调血脂药治疗学.pptx

课程内容课程内容1概念概念2血脂及脂蛋白概况血脂及脂蛋白概况3 3降脂治疗降脂治疗4 4调节血脂药物调节血脂药物一、概一、概 念念p由由于于脂脂肪肪代代谢谢或或运运转转异异常常而而使使血血浆浆中中一一种种或或多多种种脂脂质质水水平平高高于于正正常常范范围围称称为为高高脂脂 血血 症症。又又 称称 为为 高高 脂脂 蛋蛋 白白 血血 症症(Hyperlipoproteinemia)。高脂血症高脂血症（Hyperlipidemia）脂质异常血症（脂质异常血症（Dyslipidemia）p近近年年来来的的研研究究使使人人们们逐逐渐渐认认识识到到，血血浆浆中中高高密密度度脂脂蛋蛋白白胆胆固固醇醇（HDL-C）水水平平降降低低也也是是一一种种血血脂脂代代谢谢紊紊乱乱。因因而而，有有人人建建议议采采用用脂脂质质异异常常血血症症(Dyslipidemia)的的概概念念，也也称称为为血血脂脂异异常常，并并认认为为这这一一名名称称能能更更为为全全面准确地反映血脂代谢的紊乱状态。面准确地反映血脂代谢的紊乱状态。p由由于于高高脂脂血血症症的的概概念念使使用用时时间间长长且且简简明明通通俗俗，所以仍然广泛沿用。所以仍然广泛沿用。血脂异常的常用专业术语血脂异常的常用专业术语二、血脂及脂蛋白概况二、血脂及脂蛋白概况流行病：流行病：p心心 血血 管管 疾疾 病病（CVD），主主 要要 是是 冠冠 心心 病病（CHD）和和缺缺血血性性卒卒中中是是世世界界范范围围内内主主要要死死亡原因。亡原因。p已已有有充充分分的的证证据据表表明明，血血中中的的胆胆固固醇醇、低低密密度度脂脂蛋蛋白白及及甘甘油油三三酯酯水水平平的的增增高高是是CVD发发病病的主要危险因素。的主要危险因素。p我我国国队队列列研研究究，总总胆胆固固醇醇和和低低密密度度脂脂蛋蛋白白胆胆固固醇醇升升高高是是冠冠心心病病和和缺缺血血性性卒卒中中的的独独立立危危险险因素。因素。血脂异常的危害血脂异常的危害p血血脂脂异异常常是是动动脉脉粥粥样样硬硬化化性性疾疾病病发发生生、发发展展的主要因素。动脉粥样硬化的后果有：的主要因素。动脉粥样硬化的后果有：l冠状动脉：心绞痛、心肌梗塞、心源性猝死。冠状动脉：心绞痛、心肌梗塞、心源性猝死。l脑脑动动脉脉：短短暂暂性性脑脑缺缺血血发发作作（TIA）、脑脑梗梗塞、脑出血、脑萎缩等。塞、脑出血、脑萎缩等。l四四肢肢：下下肢肢多多见见供供血血障障碍碍，导导致致间间歇歇性性跛跛行行，完全阻塞后形成坏疽。完全阻塞后形成坏疽。血脂（血脂（blood-lipid）p血血脂脂是是血血浆浆中中脂脂类类物物质质的的总总称称。包包括括中中性性脂脂肪肪（甘甘油油三三酯酯和和胆胆固固醇醇）、类类脂脂（磷磷脂脂、糖糖脂脂、固固醇、类固醇）和游离脂肪酸。醇、类固醇）和游离脂肪酸。p各种脂类的作用：各种脂类的作用：l 甘油三酯甘油三酯(TG)：参与人体能量代谢。参与人体能量代谢。l 胆固醇胆固醇(CH或或TC)：合成细胞浆膜、类固醇激素合成细胞浆膜、类固醇激素l 和胆汁酸。和胆汁酸。l 游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)：机体主要供给能量的来源。：机体主要供给能量的来源。脂蛋白（脂蛋白（lipoprotein）p由由于于甘甘油油三三酯酯和和胆胆固固醇醇都都是是疏疏水水性性物物质质，不不能能直直接接在在血血液液中中被被转转运运，也也不不能能直直接接进进入入组组织织细细胞胞中中。它它们们必必须须与与血血液液中中的的特特殊殊蛋蛋白白质质和和极极性性类类脂脂（如如磷磷脂脂）一一起起组组成成一一个个亲亲水水性性的的球球状状巨巨分分子子，才才能能在在血血液液中中被被运运输输，并并进进入入组组织织细细胞胞。这种球状巨分子复合物就称为脂蛋白。这种球状巨分子复合物就称为脂蛋白。脂蛋白组成脂蛋白组成p亲亲水水性性外外壳壳：蛋蛋白白质质、磷磷脂脂和和游游离离胆胆固醇。固醇。p疏疏水水性性内内核核：胆胆固固醇醇和和甘甘油油三酯。三酯。脂蛋白的合成与代谢脂蛋白的合成与代谢p脂脂蛋蛋白白绝绝大大多多数数在在肝肝脏脏和和小小肠肠组组织织中中合合成成，并主要经肝脏进行分解代谢。并主要经肝脏进行分解代谢。p位位于于脂脂蛋蛋白白中中的的蛋蛋白白质质称称为为载载脂脂蛋蛋白白（也也称称去去辅辅基基蛋蛋白白，Apo），它它能能介介导导脂脂蛋蛋白白与与细细胞胞膜膜上上的的脂脂蛋蛋白白受受体体结结合合并并被被摄摄入入细细胞胞内内，在在脂脂酶酶的的作作用用下下进进行行分分解解代代谢谢。因因而而血血脂脂代代谢就是指脂蛋白代谢。谢就是指脂蛋白代谢。脂蛋白分类脂蛋白分类p血血浆浆脂脂蛋蛋白白的的组组成成、颗颗粒粒大大小小、分分子子量量大大小小、水水合合密密度度以以及及带带电电荷荷强强度度很很不不均均一一，可可用用不不同同的方法将脂蛋白分为若干类。的方法将脂蛋白分为若干类。p常用方法：常用方法：电泳法电泳法和和超速离心法。超速离心法。脂蛋白分类脂蛋白分类应用超速离心法将脂蛋白分为六大类：应用超速离心法将脂蛋白分为六大类：p乳糜微粒（乳糜微粒（CM）p极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）p中密度脂蛋白（中密度脂蛋白（IDL）p低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）p脂蛋白脂蛋白(a)（Lp(a)）p高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）：）：HDL2和和HDL3富含胆固醇胆固醇的脂蛋白Ch，TC脂质和蛋白质脂质和蛋白质各占一半各占一半脂蛋白分类示意图脂蛋白分类示意图脂蛋白的临床意义脂蛋白的临床意义pCM：颗粒大，颗粒大，一般不致动脉粥样硬化，易诱发胰腺炎一般不致动脉粥样硬化，易诱发胰腺炎pVLDL：颗粒大，在动脉粥样硬化过程中似乎不起主要作颗粒大，在动脉粥样硬化过程中似乎不起主要作用用pLDL：是首要的致是首要的致动脉粥样硬化动脉粥样硬化作用的脂蛋白作用的脂蛋白pLp(a)：与动脉粥样硬化相关，可能是独立的危险因素。与动脉粥样硬化相关，可能是独立的危险因素。pHDL：有利于促进外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，有利于促进外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，从而防止从而防止动脉粥样硬化发生，被认为是动脉粥样硬化发生，被认为是抗动脉粥样硬化因抗动脉粥样硬化因子子血脂异常的分型血脂异常的分型p按血脂异常的表型分型（按血脂异常的表型分型（WHO分型法分型法）p按临床简易分型按临床简易分型p按病因分类按病因分类血脂异常的WHO分型法WHO以以临临检检表表型型为为基基础础，根根据据血血浆浆中中各各类类脂脂蛋蛋白白的的含含量量不不同同，建建议议将将血血脂脂异异常常分分为为五五个个表表型型，其其中中型型又又分分为为a和和b两两个亚型。个亚型。按临床简易分型按临床简易分型p为为了了方方便便指指导导治治疗疗，提提出出了了血血脂脂异异常常的的简简易易分分型型法。法。p高胆固醇血症：血清高胆固醇血症：血清TC水平增高。水平增高。（LDL）p高甘油三酯血症：血清高甘油三酯血症：血清TG水平增高。水平增高。（CM VLDL）p混合型血脂异常：血清混合型血脂异常：血清TC与与TG水平均增高。水平均增高。p低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症:血清血清HDL-C水平减低。水平减低。高胆固醇血症高胆固醇血症的病因的病因p人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓p饮食胆固醇高饮食胆固醇高胆固醇摄入量从每日200mg增加为400mg,可升高血胆固醇0.13mmol/L 美国临床试验，健康男性青年,每天饮食中胆固醇摄入量增加100mg,可使血浆胆固醇水平增加0.038mmol/L(1.47mg/dl);而在健康女性青年人中,每天饮食胆固醇摄入增加100mg,则可使血浆胆固醇水平上升0.073mmol/L(2.81mg/dl)p饮食饱和脂肪酸饮食饱和脂肪酸高高一般认为饱和脂肪酸摄入量占总热卡的14%(即多7%),可致血胆固醇增高大约0.52mmol/L(20mg/dl)高胆固醇血症高胆固醇血症的病因的病因p体重增加体重增加 一般认为体重增加大约可使人体血胆固醇升高0.65mmol/Lp年龄效应年龄效应p绝经后妇女绝经后妇女 美国妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/Lp其他因素其他因素 个体的胆固醇吸收率、合成率、肝脏胆汁分泌率以及体内LDL分解代谢率差异 载脂蛋白E的基因型和载脂蛋白AIV多态性 家族性Apo B100缺陷是目前已知引起LDL在体内分解代谢缓慢的原因之一重度高胆固醇血症重度高胆固醇血症血浆胆固醇浓度超过血浆胆固醇浓度超过7.51mmol/L 或或LDL-C大于大于5.44mmol/Lp重度高胆固醇血症：杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)p在一般人群中,杂合子型FH的发病率为1/500,而重度高胆固醇血症在成人中则为5/100。显然,许多重度高胆固醇血症是由于其他基因异常所致按病因分类按病因分类p原发性血脂异常：原发性血脂异常：p 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症p 家族性载脂蛋白缺陷症家族性载脂蛋白缺陷症p 家族性混合性血脂异常家族性混合性血脂异常p 家族性异常家族性异常-脂蛋白血症脂蛋白血症p 家族性高甘油三酯血症家族性高甘油三酯血症p 家族性高脂蛋白家族性高脂蛋白(a a)血症血症p 家族性血脂异常性高血压家族性血脂异常性高血压p由于脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷（或遗传由于脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷（或遗传性缺陷）以及某些环境因素（包括饮食、营性缺陷）以及某些环境因素（包括饮食、营养和药物），通过未知的机理而引起养和药物），通过未知的机理而引起按病因分类按病因分类p继发性血脂异常继发性血脂异常p 许多代谢性疾病、某些疾病状态、激素和药物等引起u糖尿病糖尿病u肾脏疾病肾脏疾病:如肾病综合征u肥胖：肥胖：腹部肥胖者比臀部肥胖者甘油三酯升高更为明显u脂肪营养不良脂肪营养不良(脂肪代谢障碍脂肪代谢障碍)u高尿酸血症高尿酸血症:大约有80%的痛风患者有高甘油三酯血症u （过量摄入单糖、大量饮酒和噻嗪类药物）u糖元累积症糖元累积症(I型型):以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏为特征u异型蛋白血症异型蛋白血症:系统性红斑狼疮或多发性骨髓患者u性激素的影响性激素的影响u营养因素营养因素 我国以高糖低脂为特点 饮酒有明显影响u药物药物 钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、雌激素、糖皮质激素u生活方式生活方式 体育锻炼、吸烟 原因原因 血浆胆固醇升高血浆胆固醇升高 血浆甘油三酯升高血浆甘油三酯升高甲状腺功能低下甲状腺功能低下 +糖尿病糖尿病 +肾病综合征肾病综合征 +肾功能衰竭肾功能衰竭 +阻塞性黄疸阻塞性黄疸 +糖原累积病糖原累积病 +多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 +神经性厌食神经性厌食 +生长激素缺乏生长激素缺乏 +脂肪萎缩病脂肪萎缩病 +急性卟啉症急性卟啉症 +利尿剂利尿剂 +-阻滞剂阻滞剂 +雌激素雌激素 +孕激素孕激素 +糖皮质激素糖皮质激素 +微粒体酶诱导剂微粒体酶诱导剂 +树脂类药树脂类药 +继发性高脂血症的常见原因继发性高脂血症的常见原因血脂异常的临床表现血脂异常的临床表现主要包括两方面主要包括两方面:p脂质在真皮内沉积所引起的脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤黄色瘤p脂质在血管内皮沉积所引起的脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化动脉粥样硬化 高脂血症时黄色瘤发生率不高高脂血症时黄色瘤发生率不高 动脉粥样硬化的发生和发展需要时间长动脉粥样硬化的发生和发展需要时间长 多数高脂血症患者并无任何症状和异常体征多数高脂血症患者并无任何症状和异常体征 高脂血症则常常是在血液生化检验时被发现的高脂血症则常常是在血液生化检验时被发现的血脂异常的临床表现血脂异常的临床表现n血脂高于同性别正常值血脂高于同性别正常值n高密度脂蛋白低于同性别正常值高密度脂蛋白低于同性别正常值n多伴有脂肪肝和肥胖多伴有脂肪肝和肥胖n可出现角膜弓和脂血症眼底改变可出现角膜弓和脂血症眼底改变n可并发高血压、糖尿病、动脉硬化等可并发高血压、糖尿病、动脉硬化等血脂异常的检出血脂异常的检出p为了及时发现和检出血脂异常，建议为了及时发现和检出血脂异常，建议20岁以上成年岁以上成年人至少每人至少每5年测量年测量1次空腹血脂：包括次空腹血脂：包括TC，LDL-C，HDL-C和和TG。p建议建议40岁以上男性和绝经期后女性每年均应进行血岁以上男性和绝经期后女性每年均应进行血脂检查。脂检查。p缺血性心血管病及其高危人群应每缺血性心血管病及其高危人群应每36个月测定个月测定1次血脂。因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入次血脂。因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时院时24小时内检测血脂小时内检测血脂血脂异常的检出血脂异常的检出p血脂检查的重点对象血脂检查的重点对象u已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化疾病者u有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者u有冠心病或周围动脉粥样硬化疾病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者u有黄色瘤或黄疣者u有家族性血脂异常者u可考虑的对象：40岁以上男性；绝经期后女性血脂异常的诊断血脂异常的诊断p实验室血脂检查实验室血脂检查1.项目：血清TC、血清HDL-C、血清TG、血清LDL-C2.注意：受检者在血脂检查前的最后一餐，忌进高脂肪食物及饮酒，并应空腹12小时以上。3.复查：如首次检测发现异常则宜复查禁食12-14小时后的血脂水平，1-2周内血清胆固醇水平可有10的变异，实验室的变异容许在3以内。在判断是否存在血脂异常或决定防治措施之前，至少应有2次血标本检查的记录。血脂异常的诊断血脂异常的诊断p目前尚无统一方法。目前尚无统一方法。过去采用统计学中的百分数法过去采用统计学中的百分数法,即取人群的第即取人群的第90或或95百分数作为上限百分数作为上限,超过上限即认为是血脂过高。超过上限即认为是血脂过高。p 美国则采用血浆胆固醇水平的第美国则采用血浆胆固醇水平的第75-90百分位数定为百分位数定为中度胆固醇增高或中度危险中度胆固醇增高或中度危险,第第90百分位数以上定为百分位数以上定为重度胆固醇增高或高度危险。重度胆固醇增高或高度危险。p这两个标准是考虑了血浆胆固醇水平的增高与冠心这两个标准是考虑了血浆胆固醇水平的增高与冠心病危险性的增加需要治疗两方面因素决定的。病危险性的增加需要治疗两方面因素决定的。血脂水平分层标准pTC，LDL-C的合适范围的合适范围血脂异常危险分层注:其他危险因素包括年龄（男45岁，女55以上），吸烟、低HDL-C,肥胖,和早发缺血性心血管病家族史治疗目的治疗目的*-调整血脂，恢复正常调整血脂，恢复正常 降低心血管事件的发生率降低心血管事件的发生率首要目标首要目标*-降降LDL-C三、治疗三、治疗2012 ADA糖尿病指南糖尿病指南推荐：推荐：p 合并心血管疾病的糖尿病患者控制合并心血管疾病的糖尿病患者控制LDL-C1.8mmol/L，或较基线状态降低，或较基线状态降低30%40%p无心血管疾病的糖尿病患者无心血管疾病的糖尿病患者LDL-C2.6 mmol/L pTG1.7 mmol/L，HDL-C男性男性1.04 mmol/L，女性女性1.40 mmolL 2011 ESC/EAS血脂防治指南血脂防治指南 p1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，者，LDL-C降低至少降低至少30%p2型糖尿病患者，合并心血管疾病或慢性肾病，无心血管疾型糖尿病患者，合并心血管疾病或慢性肾病，无心血管疾病且年龄大于病且年龄大于40岁、合并岁、合并1个或者多个其他心血管疾病危险个或者多个其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病）因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病）或合并靶器官损伤的或合并靶器官损伤的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，LDL-C1.8 mmol/L或或LDL-C降幅降幅50%p除上述人群，所有除上述人群，所有2型糖尿病患者型糖尿病患者LDL-C均应均应2.5 mmol/Lp未将未将HDL-C推荐为治疗靶点，推荐为治疗靶点，TC仅在高仅在高TG血症时被考虑，血症时被考虑，但将非但将非HDL-C和脂蛋白（和脂蛋白（Apo）B作为继作为继LDL-C后的次要控后的次要控制目标制目标 血脂异常的治疗原则血脂异常的治疗原则p原发性血脂异常原发性血脂异常终身性代谢混乱，持续治疗终身性代谢混乱，持续治疗p应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价以决定治疗措施及血脂的目标水平以决定治疗措施及血脂的目标水平p饮食治疗和改善生活方式饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础是血脂异常治疗的基础措施措施p他汀类他汀类是调脂治疗的基石是调脂治疗的基石 p根据血脂异常的类型及治疗目的，选择合适的调根据血脂异常的类型及治疗目的，选择合适的调脂药物。需要定期进行调脂疗效和药物不良反脂药物。需要定期进行调脂疗效和药物不良反应监测应监测非药物治疗非药物治疗-治疗性生活方式改变治疗性生活方式改变(TLC)*therapeutic life-style change p减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入p增加增加-3脂肪酸（又称脂肪酸（又称-3多不饱和脂肪酸）、黏性多不饱和脂肪酸）、黏性纤维和植物固醇类的摄取纤维和植物固醇类的摄取p减轻体重（如有必要）减轻体重（如有必要）p增加有规律的体力活动增加有规律的体力活动p采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等盐以降低血压等治疗性生活方式改变治疗性生活方式改变-TLC的基本要素 要要 素素建建 议议减少使减少使LDL-CLDL-C增加的营养素增加的营养素饱和脂肪酸总热量的7膳食胆固醇200mg/d增加能降低增加能降低LDL-CLDL-C的膳食成的膳食成分分植物固醇2g/d可溶性纤维素1025g/d总热量调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加体力活动包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗2OOkcal热量注注:*反式脂肪酸也能够升高反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入，不宜多摄入 TLC实施方案实施方案p首诊发现血脂异常时，除了进行健康生活首诊发现血脂异常时，除了进行健康生活方式评价外，应立即开始必要的方式评价外，应立即开始必要的TLC。p首诊开始的首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇，也鼓励开始轻、中度体力活动。和胆固醇，也鼓励开始轻、中度体力活动。高脂血症患者膳食评价高脂血症患者膳食评价 项目项目 评分评分 您近您近1周吃肉是否周吃肉是否75g/d：O否，否，1是是 您吃肉种类：您吃肉种类：0瘦肉，瘦肉，1肥瘦肉，肥瘦肉，2肥肉，肥肉，3内脏内脏 您近您近1周吃蛋数量：周吃蛋数量：10-3个个/周，周，24-7个个/周，周，37个以上个以上/周周 您近您近1周吃煎炸食品数量周吃煎炸食品数量(油饼、油条炸糕等油饼、油条炸糕等)：0未吃，未吃，11-4次次/周，周，25-7次次/周，周，37次以上次以上/周周 您近您近1周吃奶油糕点的次数周吃奶油糕点的次数:0未吃，未吃，11-4次次/周，周，25-7次次/周周 评分总和评分总和 注:总分3为合格；总分35为轻度膳食不良；总分6为严重膳食不良 TLC实施方案实施方案pTLC进行约进行约68周后，应监测患者血脂水周后，应监测患者血脂水平平如已达标或有明显改善，应继续进行如已达标或有明显改善，应继续进行TLC；否则可进行强化降脂否则可进行强化降脂:对膳食治疗再强化对膳食治疗再强化;选用选用能降低能降低LDL-C的植物固醇的植物固醇;选择全谷类食物、水选择全谷类食物、水果、蔬菜、各种豆类等食物增加膳食纤维摄入。果、蔬菜、各种豆类等食物增加膳食纤维摄入。TLC实施方案实施方案pTLC再进行约再进行约68周后，应再次监测患者周后，应再次监测患者血脂水平。血脂水平。如已达标，继续保持强化如已达标，继续保持强化TLC。如血脂继续向目标方向改善，仍应继续如血脂继续向目标方向改善，仍应继续TLC，不应启动药物治疗。不应启动药物治疗。如检测结果表明不可能仅靠如检测结果表明不可能仅靠TLC达标，应考虑达标，应考虑加用药物治疗。加用药物治疗。TLC降脂效果降脂效果 p多种手段结合的TLC综合降低LDL-C的效果可以达到标准剂量的他汀类药物治疗效果p无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选首选治疗措施膳食改变可获得效果膳食改变可获得效果 膳食成分膳食成分 膳食改变膳食改变 LDLC下降下降 主要措施主要措施 饱和脂肪 7的总能量 810 膳食胆固醇 2OOmg/d 810 减肥 减轻4.5kg 58 选用措施选用措施 可溶性纤维 51Og/d 35 植物固醇 2g/d 615 综合累积效果 2030 药物治疗药物治疗p治疗时机和目标值治疗时机和目标值p降脂药物分类介绍降脂药物分类介绍p降脂药物选择降脂药物选择p联合用药联合用药p药物治疗过程中的监测药物治疗过程中的监测 开始药物治疗的时机及目标值开始药物治疗的时机及目标值极高危患者的极高危患者的LDL-C治疗目标值治疗目标值四、降血脂药物四、降血脂药物p他汀类他汀类p贝特类贝特类p烟酸类烟酸类p树脂类树脂类p胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂(依折麦布依折麦布)。p其他其他:普罗布考；普罗布考；3脂肪酸。脂肪酸。主要降低血中胆固醇的药物主要降低血中胆固醇的药物*nHMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）还原酶抑制剂（他汀类）n代表药物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、代表药物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等氟伐他汀等n胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂n依折麦布依折麦布n胆酸螯合剂（阴离子交换树脂类）胆酸螯合剂（阴离子交换树脂类）n代表药物：考来烯胺、考来替泊等代表药物：考来烯胺、考来替泊等主要降低血中甘油三酯的药物主要降低血中甘油三酯的药物*p烟酸及其衍生物烟酸及其衍生物p代表药物：烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司等代表药物：烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司等n贝特类及其衍生物贝特类及其衍生物（苯氧芳酸、纤维酸衍生（苯氧芳酸、纤维酸衍生物）物）n代表药物：氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、代表药物：氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、非诺贝特非诺贝特n多不饱和脂肪酸类（多不饱和脂肪酸类（PUFAs）n代表药物：代表药物：-6型型（亚油酸、月见草油等）；（亚油酸、月见草油等）；-3型（多烯康、脉乐康、鱼油烯康等）型（多烯康、脉乐康、鱼油烯康等）具有不同程度降脂作用的其他药物具有不同程度降脂作用的其他药物p普罗布考（丙丁酚）普罗布考（丙丁酚）p泛硫乙胺（潘特生）泛硫乙胺（潘特生）p粘粘多多糖糖和和多多糖糖类类（降降脂脂宁宁、硫硫酸酸软软骨骨素素等）等）p雌激素类雌激素类HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类还原酶抑制剂他汀类p他他汀汀(Stains)类类药药物物：羟羟甲甲基基戊戊二二酰酰辅辅酶酶A还还原原酶酶(HMG-CoA）抑制剂抑制剂p最早于最早于20世纪世纪70年代由年代由Endo等人首先发现等人首先发现p来来源源于于桔桔青青霉霉素素菌菌(Penicillium Citricum)的的培培养养液液中分离出的一株抑制羟甲基戊二酰辅酶中分离出的一株抑制羟甲基戊二酰辅酶A的菌。的菌。p意意义义：他他汀汀类类的的出出现现是是治治疗疗血血脂脂异异常常的的一一个个重重大大发发展展，大大量量的的随随机机对对照照临临床床试试验验证证明明他他汀汀类类具具有有延延缓缓及预防心脑血管病等作用。及预防心脑血管病等作用。他汀类作用机制他汀类作用机制p抑抑制制体体内内胆胆固固醇醇合合成成过过程程中中的的限限速速酶酶（HMG-CoA还原酶）的活性，使肝脏胆固醇的合成减少。还原酶）的活性，使肝脏胆固醇的合成减少。p本本类类药药能能使使细细胞胞内内胆胆固固醇醇含含量量减减少少，从从而而刺刺激激细细胞胞合合成成LDL受受体体加加速速，使使细细胞胞膜膜LDL受受体体数数目目增增多多、活活性性增增强强，导导致致血血中中VLDL残残粒粒及及LDL的的清清除加速。除加速。p通通过过抑抑制制细细胞胞合合成成胆胆固固醇醇，也也干干扰扰了了脂脂蛋蛋白白的的生生成。成。心血管事件心血管事件下降下降总死亡率下降总死亡率下降非降脂作用非降脂作用降低降低LDL-C对其它血脂对其它血脂参数疗效参数疗效不良反应不良反应他汀类他汀类他汀类的出现是治疗血脂异常的一个重大发展他汀类的出现是治疗血脂异常的一个重大发展他汀类他汀类药理作用药理作用p使使血血中中总总胆胆固固醇醇和和低低密密度度脂脂蛋蛋白白胆胆固固醇醇显显著著降降低低p使使VLDL和甘油三酯中等程度降低和甘油三酯中等程度降低p轻度升高轻度升高HDLp在在治治疗疗血血脂脂异异常常的的同同时时可可降降低低冠冠心心病病和和心心肌肌梗梗塞的发病率和死亡率。塞的发病率和死亡率。他汀类是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管他汀类是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管病不可动摇的基石，同时也是关注的焦点。病不可动摇的基石，同时也是关注的焦点。他汀类他汀类pHPS-DM、ASCOT-LLA、CARDS、TNT-DM等研等研究证明他汀类药物无论是在一级还是二级预防，均究证明他汀类药物无论是在一级还是二级预防，均可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险：风险：p在在COSMOS和和SATURN研究中，他汀类可以延缓和研究中，他汀类可以延缓和逆转冠脉斑块。逆转冠脉斑块。p2010年年5项大剂量他汀类与标准剂量他汀类比较试验项大剂量他汀类与标准剂量他汀类比较试验和和21项他汀类与安慰剂比较试验的项他汀类与安慰剂比较试验的meta分析显示：分析显示：他汀类每降低他汀类每降低LDL-C 1.0 mmol/L，可使每年平均心，可使每年平均心血管事件风险减少血管事件风险减少1/5，且糖尿病患者的获益大干非，且糖尿病患者的获益大干非糖尿病患者。糖尿病患者。p另一另一meta分析显示与中等剂量他汀类相比，大剂量分析显示与中等剂量他汀类相比，大剂量他汀类可降低急性冠脉综合征（他汀类可降低急性冠脉综合征（ACS）患者总死亡）患者总死亡率及率及ACS相关事件发生率。相关事件发生率。2012年年ADA糖尿病防治指南糖尿病防治指南p推荐：推荐：合并心血管病的糖尿病患者，无心血合并心血管病的糖尿病患者，无心血管病史但年龄管病史但年龄40岁且伴岁且伴1个心血管危险因个心血管危险因素的糖尿病患者，无论其基线血脂水平如素的糖尿病患者，无论其基线血脂水平如何，都应在生活方式干预基础上加用他汀何，都应在生活方式干预基础上加用他汀类治疗类治疗各他汀类作用比较各他汀类作用比较他汀类药代动力学他汀类药代动力学吸收与分布吸收与分布p他他汀汀类类药药物物口口服服吸吸收收迅迅速速，一一般般服服药药后后24h达达到到血浆峰值浓度。血浆峰值浓度。p在肝组织通过细胞色素酶系统进行代谢。在肝组织通过细胞色素酶系统进行代谢。pt1/2 最最长长的的为为阿阿托托伐伐他他汀汀,这这可可能能是是其其调调血血脂脂作作用较强的原因；用较强的原因；最最短短的的是是氟氟伐伐他他汀汀，其其副副作作用用较较小小与与其其在在血血液液中中停停留留较短有关。较短有关。他汀类他汀类代谢与排泄代谢与排泄p辛伐他汀和洛伐他汀为脂溶性无活性内酯，在肝脏中羟辛伐他汀和洛伐他汀为脂溶性无活性内酯，在肝脏中羟化为活性抑制物而发挥作用；化为活性抑制物而发挥作用；p普伐他汀和氟伐他汀为水溶性药物本身具有活性。普伐普伐他汀和氟伐他汀为水溶性药物本身具有活性。普伐他汀是血浆蛋白结合率最低的他汀类药物。他汀是血浆蛋白结合率最低的他汀类药物。p阿托伐他汀和西立伐他汀及其代谢物均有活性，低剂量阿托伐他汀和西立伐他汀及其代谢物均有活性，低剂量即可有效。即可有效。p他汀类药物均大部分经胆汁排泄，因此肾功能不全者服他汀类药物均大部分经胆汁排泄，因此肾功能不全者服用不影响原药及其代谢产物的药代动力学。用不影响原药及其代谢产物的药代动力学。他汀类适应证他汀类适应证u他他汀汀类类药药物物是是降降低低LDL-C的的首首选选药药，其其适应证为：适应证为：p原发性高胆固醇血症原发性高胆固醇血症p继发于肾病、糖尿病的高胆固醇血症继发于肾病、糖尿病的高胆固醇血症p混混合合型型高高脂脂蛋蛋白白血血症症，包包括括型型高高脂脂蛋蛋白白血血症症他汀类不良反应他汀类不良反应p胃肠道反应胃肠道反应 使使用用他他汀汀类类药药物物通通常常会会产产生生轻轻度度的的胃胃肠肠道道症症状，比如恶心，腹痛，腹泻，肠胃气胀等状，比如恶心，腹痛，腹泻，肠胃气胀等p肝损害肝损害 p他他汀汀类类药药物物可可诱诱导导产产生生剂剂量量依依赖赖性性，无无症症状状的的转转氨氨酶酶升升高高，但但发发生生率率较较低低,仅仅为为1。转氨酶升高值可为正常值的转氨酶升高值可为正常值的3倍。倍。他汀类不良反应他汀类不良反应p1、肌酶升高肌酶升高-剂量增加，肌病风险增加剂量增加，肌病风险增加 p服服用用他他汀汀类类药药物物的的一一种种较较严严重重的的不不良良反反应应是是横横纹纹肌肌溶溶解解*。患患者者肌肌肉肉组组织织受受到到破破坏坏，释释放放出出大大量量的的肌肌红红蛋蛋白白，血血肌肌酸酸，磷磷酸酸激激酶酶（CPK）含含量量明明显显升升高高（高高于于正正常常值值的的10倍倍），肌肌红红蛋蛋白白经经肾肾脏脏排出体外，严重情况下，导致肾衰竭甚至死亡。排出体外，严重情况下，导致肾衰竭甚至死亡。西立伐他汀西立伐他汀(拜斯亭，拜尔拜斯亭，拜尔)-撤撤出市场他汀类不良反应他汀类不良反应p SEARCH试验中辛伐他汀用药剂量为试验中辛伐他汀用药剂量为80 mg的患者中有的患者中有52例发例发生肌病，而剂量为生肌病，而剂量为20 mg的患者中仅的患者中仅1例发生肌病。此外，大剂例发生肌病。此外，大剂量组中有量组中有22例出现横纹肌溶解，例出现横纹肌溶解，20 mg剂量组则均未出现。患剂量组则均未出现。患者在服药第者在服药第1年内发生肌病和横纹肌溶解风险最高，上述风险在年内发生肌病和横纹肌溶解风险最高，上述风险在老年和女性患者中更高。老年和女性患者中更高。p2011年美国年美国FDA：限制使用大剂量辛伐他汀。在新诊断患者中：限制使用大剂量辛伐他汀。在新诊断患者中不应启动辛伐他汀不应启动辛伐他汀80mg治疗，包括已服用小剂量辛伐他汀的患治疗，包括已服用小剂量辛伐他汀的患者；辛伐他汀者；辛伐他汀80 mg应限于已服用该药应限于已服用该药12个月，且无肌病证据个月，且无肌病证据患者。同时，患者。同时，FDA建议：在服用胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓建议：在服用胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓的患者中，辛伐他汀剂量不应超过的患者中，辛伐他汀剂量不应超过10 mg；在服用氨氯地平的；在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀剂量也不应超过患者中，辛伐他汀剂量也不应超过20 mg。他汀类不良反应他汀类不良反应p对内分泌的影响对内分泌的影响p胆胆固固醇醇合合成成的的抑抑制制可可以以减减少少体体内内类类固固醇醇激激素素的的分分泌泌。但但使使用用辛辛伐伐他他汀汀，洛洛伐伐他他汀汀，普普伐伐他他汀汀，氟氟伐伐他他汀汀，阿阿托托伐伐他他汀汀和和西西立立伐伐他他汀汀时时，均均没没有有使使类类固固醇醇激激素素，雄雄激激素素，雌雌激激素素等等有有明明显显改改变变。但但在在使使用用影影响响激激素素水水平平的的药药品品时时，应应谨谨慎慎使使用用他他汀汀类药物，因为它们有类药物，因为它们有潜在潜在的影响激素水平的危险的影响激素水平的危险。他汀类不良反应他汀类不良反应p2、大剂量他汀类增加新发糖尿病风险、大剂量他汀类增加新发糖尿病风险 2001年苏格兰冠心病预防研究（年苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS），普伐他汀可减少），普伐他汀可减少糖尿病风险糖尿病风险30%。2003年年HPS（辛伐他汀）、（辛伐他汀）、2004年年ASCOT-LIA（阿托伐他汀）、（阿托伐他汀）、2007年年CORONA（瑞舒伐他汀）和（瑞舒伐他汀）和2008年年JUPTTER（瑞舒伐（瑞舒伐他汀）研究，他汀类治疗分别使糖尿病风险增加了他汀）研究，他汀类治疗分别使糖尿病风险增加了14%、15%、14%和和25%。大剂量他汀类治疗使新发糖尿病风险增加，特别大剂量他汀类治疗使新发糖尿病风险增加，特别是老年患者是老年患者大剂量他汀类增加新发糖尿病风险，但同时显著大剂量他汀类增加新发糖尿病风险，但同时显著减少新发心血管疾病的风险减少新发心血管疾病的风险 他汀类不良反应他汀类不良反应p他汀他汀肝脏毒性肝脏毒性类类所所致致的的肝肝脏脏损损伤伤罕罕见见，与与剂剂量量相相关关，同同时时并并未未发发现现与与他他汀汀类类应应用用可能相关的死亡或严重肝脏损害病例增长可能相关的死亡或严重肝脏损害病例增长 2012年年2月月28日日美美国国FDA批批准准他他汀汀类类的的安安全全性性标标签签更更改改，去去除除了了服服用他汀类药物患者需要定期监测肝酶的必要性。用他汀类药物患者需要定期监测肝酶的必要性。新新标标签签推推荐荐应应在在开开始始他他汀汀类类药药物物治治疗疗前前进进行行肝肝酶酶检检查查，此此后后有有临临床床指征再行监测。指征再行监测。FDA总总结结：他他汀汀类类药药物物的的严严重重肝肝脏脏损损害害较较少少见见，且且在在个个体体患患者者中中无无法法预预测测。因因此此，定定期期肝肝酶酶监监测测在在发发现现或或预预防防严严重重肝肝脏脏损损害害方方面面的意义不大。的意义不大。他汀类不良反应他汀类不良反应p3、对认知的影响、对认知的影响 大于大于50岁的个体，他汀类可能引起不明确的记忆丧失或障碍岁的个体，他汀类可能引起不明确的记忆丧失或障碍停用他汀类治疗后可逆，与年龄显著相关。停用他汀类治疗后可逆，与年龄显著相关。时间高度可变，和某一特定他汀类药物、个体年龄、药物剂时间高度可变，和某一特定他汀类药物、个体年龄、药物剂量或同时服用的药物之间并未发现相关性。量或同时服用的药物之间并未发现相关性。因此，他汀类说明书中添加了潜在的非严重性和可逆性认知因此，他汀类说明书中添加了潜在的非严重性和可逆性认知方面的不良反应，如记忆丧失、意识模糊等。方面的不良反应，如记忆丧失、意识模糊等。他汀类剂量和用法他汀类剂量和用法p剂量剂量p洛洛伐伐他他汀汀、普普伐伐他他汀汀口口服服20mg/d，疗疗效效不不理理想想时时可可逐逐渐渐加加量量，普普伐伐他他汀汀、洛洛伐伐他他汀汀的的最最大大剂剂量分别为量分别为40mg/d、80mg/d。p辛辛 伐伐 他他 汀汀 常常 用用 量量 为为 10mg/d，最最 大大 剂剂 量量 为为40mg/d。p阿阿托托伐伐他他汀汀常常用用量量为为10mg/d，最最大大剂剂量量为为80mg/d。p用法用法p在在一一天天总总剂剂量量相相同同时时，一一天天服服2次次比比一一天天服服1次次更有效。若每天服更有效。若每天服1次，则晚饭后服用效果更好。次，则晚饭后服用效果更好。他汀类药物应用总结他汀类药物应用总结p他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠状动脉事件、冠状动脉手术和脑卒中的发状动脉事件、冠状动脉手术和脑卒中的发生率方面所起的作用十分肯定，应该积极生率方面所起的作用十分肯定，应该积极在临床上推广使用他汀类药物在临床上推广使用他汀类药物p他汀类药物随剂量增大，其调脂作用增大，他汀类药物随剂量增大，其调脂作用增大，但另一方面不良反应也会增多。因此，不但另一方面不良反应也会增多。因此，不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量，宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量，要严格监测，安全使用。要严格监测，安全使用。他汀类药物应用总结他汀类药物应用总结p他他汀汀类类药药物物短短期期应应用用是是安安全全的的。为为慎慎重重起起见见，长长期期服服用用本本类类药药的的患患者者，都都必必须须定定期期询询问问有有无无肌肌肉肉方方面面的的症症状状，同同时时必必须须定定期期复复查查血血清清ALT及及CK水水平平。当当ALT水水平平升升高高到到正正常常上上限限的的3倍倍，或或CK水水平平升升高高到正常上限的到正常上限的5倍以上时，都应停