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始于抗炎：锻炼是如何改善抑郁症状的？
2024-08-13 
关键词： 抑郁 锻炼 机制 多巴胺 认知控制
抑郁症是全球疾病负担的主要原因之一，症状包括持续性的情绪低落、快感缺失、动机受损、疲乏、主观认知损害等。抗抑郁药总体上可以改善抑郁症状，但有效率和临床治愈率不高，且针对某些症状疗效欠佳。心理治疗可及性有限。
大量证据显示，身体锻炼，尤其是有氧运动，可以有效预防和治疗多维度的抑郁症状。基础研究显示，锻炼可以影响一系列参与抑郁发生发展的生理学进程，包括升高脑源性神经营养因子（BDNF）水平、增加灰质体积、减少氧化应激、纠正神经内分泌紊乱等。然而，锻炼如何在人类患者中产生全面的抗抑郁效应，目前所知仍少。
一项近期发表Transl Psychiatry.（影响因子 5.8，Q1）的综述中，英国伦敦大学学院E J Hird等提出了一个始于炎症的新框架，用于理解锻炼的抗抑郁效应（图1）。

图1 锻炼调节抑郁症状的机制通路
aMCC，前中扣带回皮层；dlPFC，背外侧前额叶皮质；vmPFC，腹内侧前额叶皮质；AI，岛叶前部；EEfRt，付出努力获得奖赏的任务；AGT，苹果收集任务
作者提出，锻炼可通过降低炎症水平促进多巴胺神经传导，对下游参与决策和奖赏处理的大脑环路产生影响，增加患者为获得奖赏而付出努力的倾向，进而改善抑郁症的兴趣-活动症状。此外，锻炼可影响与努力相关的大脑环路功能，进而改善认知损害，增加个体付出认知及体力劳动的倾向。以下简要解读：
一、炎症
全身性炎症与罹患抑郁症风险升高相关。抑郁症患者存在炎症水平升高，尤其是存在显著快感缺失的患者；抑制炎症因子可以减轻炎症性疾病患者的抑郁症状，并改善炎症因子水平升高的抑郁症患者的快感缺失。此外，慢性炎症或可导致认知损害，并与抑郁症患者认知控制能力受损相关。
炎症是一个复杂的进程，对锻炼的生理学反应同样复杂。一般认为，锻炼的净效应是抗炎而非促炎作用。肌肉和脂肪组织在锻炼的抗炎作用中扮演了重要的角色；例如，单个脂肪细胞的大小及其所在位置决定了脂肪细胞促炎作用的强弱，以肥大细胞和内脏脂肪细胞的促炎效应最强，而锻炼可通过促进脂肪细胞变小和内脏脂肪减少发挥抗炎效应，产生减重之外的健康获益。相反，久坐的生活方式则与慢性低水平炎症性疾病独立相关。未来有必要进一步评估，哪种类型的运动干预，以及哪种强度、持续时间及锻炼频率，在抑郁症患者中可产生最强的抗炎效应。
二、多巴胺传导
大量研究表明，多巴胺活性受外周炎症水平的影响。一项新研究显示，对于炎症水平升高的抑郁症患者，给予多巴胺前体左旋多巴可增加腹侧纹状体与腹内侧前额叶皮质（vmPFC）之间的功能连接；该研究中，左旋多巴对腹侧纹状体-vmPFC功能连接活性的影响仅在炎症水平升高的患者中被观察到，强调了炎症、多巴胺功能、脑环路、快感缺失之间的联系。左旋多巴还可以逆转炎症对非人灵长类动物纹状体多巴胺释放的影响。
考虑到大量有关锻炼抗炎的证据，以及炎症与多巴胺功能的相关性，锻炼增加多巴胺能传导是合理的。动物研究表明，锻炼可以对抗与炎症相关的多巴胺神经元损失，引起多巴胺释放，并增加纹状体的活动。一项针对帕金森病患者的研究显示，30分钟的有氧运动可增加纹状体多巴胺释放，这一现象在规律锻炼者中更显著；后者纹状体对奖赏的激活水平更高，淡漠症状也更轻。
三、奖赏处理进程
多巴胺与奖赏处理进程关系密切。抑郁症患者的炎症因子紊乱会对奖赏处理进程产生连锁影响：一过性的炎症因子增加，如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），可降低腹侧纹状体的奖赏反应性，以及尾状核和壳核的多巴胺传导，并加重包括快感缺失在内的抑郁症状。腹侧纹状体对奖赏预期的反应介导了炎症对心境的影响。
四、对付出努力的敏感性
抑郁症快感缺失与多巴胺功能和纹状体激活受损相关，但驱动机制尚不清楚。一种可能的机制是，患者对为获得回报而付出的努力的敏感性增加，进而不愿意为奖赏付出努力，使用有关奖赏概率及强度的信息去指导决策的能力也更差。修复被扰乱的奖赏处理进程也有助于患者为奖赏付出更多的努力。
锻炼似乎可以增加个体付出努力的倾向。针对一项研究的探索性分析显示，单次20分钟的跑步后，既往跑步时间更长（以年为单位）的健康个体立即表现出更强的努力意愿，而跑步时间相对较短的个体则相反。与之类似，锻炼与快感缺失和疲乏呈负相关。作为难治性抑郁的增效治疗，为期3个月的锻炼对快感缺失及其他动机症状有改善作用；这些症状的改善均与抑郁总体严重度的变化相关，且动机的变化先于整体症状的改善。
五、改善认知控制
认知控制（又称执行功能）允许个体根据目标灵活调整行为，涉及工作记忆、任务切换、反应抑制和注意力控制等一系列需要付出努力的功能。抑郁症患者存在认知控制受损，同时也回避涉及认知控制的进程。认知控制受损常伴有其他认知领域的损害，如选择性注意和记忆任务等，原因可能在于患者无法分配认知努力，进而导致认知加工过程中更普遍的损害。认知控制能力下降也被视为驱动其他抑郁症状的潜在机制，包括犹豫不决、消极的自动化思维、注意力难以集中、认知扭曲等。
控制期望值（EVC）理论提出，认知控制受决策过程调节，决策过程涉及潜在收益与成本的权衡；前中扣带回皮层（aMCC）被认为可以计算此决策，并向其他脑区发出信号以实现控制。参与努力分配和认知控制的神经环路交汇在扣带回-岛盖网络 (CON)。抑郁症患者的CON功能存在异常，而锻炼可减少基于努力的决策过程中的CON活动（尤其是更高程度的努力），从而降低个体感知到的特定任务的挑战性，推动认知资源的分配。
研究显示，锻炼可以改善认知控制。如一项meta分析显示，运动干预对健康老年人的认知控制可产生积极影响（ES=0.48）；另一项meta分析发现，运动干预有助于改善抑郁症患者的工作记忆。未来仍需开展采用随机设计、设置合适对照组、干预时间适宜的研究，以证实锻炼对抑郁症患者认知控制的作用。
结语
抑郁症，尤其是快感缺失症状，与炎症因子及其他炎症标志物水平升高、多巴胺传导下降、奖励处理进程中断有关，尤其是降低付出体力及认知努力的倾向，而锻炼则可能通过降低炎症水平及后续的级联反应改善抑郁症状。
身体锻炼具有高度的可延展性，成本低，适合早期干预，对躯体共病也有积极的影响。了解锻炼抗抑郁效应的机制，如减少炎症、增强多巴胺传导及降低对付出努力的敏感性，可以为制定新的干预策略提供有益的信息。例如，锻炼可能对某些抑郁症患者亚组尤其有益，如存在慢性炎症的患者。
文献索引：Hird EJ, Slanina-Davies A, Lewis G, Hamer M, Roiser JP. From movement to motivation: a proposed framework to understand the antidepressant effect of exercise. Transl Psychiatry. 2024 Jul 4;14(1):273. doi: 10.1038/s41398-024-02922-y.