2023-2024肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告.pdf

2 目录 前言 第一章 肿瘤领域早期开发热门靶点概览 第二章 合成致死领域 第三章 表观遗传调控-EED 第四章 STING通路检查点-ENPP1 第五章 综合应激反应-PERK 第六章 细胞凋亡-Mcl-1 第七章 KRAS信号通路-SOS1 参考资料 3 前言 肿瘤领域药物开发，是全球新药研发重点方向，临床占比与资源投入极高。目前，在我国抗肿瘤药物的开发占比甚至要高于美国，是大部分国内新药研发机构/企业必争之地。抗肿瘤药物开发的一项重要工作内容，就是靶点的选择。热门靶点的进展，本行业从业人员须持续跟踪，由此可了解当前国内外药物研发竞争程度，同时也对相应热门品种进行多维度综合评估，以确认靶点潜力与产品价值。据此，总结近年来肿瘤领域药物开发早期热门靶点，结合智慧芽新药情报库最新收录内容，筛选并总结早期热门靶点及相关重点信息。免责声明 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈： 4 第一章 肿瘤领域早期开发热门靶点概览 1.1 肿瘤领域是全球药物研发重点赛道 肿瘤领域的药物研发，是全球持续高热的新药研发赛道。2024 年 1 月，美国 FDA 发布了2023 年批准上市的新药报告New Drug Therapy Approvals 2023，据该报告统计，2023 全年美国 CDER 批准了 55 种新药，其中，肿瘤药物共计 12 款，占比20%。图 1.1-1 美国 FDA 新药批准情况及抗肿瘤药物占比（2023）图片源：2023 in review:FDA approvals of new medicines https:/doi.org/10.1016/j.drudis.2024.103966&FDA-New Drug Therapy Approvals 2023 2024年2月，中国NMPA发布了2023年度药品审评报告，其中，在批准的化学药品IND 1448件中，抗肿瘤药物占比35.98%，建议批准的化学药品NDA 186件中，抗肿瘤药物占比22.04%。另，自2020年药品注册管理办法（总局第27号令）实施以来，截止到2023年共有95个药品附条件批准上市，涉及107个适应症，其中抗肿瘤药占比最多，高达79%。同样，生物药领域肿瘤适应症开发的新药也是高占比。5 图 1.1-2 2023 年批准化学药品 IND 及建议批准 NDA 数量分布（NMPA）图片源：NMPA-2023年度药品审评报告 1.2 肿瘤新药研发，竞争已前延至早期 AACR 年会是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究阶段成果和临床进展。与 ASCO 等会议不同，AACR 更加聚焦在临床早期以及临床前阶段，更加体现与初探产品的未来潜力。伴随着中国国内创新药水平的不断提升，国内新药研发已将目光和参与热情更多的聚焦于每年的 AACR。通过“智慧芽-新药情报库”，检索进入“转化医学”，学术会议选择“AACR 2024”，可查询到1257条转化医学信息；再进一步将主题限定到“药物发现/临床前”，进一步收敛信息至792条，具体如下。6 图 1.2-1 智慧芽-新药情报库 AACR 统计数据 图片源：https:/ 基于上述搜索，“智慧芽-新药情报库”输出统计分析如下：1）药物类型依次为小分子化药ADC单抗双抗；2）排名前 5 的靶点依次为 EGFR、HER2、PD-L1、PD-1、KRAS G12D；3）排名前 5 的药物依次为替莫唑胺、仑伐替尼、哌柏西利、帕博利珠单抗、索托拉西布。从上述排序可以看出，不论是药物类型、靶点、还是确切的药物，排名靠前的均为行业内公认的、耳熟能详的赛道及品种，甚至已经取得了极大的研发及商业成功。而对于一个领域早期药物开发，更多的应是那些初步展露锋芒、工业界正在快速投入的细化领域和方向。进一步对研发靶点进行梳理，按发布信息数量从高到低进行排序，依次为 EGFR、CDK4、USP1、KRAS-G12D、CDK9、FAK、CDK2、TEAD、CDK6、HPK1、p53、ALK、BRAF、KRAS-G12C、TNIK、mTOR、BET、Akt、Chk1、PARP1、IDH1、KIF11、Bcl-2、WEE1、PARP7、Bcl-xl、PD-L1、HER2、AR、RAC1、VEGFR2、KRAS、FGFR4、ABCG2、EP300、EphA2、ANXA1、IL-18、ADSL、NUDT21、PPAR、ATF4、CDK8、YES1、LIFR、WRN、SRC、STING、ENPP1、TESC、CD24、RB1、GMDS、MEK、D2-receptor、HSP90、SMARCD3、CERS2、7 FOXM1、FLT3、ROR2、DCK、PLK1、SMAD3、hMELK、STAT3、TRIB2、CXCL13、PI3K、ROCK2、EZH2、CSF-1R、PRC、EWS-FLI1、MRP1、MDM2、4-1BB、MAO-A、17-HSD5、c-Met、XPO1、PARP12、PKC、FGFR2、PARG、HDAC9、CDK12、TLE1、Yb-1、TNFRSF19、TOP2B、AHNAK2、CD16a、Telomerase、GNAQ、SLC39A14、NAE1、BMI1、LPAR1、ER、AXL、mTORC2、EIF4E、CCR4、HDAC3、CREBBP、RET、NTSR1、KIF18A、ALDH3A1、LIF、CLPP、SMARCA1、KDM1A、PSMA、PI3K、ILK、-adrenergic、CXCR5、11-HSD1、COMT、PJA1、nNOS、Mcl-1、Hsp60、APN、SMARCA2、CK2、ATM、PIKFYVE、PPAR、PNP、PR、EIF2AK4、ALPK1、vimentin、Aurora B、RBM17、SPHK2、mTORC1、menin、Chk2、SLC29A1、KLRG1、MLH1、PRKDC。同方法梳理 2023 年 AACR 年会早期靶点内容，同时对上述汇总靶点逐一手动查询剔除临床高阶赛道品种靶点、尚无品种进入临床的靶点、失败/暂停品种过多的靶点，最终以极少 2期多为 1 期品种进行输出，收敛早期开发热门靶点，筛选并重点对以下靶点进行介绍：USP1、PARP7、WRN、EED、ENPP1、PARG、Mcl-1、SOS1、POLQ、PERK，且由此不难发现，合成致死领域是当前肿瘤药物研发极热的细化赛道。8 第二章 合成致死领域 2.1 合成致死理论 合成致死，是指在两个非致死基因中任何一个基因发生突变均不影响细胞存活，但当两个基因同时发生突变时，能够特异性导致细胞死亡。恶性肿瘤由于 DNA 复制和修复的错误积累了大量的基因突变，因此可抑制与这些基因具有合成致死关系的另一个基因，从而选择性地杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞。图2.1-1 合成致死理论图示 图片源：智慧芽-合成致死领域 ATM 抑制剂专利调研报告 2014 年，全球第一个依据“合成致死”理论设计的抗癌药物 PARP 抑制剂奥拉帕利被批准用于治疗卵巢癌，之后，行业掀起了利用“合成致死”理论研发新药的热潮。PARP 抑制剂，也因此获得了药物研发的成功，现已获批多个药物。基于此，围绕合成致死理论，除 PARP 外，已有一部分靶点得到了行业的青睐和研发投 9 入，具体如 ATM、ATR、CHK1/2、DNA-PK、WEE1、RAD51、PRMT5 等。随着研究的不断深入，更为新颖的合成致死领域靶点正在被火热开发中，具体如 USP1、PARP7、WRN、PARG、KIF18A、POLQ、MAT2A、PKMYT1 等，篇幅原因，下面对部分靶点进行更为细致的介绍。图2.1-2 合成致死早期开发的靶点分布 图片源：智慧芽-合成致死领域 ATM 抑制剂专利调研报告 10 2.2 USP1 2.2.1 靶点特点 泛素特异性蛋白酶 1（USP1)，是合成致死方向近年开发火热的靶点之一。BRCA1 基因缺陷的肿瘤细胞在 HR 修复和复制叉稳定性方面存在缺陷，使 BRCA1 缺陷癌细胞高度依赖其他 DDR 途径，从而导致癌细胞对 PARP 抑制剂等 DDR 抑制剂敏感。研究证实，USP1 在 BRCA1 基因突变的肿瘤中上调，USP1 在复制叉处表现出 DNA 介导的激活，保护复制叉，并促进 BRCA1 缺陷细胞的存活。敲除或抑制 USP1 会导致复制叉失稳，并降低 BRCA1 基因缺陷细胞的存活率，揭示了一种合成致死关系。另，BRCA1 缺陷型肿瘤细胞对 PARP 抑制剂的耐受性可能来自两种主要机制：HR 修复的恢复和复制叉的稳定。由这些机制导致的获得性 PARP 抑制剂抗性的 BRCA1 缺陷细胞已经产生，但因复制叉稳定而产生的 PARP 抑制剂抗性细胞对 USP1 抑制剂仍然敏感。相反，通过 p53 结合蛋白 1 沉默恢复 HR 的 PARP 抑制剂抗性细胞对 USP1 抑制剂具有抗性。因此，USP1 抑制剂有助于治疗通过这种机制获得 PARP 抑制剂耐药性的 BRCA1 缺失的肿瘤。图 2.2-1 USP1 参与 DNA 损伤修复的特点 图片源：药学学报.2024.DOI：10.16438/j.0513-4870.2023-1076 2.2.2 药物开发 11 通过智慧芽-新药情报库，药物搜索-靶点输入“USP1”，输出结果：最高临床阶段为 I 期，共计品种 3 个，临床申请品种 1 个，临床前品种 13 个，药物发现阶段品种 4 个，非在研品种2 个。研发公司/机构，具体有先声药业集团有限公司、Exelixis、Roche Holding AG、英矽智能(香港)有限公司、南京英派药业有限公司、轩竹生物科技股份有限公司、Satya Pharma lnnovations Pvt、江苏亚虹医药科技股份有限公司、Debiopharm International SA 等。图 2.2-2 排名靠前的研究机构(基于研发进度)图片源：https:/ 年共计收录 6 篇摘要，2023 年和 2022 年各收录 1 篇摘要，具体如下表所示。表 2.2-1 2024 年 AACR 年会 USP1 相关摘要信息 12 序号 具体摘要内容 机构 1 Abstract LB271:Synergistic anti-tumor efficacy in olaparib-sensitive and-resistant models via simultaneously inhibition of USP1 and PARP 海南先声再明医药股份有限公司 2 Abstract 7145:Identification of Debio0432 as a potent and selective USP1 inhibitor for cancer therapy Debiopharm International SA 3 Abstract 7146:HSK39775:A USP1 inhibitor for the treatment of cancers with homologous recombination deficiencies 海思科医药集团股份有限公司 4 Abstract 7147:ASN-3186 is a potent and selective inhibitor of USP1 for the treatment of BRCA1/2 mut and HRD+cancers 亚虹医药科技股份有限公司 5 Abstract 4527:TNG348 is synergistic with PARP inhibitors in tumor models with elevated replication stress Tango Therapeutics 6 Abstract 7149:Discovery of a novel USP1 inhibitor:Targeted therapy for BRCA-mutated and PARPi-resistant cancers Aigen Sciences 2.3 PARP7 2.3.1 靶点介绍 PARP(多聚 ADP核糖聚合酶)，是由 17 种酶组成的蛋白家族，通过识别结构损伤的 DNA片段而被激活，参与 DNA 修复、基因组稳定性等一系列细胞过程。PARP家族分为两个子类：polyPARPs和monoPARPs。PolyPARPs将多个ADPR(ADPribose)分子依次添加到蛋白质中，导致 ADPR 链可以达到数百个单位。相比之下，monoPARPs 仅通过附着一个 ADPR 分子来修饰蛋白质。PARP7(TIPARP)是一种 monoPARP，是调控先天免疫、转录因子活性和细胞应激反应的关键因子。多项研究表明，PARP7 在先天免疫信号通路中发挥关键作用，特别是作为 I 型干扰素抗病毒反应的负调控因子，敲除 PARP7 可以增强不同细胞类型中核酸传感器激动剂或病毒诱导的干扰素(IFN)的表达。13 PARP7 在正常细胞中表达量并不高，在一系列肿瘤中过度活跃。当癌细胞或者病毒感染时，胞内游离的核酸片段会通过 TBK1 介导的 I 型 IFN 通路触发先天免疫感知，通过磷酸化细胞质干扰素调节因子 IRF3，然后易位到细胞核并与转录共激活因子结合，促进 IFN 和IFN 的转录，进而招募树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞识别和杀伤癌细胞。但高表达的 PARP7 在癌细胞中充当刹车器的作用，阻止 IRF3 的磷酸化，继而阻止 I 型 IFNs 的产生，逃避免疫细胞的识别和追杀。图 2.3-1 不同 PARP 亚型对应的特点 图片源：Cell.2023.doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.030 2.3.2 药物开发 通过智慧芽-新药情报库，药物搜索-靶点输入“PARP7”，输出结果：最高临床阶段为 I/II 14 期，临床 I/II 期品种 1 个，临床 I 期品种 1 个，申请品种 1 个，临床前品种 4 个，药物发现阶段品种 13 个，非在研品种 4 个。研发公司/机构，具体有 Ribon Therapeutics、四川生物医药产业集团有限责任公司、成都百裕制药股份有限公司、Jacobio Pharmaceuticals、Duke Street Bio、中国医学科学院药物研究所、Azkarra Therapeutics、中国药科大学、轩竹生物科技股份有限公司、武汉書祥医药科技有限公司等。图 2.3-2 PARP7 不同阶段产品研发分布 图片源：https:/ 年历年 AACR 年会均有相关报道，具体如下表所示。表 2.3-1 2024 年 AACR 年会 PARP7 相关摘要信息 序号 具体摘要内容 期刊/会议 机构 1 Abstract 7588:Discovery of NSP-5033:A novel and potent PARP7/12 dual inhibitor AACR 2024 诺沃斯达药业有限公司 2 Abstract 4535:JAB-26766:A small-molecule,orally bioavailable PARP7 inhibitor with high potency and selectivity AACR 2024 北京加科思新药研发有限公司 3 Abstract B072:Induction of PARP7 creates a vulnerability for growth inhibition by RBN2397 in prostate cancer cells AACR_APCR 2023 University of Virginia,Charlottesville 15 4 Abstract CT109:First-in-class first-in-human phase 1 trial and translational study of the mono(ADP-ribose)polymerase-7(PARP7)inhibitor RBN-2397 in patients with selected advanced solid tumors AACR 2023 Ribon Therapeutics 5 Abstract 2154:PARP7 inhibitor RBN-2397 increases tumoral IFN signaling leading to various tumor cell intrinsic effects and tumor regressions in mouse models AACR 2022 Ribon Therapeutics 6 Abstract 381:Elevated PARP7 expression in select cancers identifies a target population for RBN-2397 therapy AACR 2021 Ribon Therapeutics 7 Abstract DDT02-01:RBN-2397:A first-in-class PARP7 inhibitor targeting a newly discovered cancer vulnerability in stress-signaling pathways AACR 2020 Ribon Therapeutics 2.4 WRN 2.4.1 靶点介绍 DNA 解旋酶，是一类在 DNA 或 RNA 复制过程中起到催化双链解开的生物酶。该类酶参与了 DNA 复制、修复、转录、重组以及端粒的维持等细胞代谢过程，在维持染色体的稳定性中具有重要的作用。近年来，有研究发现，这些恶性肿瘤的生存依赖于 WRN 解旋酶的活性。WRN 参与很多生物学过程，包括 DNA 损伤修复、端粒维持、自噬、基因组维护等，其中 WRN 在 DNA 损伤修复中的作用及其机制的研究最为深入。常见的 DNA 损伤有碱基受到氧化、脱氨基、甲基化等化学修饰而发生改变导致的碱基替换、错配、跨链连接和 DNA 断裂等。研究表明，DNA MMR 缺陷的 MSI 肿瘤细胞在敲除 WRN 基因或耗尽 WRN 蛋白后，会发生合成致死效应，导致细胞死亡。有研究通过 RNA 干扰技术和 CRISPR-Cas9 敲除 WRN 基因后，细胞发生了凋亡，提示 WRN 是 MSI 恶性肿瘤的一个潜在合成致死靶点。另，WRN 于近年来研究火热，与 2024 年NATURE的相关报道关系极大。16 图2.4-1 WRN的蛋白结构域与生物学功能 图片源：Chin J Mod Appl Pharm,2023 September,Vol.40 No.18 2.4.2 药物开发 通过智慧芽-新药情报库，药物搜索-靶点输入“WRN”，输出结果：最高临床阶段为 I 期，临床 I 期品种 2 个，临床前品种 8 个，药物发现阶段品种 5 个，非在研品种 4 个。研发公司/机构，具体有 Novartis、Roche、Bayer、英矽智能(香港)有限公司、勤浩医药(苏州)有限公司、苏州浦合医药科技有限公司、先声药业集团有限公司等。17 图 2.4-2 WRN 不同阶段产品研发分布 图片源：https:/ 2024 年，共计 4 篇报道，具体如下表所示。表 2.4-1 2024 年 AACR 年会 WRN 相关摘要信息 序号 具体摘要内容 期刊/会议 机构 1 Abstract 7602:Discovery of GH1581,a potent and selective WRN inhibitor as a cancer therapy AACR 2024 勤浩医药（苏州）有限公司 2 Abstract 5921:PH027-1,a potent and selective small-molecule WRN inhibitor that targets MSI-H tumors AACR 2024 苏州浦合医药科技有限公司 3 Abstract 7278:Discovery of a novel WRN inhibitor,ZM-3329 that efficiently inhibits MSI-H tumor growth AACR 2024 先声药业 4 Abstract 5942:Discovery of WRN inhibitors as targeted therapy in the treatment of microsatellite unstable(MSI-H)tumors AACR 2024 Ryvu Therapeutics 18 2.5 PARG 2.5.1 靶点介绍 多聚腺苷二磷酸核糖基化（PAR），是真核细胞内多聚腺苷二磷酸核糖多聚体在多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶催化下，共价连接到受体蛋白的谷氨酸和天门冬氨酸残基上的过程，通过它实现蛋白质翻译后的修饰。有两类酶参与该修饰过程：一类是 PARP，另一类则是负责去修饰的多聚腺苷二磷酸核糖水解酶（PARG）。DNA 断裂激活 PARP，PARP 识别 DNA 链缺口并与之结合，使 PARP 活化，并催化合成PAR，使其自身和相关的核蛋白被 PAR 化，继而激活 DNA 修复系统，而自我修饰的 PARP 则失去了与 DNA 的亲和力，从 DNA 上脱落，使 DNA 修复酶得以接近损伤部位，切除并修复DNA 链缺口；最后，PARG 降解 PARP 核蛋白上的 PAR，使其恢复到未被修饰形式，完成整个修复过程。PARG 的生物学功能繁多，如参与细胞周期调控、有丝分裂中纺锤体的集中、发育、分化、细胞死亡和 DNA 修复等过程，现有研究发现 PARG 和肿瘤、炎症、自身免疫性疾病等临床疾病密切相关。另有研究证实，卵巢癌细胞系和源自患者活体组织的体外模型对 PARG 抑制剂敏感，敏感性是由于 DNA 复制漏洞导致复制叉停顿和持续的复制压力，PARG 抑制剂通过抑制 DNA复制因子导致合成致死。19 图 2.5-1 PARG 调节细胞内的 PARP 的运行 图片源：Biomedicine&Pharmacotherapy 153(2022)113504.doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113504 2.5.2 药物开发 通过智慧芽-新药情报库，药物搜索-靶点输入“PARG”，输出结果：最高临床阶段为 I 期，临床 I 期品种 2 个，临床前品种 5 个，药物发现阶段品种 1 个。研发公司/机构，具体有 858 Therapeutics、IDEAYA Biosciences、Modulus Discovery、杭州圣域生物医药科技有限公司、Dana-Farber Cancer Institute、Nodus Oncology、FoRx Therapeutics、Satya Pharma Innovations 等。20 图 2.5-2 PARG 不同阶段产品研发分布 图片源：https:/ 2024 年，共计 2 篇报道，具体如下表所示。表 2.5-1 2024 年 AACR 年会 PARG 相关摘要信息 序号 具体摘要内容 期刊/会议 机构 1 Abstract 4533:Identification of DAT-2000A,a novel potent PARG inhibitor that selectively inhibits PARPi-resistant and homologous-recombination-deficient tumors AACR 2024 北京丹擎医药科技有限公司 2 Abstract 2083:Discovery of ETX-19477,a novel and selective PARG inhibitor with high potency against tumors with underlying replication stress AACR 2024 858 Therapeutics 21 2.6 POLQ 2.6.1 靶点介绍 由 POLQ 基因编码的 DNA 聚合酶（Pol），可能在 DNA 双链断裂的替代修复途径中发挥重要作用。目前认为 Pol 可以维持基因组稳定，并且其活性与癌症进程相关。通过研究人类恶性肿瘤中的 Pol 表达水平发现：包括肺、胃、小肠、直肠和结肠在内的众多类型肿瘤中均过度表达 Pol 蛋白，并且这与患者生存率降低息息相关。Pol 在肺癌、乳腺癌和 HR 缺陷的卵巢癌细胞中的表达水平显著升高，据估计，大约 70%的乳腺癌具有 Pol过表达的特征。Pol 灭活与 PARP1 或 RAD51 的组合可在 c-NHEJ 或 BRCA1/2 HR 缺陷实体瘤中发挥协同的双重合成致死性，其他 DSB 修复蛋白（例如 BRCA1/2、RAD52 和 ATM）与 Pol 也存在潜在的合成致死关系 22 图 2.6-1 POLQ 在 DSB 修复中的作用 图片源：Trends in Cancer,February 2021,Vol.7,No.2 https:/doi.org/10.1016/j.trecan.2020.09.007 2.6.2 药物开发 通过智慧芽-新药情报库，药物搜索-靶点输入“POLQ”，输出结果：最高临床阶段为 I/II 期，临床 I/II 期品种 3 个，临床 I 期品种 1 个，临床前品种 7 个，药物发现阶段品种 1 个，非在研品种 6 个。研发公司/机构，具体有 Artios Pharma、GSK、IDEAYA Biosciences、先声药业集团有限公司、Repare Therapeutics、杭州圣域生物医药科技有限公司、南方医科大学、Johnson&Johnson、中国药科大学等。图 2.6-2 POLQ 不同阶段产品研发分布 图片源：https:/ 23 “AACR”，相关报道主要集中于 2024 年，共计 3 篇报道，具体如下表所示。表 2.6-1 2024 年 AACR 年会 POLQ 相关摘要信息 序号 具体摘要内容 期刊/会议 机构 1 Abstract CT169:First-in-human,phase 1/2 study of GSK4524101,an oral DNA polymerase theta inhibitor(POLQi),alone or combined with the poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitor(PARPi)niraparib in adults with solid tumors AACR 2024 GSK 2 Abstract 4539:ZM-2311 a novel and highly potent Pol inhibitor demonstrates synergistically anti-tumor activities in combination with different therapeutics AACR 2024 先声药业 3 Abstract 4532:Discovery of DAT-1000A,a potent Pol inhibitor that significantly enhances anti-tumor efficacy in combination with PARP inhibitor in homologous-recombination-deficient tumors AACR 2024 北京丹擎医药科技有限公司 24 第三章 表观遗传调控-EED 3.1 靶点介绍 多梳家族蛋白（polycomb group of proteins，PcG），是表观遗传调控机制重要组分之一，它与 Trithorax 组（TrxG）相互拮抗，调控细胞分化和生长过程中关键基因的表达。多梳抑制复合物 2（Polycomb repressive complex 2，PRC2），是 PcG 蛋白的主要复合物之一，主要有组蛋白甲基转移酶（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）、胚胎外胚层发育蛋白（embryonic ectoderm development，EED）、SUZ12、RbAp46 和辅助亚基组成。PRC2 介导组蛋白 H3 在赖氨酸 27 位点 H3K27 的三甲基化，这是基因沉默和兼性异染色质形成的标志，而且 PRC2 异常活化以及 PRC2-H3K27me3 的异常状态与多种癌症的发生有密切关系。PRC2 也成为近年来抗癌药物研究的热点，通过抑制 PRC2 从而达到抑制肿瘤增殖的目的。早期，研究重点放到了 PRC2 的一个重要组分 EZH2，基于此 EZH2 也成为了过去几年研发投入较多的靶点之一，并已有产品获批上市。随着 EZH2 的不断挖掘，研究人员将注意力转向另一方向 EED，希望凭借其识别 H3K27 甲基化状态的特点，以及 EZH2 发挥作用时对其的依赖性，进行更多的基础研究和早期药物开发。25 图 3.1-1 EED 靶点相关信号通路机制及肿瘤相关特点 图片源：Drug Discovery Today d Volume 29,Number 6 d June 2024.doi.org/10.1016/j.drudis.2024.103986 3.2 药物开发 通过智慧芽-新药情报库，靶点搜索“EED”发现，当前最高开发阶段为临床 I/II 期，临床在研品种共计 4 个，临床前品种 7 个，药物发现阶段品种 2 个，非在研品种 5 个。研发公司/机构，国外具体如 Novartis AG、Fulcrum Therapeutics、Astra Zeneca PLC、AbbVie等；国内具体如亚盛医药、上海青煜医药科技有限公司、和径医药科技(上海)有限公司、四川方向海瑞实业有限责任公司、上海歌裴木生物医药科技有限公司等。适应症方面，肿瘤方向具体如去势抵抗性前列腺癌、鼻咽癌、肉瘤、胃癌、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等。靶点扩展方面，上述品种除 EED 单靶点药物外，还有 EED-EZH2、EED-PDE9A-PKR 等双靶/多靶药物。图 3.2-1 EED 靶点研发产品分布 图片源：https:/ 3.3 专利布局 通过智慧芽-新药情报库，进入专利检索-高级检索，分别于“靶点”、“关键词”、“标题/摘要/权利要求”输入“EED”，共找到 1477 件专利。进一步将受理局限定为“世界知识产权组织”、26 “美国”、“欧洲专利局”、“中国”，收敛专利数量为 667 件。搜索后，进一步将专利分类选择“化合物”、“衍生物”，收敛专利数量为 84 组申请/113 条专利结果。对上述结果进行分析如下：1）近 10 年，专利申请总体呈增长状态，自 2017 年开始化合物/衍生物专利申请数量10 件，2020 年申请数量达到峰值；2）专利申请人，中国地区如上海歌裴木生物医药科技有限公司、中国科学院上海药物研究所、苏州苏领生物医药有限公司、泰比棣医药科技(石家庄)有限公司、上海科技大学、中国海洋大学、成都先导药物开发股份有限公司、南京奥瑞药业有限公司、北京施安泰医药技术开发有限公司、郑州大学等，美国地区如 Aclaris Therapeutics、C4 医药公司、弗尔康医疗公司、西托维亚公司、Trident Labs、美商凯麦拉医疗公司、洛克菲勒大学、Exo Therapeutics、Mass General Brigham、Chroma Medicine等。图 3.3-1 靶点 EED 过去 10 年的专利申请/授权数量（按报告条件限定）图片源：https:/ 3.4 代表药物及专利举例 药物品种以进入临床阶段的产品 BR1733 为例，开发公司为青煜医药。据智慧芽-新药情报库收录，2023 年青煜医药于 AACR 年会公开了该品种部分信息，题目为“Abstract 6271:Discovery of BR1733 for the treatment of SWI/SNF deficient or highly vascularized solid tumor”。27 该研究发现了一种用于治疗 SWI/SNF 缺失或高血管化实体肿瘤的药物 BR1733。研究表明，EZH2 的激活突变会驱动 DLBCL 等肿瘤的进展，而开发的 EED 抑制剂 BR1733 能够有效抑制 PRC2 的催化活性。BR1733 在多种模型中表现出优越的药代动力学特性，并且对多种B 细胞淋巴瘤 CDX 模型的肿瘤生长具有抑制作用。此外，BR1733 还能抑制肿瘤血管生成，并在 HCC 和 RCC 等高度血管化实体肿瘤的 CDX 模型中显示出肿瘤生长抑制作用。目前，BR1733 正在进行 I 期临床试验。图 3.4-1 青煜医药官网产品信息 图片源：http:/ 专利以青煜医药公司的一件化合物专利为例。CN115703799A，标题为“氮杂芳基化合物、其制备方法及应用”，申请人为“上海青煜医药科技有限公司”，目前该专利在中国的法律状态为“实质审查”。该专利的优先权可追溯到 2021 年 8 月，中国文本首次公开时间为 2023 年 2月。技术问题为“如何研发新的 EED 抑制剂，以解决 EZH2 抑制剂的耐药性问题，并与 EZH2抑制剂联用达到更好的协同作用效果”。技术功效为“本发明的化合物在抗细胞增殖活性方面比之前的化合物提高了约 10 倍。此外，这些化合物在与 EED 蛋白结合时，具有更好的代谢稳定性”。28 图 3.4-2 专利 CN115703799A 重要信息摘要 图片源：https:/ 第四章 STING通路检查点-ENPP1 4.1 靶点介绍 外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1，ENPP1），是最早发现的外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员。细胞增殖对嘌呤和嘧啶核苷酸的需求量非常大，嘌呤和嘧啶核苷酸可以从头生成，也可以通过修复途径从细胞外核苷酸中回收。ENPP1 被认为是水解级联系统的一部分，最终通过5核苷酸酶将单磷酸核苷转化为核苷，然后通过特定的核苷转运体进入细胞内参与循环。当从头合成受到抑制时，ENPP1 在这种补救途径中发挥的作用在 T 淋巴细胞、肝细胞和肠细胞中已经得到证实。另，还有研究发现，ENPP1 除腺苷代谢系统外，还可通过影响 cGAS-STING 系统发挥作用。cGAS 是一种胞质 DNA 感受器，感知病原 DNA 后激活 cGAS-STING 通路。该通路不仅介导天然免疫应答以抵抗多种含 DNA 的病原微生物感染，还能感知肿瘤来源的 DNA 而产生抗肿瘤免疫应答。当癌细胞染色体的 DNA 进入细胞质，cGAS 就会与其结合形成 cGAMP。cGAMP 作为警报信号可发挥双重作用：在细胞内，cGAMP 激活 STING 的免疫反应；大部分的 cGAMP 被转运到细胞外，作为邻近免疫细胞的警告信号，从而激活 STING 通路并启动免疫反应。研究发现 ENPP1 会水解 cGAMP，使肿瘤激活 cGAS 产生的促炎信号转化为免疫抑制。30 图 4.1-1 ENPP1 与 STING 信号通路的关联 图片源：Clin Cancer Res 2023;29:218493 doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1681 4.2 药物开发 通过智慧芽-新药情报库，靶点搜索“ENPP1”发现，当前最高开发阶段为临床 I 期，共计 3个品种（分别为 RBS-2418、SR-8541A、TXN-10128），临床申请品种 1 个，临床前品种 13个，药物发现阶段品种 4