ritlecitinib）辉瑞 JAK3/TEC 共价双激酶抑制剂 严重斑秃 2023/6/23 美国 FDA 先诺欣（先诺特韦/利托那韦）先声药业 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶共价抑制剂；HIV 蛋白酶抑制剂 轻中度COVID-19 2023/1/28 中国 NMPA Krazati（adagrasib）Mirati KRASG12C共价抑制剂 局部晚期或转移性 NSCLC 2022/12/12 美国 FDA Lytgobi（futibatinib）Taiho Oncology 选择性不可逆FGFR1/2/3/4 共价抑制剂 肝内胆管癌 2022/9/30 美国 FDA Sotyktu（deucravacitinib）百时美施贵宝 选择性 TYK2 别构抑制剂 中重度斑块状银屑病 2022/9/9 美国 FDA Camzyos（mavacamten）百时美施贵宝 心肌肌球蛋白别构抑制剂 阻塞性肥厚型心肌病 2022/4/28 美国 FDA Ztalmy（ganaxolone）Marinus Pharmaceuticals GABAA 受体正向别构调节剂 CDLK5 缺乏症相关癫痫 2022/3/18 美国 FDA Pyrukynd（mitapivat）Agios Pharmaceuticals 丙酮酸激酶别构激活剂 丙酮酸激酶缺乏导致的溶血性贫血 2022/02/17 美国 FDA 注：数据来源为全球监管机构公开信息，以全球首次批准计，数据截至 2024 年 6 月30 日。2024 上半年，一款 EGFR 共价抑制剂瑞必达（瑞齐替尼）获得中国国家药监局（NMPA）批准用于 EGFR T790M 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的后线治疗。For Personal Use Only 3 大型药企已对大型药企已对难以成药难以成药靶点及相关技术靶点及相关技术进行深入布局进行深入布局 针对难以成药靶点或采用相关技术开发，20 家大型药企管线分布 注：数据来源为各药企公开信息，截至 2024 年 6 月。20 家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024 年 4 月榜单。部分疗法已有适应症获批，但仍在推进更多适应症/地区的研究与监管申请：包括 4 款临床 3 期共价剂、1 款注册阶段共价剂；1 款临床3 期别构剂。针对难以成药靶点或基于相关技术，全球大型药企已布局近 40 款临床在研疗法。近一半已处于后期研发阶段或正在拓展适应症。其中 13 款 3 期在研疗法既往尚未在全球任何地区获批，有望破局多个靶点的治疗现状，包括 2 款 KRAS 抑制剂、1 款 TYK2 抑制剂、4 款雌激素/雄激素受体降解剂、1 款针对癌症相关蛋白 Ikaros/Aiolos 的 Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD，分子胶类），此外也包括针对 BKT、EGFR、HER2 等经典靶点的共价抑制剂。从早期临床管线来看，多样化的技术正在解决更多靶点的成药性。比如，迈入 1 期临床的有，阿斯利康针对知名癌症相关靶点 p53 的 T 细胞受体（TCR）-T 细胞疗法，百时美施贵宝基于 CELMoD 技术开发的 Helios 降解疗法，以及针对 WRN、SHP2 等靶点的在研疗法。针对难以成药靶点或基于相关技术开发的疗法，治疗方向高度集中在癌症领域，其次为自身免疫性疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、罕见病。2 1 10 2 2 6 2 4 1 5 41期2期3期注册共价剂别构剂蛋白降解疗法其他/未公布For Personal Use Only 4 针对针对难以成药难以成药靶点或靶点或基于基于相关技术相关技术，大型药企管线大型药企管线一览一览 公司公司 在研疗法在研疗法 靶点靶点/机制机制 拟治疗疾病拟治疗疾病 在研在研最高阶段最高阶段 阿斯利康 NT-112 TCR-T 细胞疗法，靶向KRASG12D 实体瘤 1 期 阿斯利康 NT-175 TCR-T 细胞疗法，靶向 TP53 R175H 实体瘤 1 期 阿斯利康 Camizestrant 雌激素受体降解剂 乳腺癌 3 期 阿斯利康 Calquence（acalabrutinib）BTK 共价抑制剂 一线治疗多种淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病 3 期（已在多地获批后线治疗）艾伯维 ABBV-101 BTK 降解剂 B 细胞恶性肿瘤 1 期 安进 Fipaxalparant 阻断溶血磷脂酸受体 1（LPAR1）的别构抑制剂 系统性硬化症、特发性肺纤维化 2 期 安进 Lumakras（sotorasib）KRASG12C共价抑制剂 NSCLC、结直肠癌 3 期（已获美国 FDA批准二线治疗NSCLC）百时美施贵宝 Sotyktu（deucravacitinib）TYK2 别构抑制剂 干燥综合症、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮 3 期（已在多地获批治疗斑块状银屑病）百时美施贵宝 CK1 Degrader CK1 降解剂 血液肿瘤 1 期 百时美施贵宝 Golcadomide CELMoD，降解转录因子Ikaros/Aiolos 大 B 细胞淋巴瘤 3 期 百时美施贵宝 Helios CELMoD CELMoD，降解Helios 实体瘤 1 期 百时美施贵宝 Krazati（adagrasib）KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 一线治疗、结直肠癌二线治疗 3 期（已获美国 FDA批准后线治疗NSCLC）For Personal Use Only 5 百时美施贵宝 MRTX1133 KRASG12D抑制剂 实体瘤 1 期 勃林格殷格翰 Zongertinib（BI 1810631）HER2 共价抑制剂 NSCLC 3 期 勃林格殷格翰 KRAS multi-inhibitor KRAS 泛抑制剂 未公布 1 期 辉瑞 PF-07284892 SHP2 别构抑制剂 实体瘤 1 期 辉瑞 Vepdegestrant（ARV-471）雌激素受体PROTAC 蛋白降解剂 乳腺癌 3 期 辉瑞 Litfulo（ritlecitinib）JAK3/TEC 双重共价抑制剂 白癜风 3 期（已获美国 FDA批准治疗斑秃）礼来 Mevidalen（LY3154207）多巴胺受体 D1 别构调节剂 症状性路易体痴呆 2 期 礼来 Imlunestrant（LY3484356）雌激素受体降解剂 乳腺癌 3 期 礼来 Olomorasib（LY3537982）KRASG12C共价抑制剂 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌 2 期 罗氏 Alogabat（RG7816）GABAA 5 受体别构调节剂 自闭症谱系障碍（ASD）2 期 罗氏 Migoprotafib（RG6433）SHP2 别构抑制剂 实体瘤 1 期 罗氏 Giredestrant（RG6171）雌激素受体降解剂 乳腺癌 3 期 罗氏 RG6537 雄激素受体降解剂 转移性去势抵抗性前列腺癌 1 期 罗氏 Divarasib（RG6330）KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 3 期 罗氏 RG6457 WRN 共价抑制剂 实体瘤 1 期 诺华 TNO155 SHP2 别构抑制剂 实体瘤 2 期 诺华 Opnurasib（JDQ443）KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 3 期 诺华 Remibrutinib（LOU064）BTK 共价抑制剂 荨麻疹 3 期 For Personal Use Only 6 强生 JNJ-1813 mGlu2 别构调节剂 癫痫 2 期 强生 JNJ-4681 BTK 共价抑制剂 血液肿瘤 1 期 强生 Rybrevant（lazertinib）EGFR 共价抑制剂 联合amivantamab治疗 NSCLC 美国 FDA、EMA监管审评中 强生/艾伯维 Imbruvica（ibrutinib）BTK 共价抑制剂 联合venetoclax 一线治疗慢性淋巴细胞白血病 正在寻求美国 FDA审批（单药或其他组合疗法已在全球多地获批）赛诺菲 SAR444656（KT474）IRAK4 蛋白降解剂 化脓性汗腺炎、特应性皮炎 2 期 赛诺菲 Rilzabrutinib BTK 共价抑制剂 免疫性血小板减少症 3 期 赛诺菲 Tolebrutinib BTK 共价抑制剂 多发性硬化 3 期 武田 TAK-653 AMPA 受体别构调节剂 抑郁症 2 期 武田 Zasocitinib（TAK-279）TYK2 别构抑制剂 银屑病 3 期 注：注：按公司首字母排序 For Personal Use Only 7 2024 下半年下半年 3 款款 KRAS 靶向靶向疗法疗法有望获批有望获批 在研疗法在研疗法 公司公司 潜在适应证潜在适应证 靶点靶点/机制机制 NDA 进展进展 氟泽雷塞（fulzerasib，GFH925，IBI-351）劲方医药/信达生物 晚期 NSCLC，二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2023 年 11 月获中国 NMPA 受理；纳入优先审评程序 格舒瑞昔（garsorasib，D-1553）益方生物/正大天晴 局部晚期或转移性 NSCLC，二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2023 年 12 月获中国 NMPA 受理；纳入优先审评程序 戈来雷塞（glecirasib，JAB-21822）加科思 局部晚期或转移性 NSCLC，二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2024 年 5 月获中国 NMPA 受理；纳入优先审评程序 注：注：按 NMPA 受理时间排序 基于当前研发与监管审评进展公开信息，2024 下半年有 3 款在研 KRAS抑制剂有望在迎来首次批准。其新药上市申请（NDA）均首先在中国递交，且均拟用于 NSCLC 后线治疗。目前中国尚无 KRAS 抑制剂获批，这些疗法有望为中国患者带来突破。For Personal Use Only 8 攻克攻克难以成药难以成药靶点靶点新锐早期融资新锐早期融资回暖，回暖，高于去年同期高于去年同期 近 3 年难以成药靶点相关疗法研发新锐融资趋势 注：早期融资定义为 B 轮及之前的融资轮次，且融资金额超过 1000 万美元。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额/轮次）未被纳入。数据截至 2024 年 6 月 30 日。2024 上半年共 19 家致力于解决难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得共约 10.7 亿美元的早期投融资，高于去年同期，特别是二季度有所回暖。这些新锐所聚焦的疾病领域大多为癌症，所涉及技术多样化，有新颖的共价机制如结合非自然界氨基酸生成治疗性蛋白共价结合靶点，也包括大环类药物、调节蛋白-蛋白相互作用的疗法、蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）；其次为开发别构剂治疗 CNS 疾病。多家新锐基于人工智能/机器学习技术平台进行药物设计与筛选，加速疗法研发。3 家分别针对癌症和 CNS 疾病开发共价剂/别构剂的新锐获得1 亿美元的高额融资。同时值得关注的是，蛋白设计先驱 David Baker 教授联合创立的 Vilya 宣布 A 轮融资金额从 2022 年的 5000 美元扩展至 7100 万美元，Vilya 基于人工智能平台从头设计大环分子，专注于既往难以成药的治疗靶点。8.484.353.6711.63.933.757.897.533.707.021989149713127122022Q1 2022Q2 2022Q3 2022Q4 2023Q1 2023Q2 2023Q3 2023Q4 2024Q1 2024Q2投融资总金额（亿美元）投融资事件数For Personal Use Only 9 近两年近两年获得大额早期融资的获得大额早期融资的攻克攻克难以成药难以成药靶点新锐公司靶点新锐公司 公司公司 融资轮次融资轮次 与金额与金额 核心技术核心技术与管线与管线 Enlaza Therapeutics 2024 年 A 轮 1 亿美元 开发共价蛋白疗法，以改变癌症和其他严重疾病的治疗。其专有平台“War-Lock”能结合非自然界氨基酸、生成具有高度特异性的治疗性蛋白，与靶点形成共价键。该平台生产的蛋白药物可以携带各种有效载荷，并特异性递送至目标组织。Alterome Therapeutics 2024 年 B 轮 1.32 亿美元 通过机器学习药物发现技术平台来开发具有突变选择性和异构体选择性的分子，以更有效抑制关键的癌症驱动因子。核心管线包括 AKT1 E17K 共价选择性抑制剂、KRAS 异构选择性抑制剂，前者即将进入临床试验阶段。Engrail Therapeutics 2024 年 B 轮 1.57 亿美元 针对严重神经系统疾病开发精准靶向疗法，包括焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍和罕见神经退行性疾病等。其核心在研疗法 ENX-102 是精准靶向 GABAA 的正向别构调节剂，治疗广泛性焦虑障碍，正处于临床 2 期试验阶段。Sudo Biosciences 2023 年 B 轮 1.16 亿美元 开发靶向酪氨酸激酶 2（TYK2）的下一代疗法，治疗广泛的自身免疫和神经系统疾病。其候选疗法靶向 TYK2 假激酶结构域，并通过别构调节 TYK2 激酶功能来实现高度选择性抑制，有助于避免抑制 JAK1 和/或 JAK2 药物的不良反应。VectorY Therapeutics 2023 年 A 轮 1.29 亿欧元 开发基于 AAV 载体表达的抗体疗法，可高度特异性地清除或降解靶标，以治疗神经退行性疾病。该公司正在推进针对肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和帕金森病的疗法开发。Terremoto Biosciences 2023 年 B 轮 1.75 亿美元 开发小分子药物，治疗一系列严重疾病。该公司利用赖氨酸靶向共价技术（赖氨酸广泛存在大多数蛋白质的药物口袋中）来探索广泛的蛋白质靶点，包括既往难以成药的靶点。Iambic Therapeutics 2023 年 B 轮 1 亿美元 利用人工智能平台，释放已知靶点的潜力，并攻克难以成药靶点。其候选疗法 HER2 共价抑制剂 IAM1363 具有高度选择性和大脑渗透性，已处于 1 期临床。2024 年完成 5000 万美元 B 轮扩展融资。Genesis Therapeutics 2023 年 B 轮 2 亿美元 利用生成式和预测性人工智能 GEMS 平台来加速发现高效力和高选择性的潜在“first-in-class”小分子药物，以解决具有挑战性且以前无法治疗的靶点。Septerna 2023 年 B 轮 1.5 亿美元 针对既往“无法成药”的 GPCR 开发创新疗法。该公司利用一种产出 GPCR 复合物的技术，在试管中获得接近细胞内实际结构的蛋白来设计药物，并可筛选数十亿个分子。其核心候选药物处于临床前开发阶段，治疗甲状旁腺功能低下。Noema Pharma 2023 年 B 轮 1.03 亿瑞士法郎 开发变革性疗法，治疗神经元网络不平衡为特征的衰弱性CNS 疾病。核心候选疗法之一 NOE-101 为 mGluR5 别构抑制剂，治疗三叉神经痛和结节性硬化症所致癫痫发作。注：注：按融资时间排序 For Personal Use Only 10 2024 年年获得获得早期融资的早期融资的攻克攻克难以成药难以成药靶点靶点新锐公司列表新锐公司列表 公司名公司名 融资轮次融资轮次 融资金额融资金额 融资时间融资时间 iOnctura B 轮 8000 万欧元 2024-06-20 Rapafusyn Pharmaceuticals（瑞福信）A 轮 2800 万美元 2024-06-20 Iambic Therapeutics B 轮 5000 万美元 2024-06-18 Enveda Biosciences B2 轮 5500 万美元 2024-06-14 Vilya A 轮 7100 万美元（含 2022 年完成5000 万美元）2024-06-04 Tesseract Medicines 种子轮 2000 万美元 2024-06-11 Enlaza Therapeutics A 轮 1 亿美元 2024-04-30 Flindr Therapeutics A 轮 2000 万欧元 2024-04-24 海博为药业 A+轮 近亿元人民币 2024-04-22 德昇济医药 A+轮 6200 万美元 2024-04-08 Alterome Therapeutics B 轮 1.32 亿美元 2024-04-03 Neurosterix A 轮 6300 万美元 2024-04-03 Engrail Therapeutics B 轮 1.57 亿美元 2024-03-19 Curve Therapeutics A 轮 4050 万英镑 2024-02-27 Insamo 种子轮 1200 万美元 2024-02-21 Firefly Bio A 轮 9400 万美元 2024-02-15 Sudo Biosciences B 轮 3000 万美元 2024-02-13 NeoPhore B 轮 960 万英镑 2024-02-01 Stalicla B 轮 1360 万美元 2024-01-16 获得 5000 万美元以上早期融资额的新锐详细介绍请见第 11-21 页。For Personal Use Only 11 Engrail Therapeutics Engrail Therapeutics 公司于 2024 年 3 月宣布完成超额认购的 1.57 亿美元 B轮融资。自 2019 年成立以来，该公司已筹集超过 2.2 亿美元资金。Engrail 公司致力于针对严重神经系统疾病的开发精准靶向疗法，包括焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍和罕见神经退行性疾病等。本轮融资所得的资金将推动该公司的研发管线在多个临床开发阶段的进展。其核心在研疗法 ENX-102 是一款下一代精准靶向 GABAA 的正向别构调节剂（PAM），用于治疗广泛性焦虑障碍（GAD）。目前广泛使用的 GABA 调节剂苯二氮卓类药物是非选择性 GABAA 正向别构调节剂(PAM)，可驱动含有1、2、3 或 5 亚基的 GABAA 受体的功能，而 1 可能会导致不良作用和风险。ENX-102 的生物利用度和受体占据率经过工程化设计，选择性激活GABAA 2、3、5，同时阻断 1。在 GAD 临床前模型中，ENX-102 显示出强大的抗焦虑效果。在临床研究中，ENX-102 耐受性良好，药代动力学支持快速起效，并且口服每日一次给药。ENX-102 作为单药疗法治疗 GAD 患者的疗效和安全性正在一项 2 期临床试验（ENCalm）中进行评估。Vikram Sudarsan 博士是 Engrail 公司的首席执行官。他是一位神经科学家、投资者、企业家和行业资深人士，拥有近 25 年的行业经验。此前，Sudarsan博士是Cipla Technologies公司的首席执行官，并构建了一系列旨在治疗 CNS系统疾病和呼吸系统疾病的产品管线。他的职业经历涵盖了行业的广泛领域，包括风险资本、商业开发、交易、市场准入、药物开发和运营。For Personal Use Only 12 Alterome Therapeutics Alterome Therapeutics 于 2024 年 4 月宣布完成 1.32 亿美元 B 轮融资。此次融资所得将用于支持该公司多个全资研发管线项目进入临床阶段，包括一种具高度特异性的 AKT1 E17K 抑制剂和一种 KRAS 选择性抑制剂。Alterome 公司通过其 Kraken 平台（一种结构引导的机器学习药物发现方法），正在推进一系列精准小分子疗法的研发，这些疗法靶向广泛、经验证的癌症靶点。Alterome 致力于开发具有突变选择性和异构体选择性的分子，以更有效地抑制关键的癌症驱动因子，实现对癌细胞专一性靶向的同时，不影响正常细胞，从而提升治疗的安全性。该公司的临床前管线包括针对 AKT1 E17K 突变的共价选择性抑制剂，和针对 KRAS 突变的异构体选择性抑制剂，后者能够覆盖 90%的 KRAS 突变类型，包括最常见的 G12V 和 G12D 突变。这两项关键项目预计将在明年进入临床试验阶段。Eric Murphy 博士与麻省总医院的 Ryan Corcoran 博士共同创立了 Alterome Therapeutics。Murphy 博士同时担任 Alterome 的首席执行官和首席科学官。Murphy 博士在学术界与产业界的小分子肿瘤学研究领域拥有 20 多年的药物发现经验，曾担任 Kinnate Biopharma 和 Fount Therapeutics 的联合创始人、首席科学官和董事会成员。For Personal Use Only 13 Enlaza Therapeutics Enlaza Therapeutics 公司于 2024 年 4 月完成 1 亿美元的 A 轮融资。获得资金将用于进一步开发其专有的共价蛋白技术，并支持公司的管线项目进入临床开发阶段。Enlaza 的共价生物制品平台名为“War-Lock”，能将非自然界氨基酸结合入蛋白药物当中，生成具有高度特异性的治疗性蛋白，它们可以与针对的靶点形成共价键。其专有的氨基酸亚单位能在不影响药物对靶标的疗效专一性下，与几乎所有形式的蛋白质结合。值得一提的是，“War-Lock”药物在血液循环内的游离状态时并不具备活性，唯有当其与特定靶标相结合时，其化学活性才会被活化并与靶标之间形成共价键。这种技术在提高疗效的同时，减少了由于持续外周暴露导致的毒性。“War-Lock”平台具有广泛的应用，并且能生产具有优良药物性质的候选疗法。该平台生产的蛋白药物可以被修改，以携带各种有效载荷，并实现对目标组织的特异性递送。在临床前研究中，Enlaza 开发的候选抗癌疗法展示了有效的肿瘤渗透与快速的系统清除、高度肿瘤驻留和低脱靶风险。For Personal Use Only 14 Firefly Bio 2024 年 2 月，诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi 教授联合创建的 Firefly Bio公司正式亮相，专注于开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），获得 9400 万美元 A 轮融资资金。DAC 代表了两种技术的融合抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解剂。两者各有优势和局限性。例如，传统的 ADC 具有良好的生物利用度和靶向细胞的能力，但在释放其具细胞毒性的载荷时并不稳定，这限制了 ADC 可安全使用的剂量，导致治疗指数有限；此外，ADC 亦缺乏敲低特定细胞内蛋白质的能力。蛋白质降解剂的情况正好相反具有细胞内选择性、能够敲低特定蛋白质的表达，并且具有高度催化作用；然而，它们的生物利用度较差，并且不具备细胞特异性靶向的能力。将两者结合开发 DAC 所面临的挑战在于其载荷通常具有较高的疏水性，导致整体结构过度疏水。为了确保足够的效力，可能需要较高的药物抗体比（DAR），这会进一步加剧其疏水性，从而对药代动力学和毒性特性产生不良影响。因此，开发新型连接子设计和改良降解剂分子，是增加 DAC 临床应用的关键。Firefly 的 DAC 平台结合两者优势，也克服它们的缺陷以及两种模式结合带来的挑战。Firefly 的平台使用强大的催化蛋白质降解剂作为其药物的有效载荷，并使用其所开发的专有连接子将二者相连，能够减少自 DAC 脱离进入血液循环中的载荷，并最大限度减少健康细胞的吸收。这使得达到最佳有效性所需的药物剂量降低，进而使得这类新型疗法能潜在精准治疗一系列细胞内生物靶点，包括那些过往在进行全身给药时会受到治疗指数问题阻碍的靶点。根据临床前研究数据，单次使用 Firefly 的 DAC 即可在极低剂量下显著缩小肿瘤体积。Firefly 管理团队在初创公司成立、ADC 开发和降解剂化学方面拥有深厚的经验和专业知识。首席执行官Scott Hirsch先生曾担任Allakos公司首席运营官，负责监督多个早期和后期 ADC 项目以及参与商业投资组合和运营团队的管理。联合创始人兼首席科学官 John Flygare 博士曾领导基因泰克（Genentech）和默沙东（MSD）的 ADC 团队，并将 ADC 和降解剂推进临床。联合创始人兼首席技术官 Bernhard Geierstanger 博士是一位生物治疗专家，曾领导诺华（Novartis）和 MSD 的 ADC 团队，并建立了蛋白质修饰和偶联平台。另一位联合创始人 Carolyn Bertozzi 博士因其在生物正交化学方面的工作而获得2022 年诺贝尔化学奖，是 ADC 领域的世界级专家。For Personal Use Only 15 iOnctura Onctura 于 2024 年 6 月宣布完成 8000 万欧元的 B 轮融资。iOnctur 正在开发一系列精准高效、安全耐受性良好的口服小分子抗癌药物，所采取策略是破坏肿瘤-基质-免疫的动态相互作用。该公司已将两种候选疗法推进到中期临床开发阶段。主打在研药物 roginolisib是一款 PI3K 别构调节剂，具有独特的化学结构和结合模式。新闻稿指出，roginolisib 有潜力成为首个成功靶向 PI3K 关键癌症通路的治疗方法。此次融资将用于加速 roginolisib 用于治疗葡萄膜黑色素瘤（UM）的临床试验，这是一种眼部罕见癌症，目前可用的治疗方法很少。在一项 1b 期临床试验中，roginolisib 在 UM 中表现出长期安全性和可喜的疗效，且在数月内持续保持临床活性。iOnctura 的第二个临床开发项目 cambritaxestat 是一款自分泌运动因子（autotaxin，ATX）抑制剂，用于治疗 ATX 过表达的高度纤维化肿瘤（包括胰腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌）。ATX 是一种细胞外酶，可生成和运输溶血磷脂酸（LPA），而 LPA 可刺激多种细胞类型的增殖、迁移和存活，与包括癌症在内的多种疾病有关。目前，cambritaxestat 联合化疗治疗转移性胰腺癌的 1b 期临床试验正在进行中。iOnctura 的第三款候选疗法 IOA-359 是一款新型小分子肿瘤中转化生长因子（TGF-）信号通路抑制剂，这一通路的激活与肿瘤侵袭性、免疫逃逸和治疗抵抗性相关。For Personal Use Only 16 Vilya 随着 AlphaFold 等人工智能工具的出现，蛋白质的结构预测和设计成为最先受益的领域之一，该领域的重大突破正以“日新月异”的速度不断涌现。华盛顿大学蛋白质设计研究所所长 David Baker 教授带领团队一次又一次地颠覆蛋白设计的规则。2024 年 4 月，Baker 教授团队在顶尖学术杂志科学上发表最新研究，其团队开发的人工智能平台能够系统性地生成近 1500 万个全新环肽，而且它们具有吸引人的药学特征。与抗体等生物制品相比，大环分子的分子量更小，可以口服使用，并且穿过细胞膜靶向细胞内的蛋白。而与传统小分子相比，环状结构让大环分子更容易影响蛋白质之间的相互作用，从而靶向传统小分子药物和线性多肽难于靶向的靶点。这项研究在系统性地生成大环分子方面带来了突破。Baker 教授指出，这项研究揭示了发现具有更强疗效和选择性的大环分子药物的新方向。这家名为 Vilya 的初创公司正是基于这篇论文中的核心技术，由 Baker 教授联合创建，正在利用其平台专注于既往难以成药的治疗靶点。2024 年 6 月，这家 AI 大环类药物研发初创公司宣布 A 轮融资金额从 2022 年的 5000 美元扩展至 7100 万美元。Vilya 的基础技术利用先进的计算方法，以原子级精度和增强的药物样属性设计新颖的环状大分子。而传统的发现方法依赖于随机筛查和临时性来识别候选药物，仅探索了广阔的化学空间的一小部分，并常常产生药物动力学属性差的环状大分子药物。有了 Vilya 的技术，该公司能够精确地针对那些仍然需要创新治疗方法的疾病部位进行疗法开发。For Personal Use Only 17 Neurosterix Neurosterix 致力于开发用于精准治疗神经系统疾病的别构调节剂。这些别构调节剂通过结合内源性配体和传统药物起作用的“活性位点”之外的位点，来增加或降低目标受体的活性，有助于改善现有治疗的疗效和耐受性，并可能解决新的靶点。Neurosterix 的平台在识别高选择性、脑渗透性小分子药物方面有着良好的记录，这类药物有可能变革神经系统疾病的治疗。2024 年 4 月，Neurosterix 宣布完成 6300 万美元 A 轮融资。Neurosterix 的核心候选疗法是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型的正向别构调节剂（M4 PAM），用于治疗精神分裂症，其临床研究正在推进中。For Personal Use Only 18 德昇济医药德昇济医药 德昇济医药于 2024 年 4 月宣布完成由欧洲生命科学投资企业 Medicxi 主导的6200 万美元 A+轮融资。德昇济医药是一家面向全球、临床阶段的生物技术公司，专注于肿瘤及免疫精准治疗药物的研发及商业化。该公司充分利用对临床的洞察和生物标志物策略来指导药物发现和开发，旨在为患者创造临床意义重大的创新疗法。本轮融资资金将用于加速德昇济医药产品管线在临床前和临床阶段的开发，特别是推动首款产品D3S-001的全球临床试验。D3S-001是新一代小分子KRAS G12C 抑制剂。目前，D3S-001 正在进行全球 2 期临床开发，适应症包括NSCLC、结直肠癌和胰腺癌。德昇济医药的联合创始人陈之键博士是一位资深的肿瘤药物开发专家，他拥有30 多年的创新药研发和管理经验，曾在美国国立卫生研究院以及多家全球性药企任职，先后领导了 70 多个创新药的 IND 批准和 30 多个创新药的 NDA 批准。For Personal Use Only 19 Enveda Biosciences Enveda Biosciences 利用前沿的机器学习、计算代谢组学和知识图谱开发基于自然产物的小分子疗法，包括分子胶和蛋白-蛋白相互作用调节药物。Enveda 公司致力于利用质谱分析和机器学习寻找新的生物活性分子，其药物发现搜索引擎建立在代谢组学和机器学习交叉的领域，储存的数据包含了自然界中的新分子，以及关于分子特性、结构和活性的注释。该公司的专有平台有助于大规模解决自然产物药物研发中长期存在的挑战，包括活性分子识别、性质和结构优先排序、药物化学适应性以及大规模材料获取。该公司目前已完成多轮融资，2024 年 6 月完成 5500 万美元 B2 轮融资，这笔新资金将用于加速其技术平台发展并推动多个候选药物进入临床试验。目前，Enveda 的管线由 10 个项目组成，该公司研发进展领先的候选疗法是一款中性粒细胞调节口服药物，将首先开展用于特应性皮炎的研究，另一款主要候选疗法是一种 NLRP3 炎症小体抑制剂，可抑制肠道中的多种细胞因子信号级联，在炎症性肠病模型中表现出强大的疗效潜力。这些项目预计于 2024年下半年和 2025 年初进入临床试验。For Personal Use Only 20 Curve Therapeutics Curve Therapeutics 利用细胞内筛选平台以解决复杂且具有挑战性的疾病目标。该公司 2024 年 2 月宣布成功完成 4050 万英镑的 A 轮融资。针对传统难以成药的癌症靶点，Curve 的 Microcycle 平台能够直接在哺乳动物细胞内直接筛选具有生物活性的分子，具体而言，该平台可以对哺乳动物细胞胞质内高度多样化的基因编码微环文库进行功能筛选和富集，而且微环的紧凑尺寸使其能够转化为非肽小分子以进行后续优化和开发。该平台可用于广泛的治疗相关靶标，包括蛋白-蛋白、蛋白-DNA 相互作用。Curve 公司已构建了一系列管线，包括 HIF-1/HIF-2 双重抑制剂（与超过一半实体肿瘤的生存机制相关）和 ATIC 二聚化抑制剂（可针对多种癌症的重要弱点）。这笔融资将使该公司能够快速推进这些管线的开发，以进入临床开发阶段，并将发现平台扩展应用于细胞内蛋白质靶点之外。此外，针对重要致癌基因 RAS 和对于乳腺癌生长起到关键作用的 FOXA1，该公司也正在进行早期药物发现研究。For Personal Use Only 21 Iambic Therapeutics Iambic Therapeutics 利用 AI 驱动药物发现平台释放