稳定型冠心病他汀管理的新证据新启示VB7终稿.pptx

稳定型冠心病他汀管理稳定型冠心病他汀管理新证据新证据 新启示新启示人无远虑必有近忧论语 卫灵公困扰稳定型冠心病患者的困扰稳定型冠心病患者的“远虑远虑”与与“近忧近忧”远期动粥事件风险远期动粥事件风险 稳定型冠心病患者在常规治疗基础上稳定型冠心病患者在常规治疗基础上随访随访4.9年，总死亡率达年，总死亡率达5.6%，非致死，非致死性心梗为性心梗为6.2%J Am Coll Cardiol 2009;54:14347近期缺血胸痛发生近期缺血胸痛发生 1/3 稳定型冠心病患者在常规抗心绞稳定型冠心病患者在常规抗心绞痛治疗基础上仍有持续性心绞痛痛治疗基础上仍有持续性心绞痛Heart,Lung and Circulaiton 2009;18:1927门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标：门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标：预防心肌梗死和猝死，改善生存预防心肌梗死和猝死，改善生存预防心肌梗死和猝死，改善生存预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量减轻症状和缺血发作，改善生活质量减轻症状和缺血发作，改善生活质量减轻症状和缺血发作，改善生活质量远虑远虑近忧近忧中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2007)稳稳定定型型冠冠心心病病UA/ACS/猝死猝死PCI/CABG术后术后管理管理指南强调稳定型冠心病的治疗目标是指南强调稳定型冠心病的治疗目标是管理患者的管理患者的“远虑远虑”与与“近忧近忧”阿司匹林阿司匹林 他汀他汀 受体阻滞剂受体阻滞剂(某些患者某些患者)ACE-I/ARB(某些患者某些患者)硝酸酯类硝酸酯类 受体阻滞剂受体阻滞剂 CCB消消“远虑远虑”（改善预后）（改善预后）消消“远虑远虑”，解，解“近忧近忧”：药物治疗有所不同：药物治疗有所不同解解“近忧近忧”（缓解症状）（缓解症状）Lancet 2010;375:76372.15年循证之路奠定了他汀是年循证之路奠定了他汀是冠心病调脂治疗和预防远期动粥事件的基石冠心病调脂治疗和预防远期动粥事件的基石针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用证实了他汀在脑卒中二级预防的作用2007CORONA 探索探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀脑卒中以外人群应用他汀2009GISSI HF2008JUPITERAURORAARMYDA-RECAPTURE 为为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据围手术期他汀使用提供了证据*主要终点事件：主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，骤停复苏，致死或非致死性卒中致死或非致死性卒中主要终点事件累积发生率主要终点事件累积发生率时间(年)阿托伐他汀阿托伐他汀10mg LDL-C降至降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg LDL-C降至降至77mg/dL(2.0mmol/L)P0.001012345600.020.040.080.100.120.14RR 22 0.06LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.TNT研究：研究：强化的大剂量阿托伐他汀治疗强化的大剂量阿托伐他汀治疗进一步降低稳定型进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件患者主要终点事件所有心血管事件定义为所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院或因慢性心衰住院Am J Cardiol.2010;105:283287TNT-CV事件再发亚组：强化阿托伐他汀治疗事件再发亚组：强化阿托伐他汀治疗使使CHD患者远期动粥事件风险持续降低患者远期动粥事件风险持续降低0.40.60.81.01.2阿托伐他汀阿托伐他汀10mg更好更好阿托伐他汀阿托伐他汀80mg更好更好第一次事件第一次事件第二次事件第二次事件第三次事件第三次事件第四次事件第四次事件第五次事件第五次事件19212428290.0180.0030.00040.00012%/年年)推荐推荐大剂量他汀治疗大剂量他汀治疗历经辉煌的历经辉煌的15年，他汀循证之路的新探索年，他汀循证之路的新探索针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用证实了他汀在脑卒中二级预防的作用2007CORONA 探索探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀脑卒中以外人群应用他汀2009GISSI HF2008JUPITERAURORAARMYDA-RECAPTURE 为为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据围手术期他汀使用提供了证据2010 他汀有效改善冠心病患者心肌缺血他汀有效改善冠心病患者心肌缺血2010.5月月欧洲心脏杂志欧洲心脏杂志发表新证据发表新证据DUAAL研究研究ECG标志物标志物氧需求增加氧需求增加心肌梗死因心绞痛恶化接受血运重建因心绞痛恶化接受血运重建ST段改变段改变Curr Opin Cardiol 21:492502.冠脉动脉粥样硬化斑块破裂主要心血管终点主要心血管终点死亡其他心血管终点其他心血管终点 因心绞痛住院因心绞痛住院生活质量生活质量心肌缺血心肌缺血氧供减少氧供减少稳定性心绞痛稳定性心绞痛稳定型冠心病的心肌缺血可逐步发展为稳定型冠心病的心肌缺血可逐步发展为严重的临床事件严重的临床事件DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群研究人群为常见的稳定型冠心病人群European Heart Journal Advance Access published May 21,2010严谨的严谨的RCT设计设计-13个国家个国家46个研究中心，随机、双盲、对照研究个研究中心，随机、双盲、对照研究-311例例稳定型心绞痛患者稳定型心绞痛患者，21-80岁岁严格的诊断和入选标准严格的诊断和入选标准-必须有运动试验阳性结果，以及必须有运动试验阳性结果，以及有记录的冠心病史有记录的冠心病史-TC 200 mg/dL(5.2 mmol/L)-所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大能性大入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗European Heart Journal Advance Access published May 21,2010大多患者已接受积极的心血管药物治疗大多患者已接受积极的心血管药物治疗受体阻滞剂受体阻滞剂(80.7%)血管舒张剂如长效硝酸酯类血管舒张剂如长效硝酸酯类(62.4%)阿司匹林阿司匹林(81.7%)患者血压控制良好患者血压控制良好主要终点主要终点 治疗治疗26周周48小时小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数缺血发作次数次要终点次要终点 基线到基线到18周周AECG监测缺血发作次数的改变、基线到监测缺血发作次数的改变、基线到18周、周、26周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变平等参数的改变European Heart Journal Advance Access published May 21,2010DUAAL研究严谨的对照设计研究严谨的对照设计10505.00.00.0缺血性事件次数缺血性事件次数(中位数中位数,25-75%百分位百分位)*P0.001，与基线相比，与基线相比基线基线18周周26周周DUAAL主要结果主要结果(客观依据客观依据:AECG监测结果监测结果)：阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数European Heart Journal Advance Access published May 21,20105平均缺血事件次数平均缺血事件次数总缺血持续时间总缺血持续时间缺血事件消失患者比例缺血事件消失患者比例75%66%50%European Heart Journal Advance Access published May 21,2010阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少辅助减少短暂性心肌缺血发作短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果监测结果)加用阿托伐他汀加用阿托伐他汀更好地改善患者更好地改善患者生活质量生活质量平均每周心绞痛发作次数02345614.61.61.2*基线基线18周周26周周*P0.001，与基线相比，与基线相比DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）：研究随机双盲的患者日记（主观症状）：阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数European Heart Journal Advance Access published May 21,2010DUAAL研究评述研究评述DUAAL研究新闻媒体报道研究新闻媒体报道阿托伐他汀强效改善稳定型冠心病患者心肌阿托伐他汀强效改善稳定型冠心病患者心肌缺血作用证据引起广泛关注缺血作用证据引起广泛关注他汀改善心肌缺血新证据他汀改善心肌缺血新证据对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示强化阿托伐他汀治疗强化阿托伐他汀治疗“消远虑消远虑”(预防远期动粥事件预防远期动粥事件)“解近忧解近忧”(辅助改善缺血辅助改善缺血,提高近期提高近期生活质量生活质量,有助于更好有助于更好预防严重事件发生预防严重事件发生)更更多多心心血血管管获获益益SFDA 2010.7.2 批准了立普妥的新适应症批准了立普妥的新适应症 “冠心病冠心病”或或“冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常型血脂异常”的患者，立普妥适用于：的患者，立普妥适用于：降低非致死性心肌梗死的风险降低非致死性心肌梗死的风险降低致死性和非致死性卒中的风险降低致死性和非致死性卒中的风险降低血管重建术的风险降低血管重建术的风险降低因充血性心力衰竭而住院的风险降低因充血性心力衰竭而住院的风险降低心绞痛的风险降低心绞痛的风险降脂外作用降脂外作用(抗炎抗炎/抗氧化抗氧化/改善内皮改善内皮)阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径1.DUAAL Editorial online2.Pharmacology&Therapeutics 127(2010)131147阿托伐他汀阿托伐他汀降降LDL-C 稳定稳定/逆转动脉逆转动脉粥样硬化斑块粥样硬化斑块改善改善微循环障碍微循环障碍降低动脉粥样硬化事件降低动脉粥样硬化事件阿托伐他汀能稳定阿托伐他汀能稳定/逆转冠脉斑块逆转冠脉斑块ESTABLISH：立普妥：立普妥20mg/日，日，（随访（随访6个月）逆转冠脉斑块个月）逆转冠脉斑块GAIN：立普妥：立普妥32.5mg/日，日，（随访（随访12个月）稳定冠脉斑块个月）稳定冠脉斑块P0.0001立普妥组立普妥组n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（%）进展进展斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥组立普妥组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-10682010.7月月欧洲心脏杂志欧洲心脏杂志再发评论：再发评论：进一步探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制进一步探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制n动脉粥样硬化的发生发展与血管炎症、内皮功能障碍、氧化应激有动脉粥样硬化的发生发展与血管炎症、内皮功能障碍、氧化应激有密切关系，斑块的增大或破裂导致血管堵塞从而发生缺血事件。密切关系，斑块的增大或破裂导致血管堵塞从而发生缺血事件。n该研究结果表明，阿托伐他汀的获益可能不仅与改善冠脉狭窄有关，该研究结果表明，阿托伐他汀的获益可能不仅与改善冠脉狭窄有关，还与改善还与改善微循环舒张功能、或与降低炎症反应微循环舒张功能、或与降低炎症反应相关，也可能是两者相关，也可能是两者的共同作用。的共同作用。nARMYDA、AVERT与与 DUAAL等研究均支持等研究均支持阿托伐他汀是通过多阿托伐他汀是通过多效性效性(抗炎、抗氧化和改善内皮功能抗炎、抗氧化和改善内皮功能)达到减少缺血事件的作用达到减少缺血事件的作用nDUAAL研究结果是否适用于其他他汀类药物需要研究证实研究结果是否适用于其他他汀类药物需要研究证实Luigi MB,et al.Eur Heart J.July 8,2010改善内皮改善内皮抗炎症抗炎症&阿托伐他汀抗缺血可能的机制阿托伐他汀抗缺血可能的机制Subodh Verma,et al.Circulation.2002;106:913-919研究设计：将人隐静脉和脐静脉内皮细胞种植在研究设计：将人隐静脉和脐静脉内皮细胞种植在MCDB-131完全培养基中，完全培养基中，滴注不同浓度的人重组滴注不同浓度的人重组CRP，观察内皮细胞的生长、凋亡、，观察内皮细胞的生长、凋亡、NO的释放等的释放等*P0.01，与对照组相比*P0.001，与对照组相比NO释放（M/mg）CRP对照对照研究显示，随着研究显示，随着CRP水平增高水平增高NO释放受抑制释放受抑制Fichtlscherer S.et al.Circulation 2000;102;1000r=-0.46P=0.001012345020406080CRP水平（mg/dL）乙酰胆碱诱导的前臂血流（AUC）男性男性(N=60)：稳定性心绞痛：稳定性心绞痛(N=26)ACS发作发作5天内的患者天内的患者(N=34)CRP水平增高可抑制血管舒张，降低血流量水平增高可抑制血管舒张，降低血流量00.500.751.000.25-1.00-0.50-0.25-0.75hsCRP自基线的变化自基线的变化（mg/L）-0.6-0.8*P0.001,与基线相比与基线相比18周周26周周DUAAL研究：阿托伐他汀显著降低研究：阿托伐他汀显著降低CRP水平水平European Heart Journal Advance Access published May 21,2010改善内改善内皮皮抗炎症抗炎症&阿托伐他汀抗缺血可能的机制阿托伐他汀抗缺血可能的机制内皮合成内皮合成NO：重要的内生舒血管代谢产物：重要的内生舒血管代谢产物硝酸盐硝酸盐生物转化生物转化NOAch剪切应力剪切应力缓激肽缓激肽NONOL-精氨酸精氨酸NO合酶合酶瓜氨酸瓜氨酸内皮内皮平滑肌平滑肌细胞细胞鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶GTP cGMP舒张舒张Gianna Giannotti,Ulf Landmesser Herz 2007;32:56872高剂量阿托伐他汀促进内皮细胞生长高剂量阿托伐他汀促进内皮细胞生长Circulation 2006;114;I402-I408正常饮食正常饮食 高胆固醇饮食高胆固醇饮食 高胆固醇高胆固醇+阿托伐他汀阿托伐他汀正常饮食正常饮食 高胆固醇饮食高胆固醇饮食 高胆固醇高胆固醇 +阿托伐他汀阿托伐他汀内皮细胞计数内皮细胞计数/高倍视野高倍视野*P=0.05 vs.正常饮食*#P=0.09 vs.正常饮食在降脂幅度相当的情况下，在降脂幅度相当的情况下，阿托伐他汀与依折麦布相比更显著改善血管舒张功能阿托伐他汀与依折麦布相比更显著改善血管舒张功能Atherosclerosis 2009;205:227-232n 稳定型稳定型CAD患者患者(N=58)，随机接受大剂量阿托伐他汀，随机接受大剂量阿托伐他汀(80mg/d)和阿托伐他汀和阿托伐他汀10mg/d+依折麦布依折麦布10mg/d治疗治疗n 治疗治疗8周后，两组的周后，两组的LDL-C均显著降低，且两组间无差别均显著降低，且两组间无差别FMD绝对改变绝对改变(%)1050-5阿托伐阿托伐 80mg 阿托伐阿托伐 10mg+依折麦布依折麦布10mg+2.7%(P0.001,治前治前 vs.治后治后)+0.6%(P=0.25,治前治前 vs.治后治后)P=0.018,组间比较组间比较 他汀多种多效性作用的获益，是他汀多种多效性作用的获益，是改善内皮改善内皮功能功能和和降低炎症反应降低炎症反应的共同结果。的共同结果。Vascular Health and Risk Management 2007:3(5);567-577综上所述：综上所述：他汀改善心肌缺血：抗炎症和改善内皮功能同时参与他汀改善心肌缺血：抗炎症和改善内皮功能同时参与Expert Opin.Investig.Drugs(2005)14(4):423-434*在冠心病患者中，持续的在冠心病患者中，持续的ST段监测显示，段监测显示，75-90%的的TMI无胸痛症状无胸痛症状无症状的无症状的TMI：75-90%*有症状的有症状的TMI大多数稳定型冠心病患者的心肌缺血没有症状，大多数稳定型冠心病患者的心肌缺血没有症状，但我们无法也不能忽视这一风险！但我们无法也不能忽视这一风险！European Heart Journal Advance Access published May 21,2010新证据也为冠心病的他汀管理开启了新篇章新证据也为冠心病的他汀管理开启了新篇章n短暂性心肌缺血短暂性心肌缺血(TMI)与冠脉事件风险增加有关，与冠脉事件风险增加有关，是心脏事件和死亡的独立预测因子是心脏事件和死亡的独立预测因子nTMI用于评定冠心病的活动性用于评定冠心病的活动性nTMI作为对治疗反应的评估作为对治疗反应的评估n冠心病患者冠心病患者TMI管理的策略管理的策略他汀？他汀？n他汀改善微循环与心肌保护的探索？他汀改善微循环与心肌保护的探索？总结总结n所有所有稳定型冠心病患者都应积极他汀治疗稳定型冠心病患者都应积极他汀治疗,目标是管理目标是管理CHD的的“远虑远虑”与与“近忧近忧”n阿托伐他汀阿托伐他汀改善心肌缺血的机制：抗炎症和改善内皮改善心肌缺血的机制：抗炎症和改善内皮功能可能同时参与，有利于减少动粥事件发生功能可能同时参与，有利于减少动粥事件发生n冠心病冠心病他汀管理新证据支持长期、强化他汀治疗的临床他汀管理新证据支持长期、强化他汀治疗的临床实践，为冠心病他汀管理的研究课题带来新启示实践，为冠心病他汀管理的研究课题带来新启示谢谢 谢谢