二甲双胍降糖机制简述.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：陈瑞阳（2004），男，汉族，江苏靖江人，本科在读，研究方向为临床。-28-二甲双胍降糖机制简述 陈瑞阳 北京大学医学部，北京 100191 摘要：摘要：二甲双胍是一种安全有效的降糖药物，是治疗 2 型糖尿病的一线药物之一，由于其有效的降糖能力，低廉的成本，以及良好的安全性而被广泛使用。尽管二甲双胍的应用已有数十年的历史，但是目前它降低血糖的作用机制仍然存在一定的争议。本文对有关二甲双胍的作用机制的研究作一综述，回顾当前的研究进展，并展望此方向未来研究的重要性。关键词：关键词：二甲双胍；2 型糖尿病；糖异生；胰岛素抵抗 中图分类号：中图分类号：R977 二甲双胍是一种口服药物，属于双胍类药物，主要用于治疗 2 型糖尿病。二甲双胍被用作治疗 2 型糖尿病已有数十年的历史，在 2018 年版的二甲双胍临床应用共识中称“二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效”1，将其推荐为治疗 2 型糖尿病的一线首选和全程用药。然而，二甲双胍的治疗作用背后的机制十分复杂，目前对此仍然不完全清楚。通常认为，二甲双胍的降糖效果主要通过其对肝脏和肠道的作用来实现，包括抑制肝脏的糖异生，减少肠道对葡萄糖的摄取2。同时，也有证据表明二甲双胍能够改善胰岛素抵抗，增强对胰岛素的敏感性3,4,5。本文对有关二甲双胍降糖机制的国内外研究认识与进展作一简要回顾。1 肝脏作用 传统上认为肝脏在二甲双胍对 2 型糖尿病患者的降血糖作用中起核心作用。在隔夜禁食的情况下，肝脏产生的葡萄糖可以占到内源性葡萄糖的 80%，是空腹高血糖发生的一个主要因素。而肝脏正是通过糖异生与糖原的分解两种方式来产生葡萄糖的。二甲双胍可以通过主要涉及抑制糖异生的机制来减少内源性肝葡萄糖的产生，此外，也有研究显示二甲双胍可以抑制肝糖原的分解。1.1 抑制线粒体呼吸复合物 I 许多研究显示二甲双胍能够抑制呼吸链中的复合物，这可能是二甲双胍抑制肝脏糖异生的机制之一。复合物是呼吸链的主要入口，是呼吸链中的第一个酶，名为 NADH-泛醌还原酶，功能是接受来自 NADH 的电子，并将其转移给泛醌。呼吸链由线粒体内膜中的一系列蛋白复合物组成，负责细胞的大部分能量生产。在呼吸链中，三种膜蛋白建立了质子梯度，并由 ATP合酶利用这种质子梯度产生 ATP。总之，复合物的抑制将导致线粒体呼吸作用的减弱，进而导致 ATP 产生的减少。考虑到糖异生过程中需要大量的 ATP，每合成一个葡萄糖便消耗 6 个 ATP，细胞内 ATP 的减少将会致使糖异生的减弱。另外，除 ATP 产生外，呼吸链抑制的其他后果，如 NAD+：NADH 比值的变化，也可能导致二甲双胍对糖异生的影响。然而，近年也有人对该解释提出质疑，最主要的争论在于线粒体内二甲双胍的浓度。在体外实验中，毫摩尔浓度下二甲双胍对于复合物的抑制效果是公认的，但临床使用中并不能达到这样超药理学的浓度。一方面，有许多研究表明，二甲双胍能够在线粒体中富集，其浓度可以达到细胞外培养基中药物浓度的1000 倍。这是因为二甲双胍携带正电荷，质膜与线粒体膜的膜电位将驱使二甲双胍进入细胞，并随后进入线粒体。另一方面，有研究显示在肝细胞中，二甲双胍将主要分布在细胞质中，而非线粒体内。引起这一争议的原因可能是体外研究中使用的实验模型（例如，完整细胞与分离细胞器）的变化。1.2 AMPK 激活 除了复合物抑制外，二甲双胍另一个抑制肝糖异生的机制被认为是 AMPK 的激活9,15,16。AMPK 即 AMP依赖的蛋白激酶，是脂代谢和糖代谢的主要调控分子之一，在细胞能量稳态调节中起到关键作用。作为细胞能量感受器，AMPK 可对 ATP 低水平做出反应，在其激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-29-正向调控，而对如糖异生、脂质和蛋白质合成等消耗 ATP 的生物合成过程具有负向调控作用。具体而言，二甲双胍通过激活 LKB1-AMPK 通路来抑制肝脏的糖异生。LKB1（肝激酶 B1）是 AMPK 的上游激酶，2005 年的一项研究表明，LKB1 缺失可以抑制二甲双胍在小鼠体内的降糖作用18。二甲双胍激活 LKB1-AMPK 信号通路，从而控制 CREB（cAMP 反应元件结合蛋白）的 CRTC2（转录共激活因子 2）的磷酸化。而 CRTC2 去磷酸化后进入细胞核，与 CREB 以及 CBP（CREB 结合蛋白）形成复合物，促进 G6Pase（葡糖-6-磷酸酶）与 PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）的转录。而 G6Pase 与 PEPCK是糖异生过程中必需的关键酶。关于AMPK激活在二甲双胍降糖机制中的作用同样存在着争议。需要注意的是，尽管有证据表明二甲双胍确实能够激活 AMPK，但这不足以解释二甲双胍所有的治疗效果。同时，也有研究显示 LKB1 与 AMPK 对于二甲双胍抑制肝糖异生都不是必要的。在 2010 年的一项研究中，对照组、AMPK 与 LKB1 缺陷细胞中都观察到了二甲双胍作用下的葡萄糖产生减少，而 G6Pase 与PEPCK 基因的表达却不受影响。该研究认为 ATP 浓度的下降足以解释二甲双胍抑制葡萄糖产生，而不会改变参与糖异生的关键酶的表达。1.3 抑制 GPD2 通过抑制GPD2来抑制糖异生也是二甲双胍可能的作用机制之一。GPD2（线粒体甘油 3-磷酸脱氢酶）是-磷酸甘油穿梭的关键成分，而-磷酸甘油穿梭与苹果酸-天冬氨酸穿梭是细胞中将 NADH 从细胞质转移到线粒体所需的两个穿梭机制。在-磷酸甘油穿梭被抑制后，当然来自甘油的糖异生会减少。同时，细胞质中的 NADH 不能顺利进入线粒体，使得胞质氧化还原电位（NADH：NAD）增加，进而阻碍了来自乳糖的糖异生。该机制预测二甲双胍仅仅能够抑制乳酸和甘油为底物的糖异生过程，而其它底物（如丙酮酸）的糖异生则不受影响。这种底物特异性将此机制与其它二甲双胍抑制肝糖异生的可能机制区分开来，并得到了先前其它研究的支持。然而，该假说同样受到相当的质疑。一方面，-磷酸甘油穿梭是脑和骨骼肌细胞将细胞质NADH运入线粒体呼吸链的途径，而在肝细胞中主要的机制是苹果酸-天冬氨酸穿梭。另一方面，苹果酸-天冬氨酸穿梭的代偿可能使得仅抑制-磷酸甘油穿梭不足以对糖异生过程产生持续性的影响。此外，2019 年的一项研究显示，二甲双胍对于胞质 NADH 与 NAD 之比的作用是双相的，即在低浓度时使得 NADH：NAD 增加，而在高浓度时使 NADH：NAD 降低。这表明二甲双胍抑制糖异生可能是通过非氧化还原依赖机制的。2 肠道作用 尽管研究者们普遍认为二甲双胍的降糖效果主要归因于该药物对肝脏的作用，但也有相当的证据表明，肠道也可能是二甲双胍的主要靶器官，二甲双胍同样可能通过对肠道的作用影响糖代谢2。关于二甲双胍肠道作用的机制同样存在多种假说，包括升高 GLP-1 浓度、影响肠-脑神经轴以及通过肠道菌群等。2.1 增加 GLP-1 浓度 二甲双胍已被证实可增加 GLP-1 的血浆浓度，这可能是其肠道介导的降糖作用的机制之一。GLP-1 即胰高血糖素样肽-1，它是影响糖代谢的关键内源性分泌物，近年来因其良好的治疗效果而被列为治疗糖尿病的重点靶点。GLP-1 在胰岛细胞中可以降低胰高血糖素的分泌，而在胰岛细胞中可以增加胰岛素的分泌，从而降低血糖。此外，GLP-1 还能够延缓胃的排空，起到减少食欲的作用。GLP-1 由肠道 L 细胞分泌，被肠粘膜和门静脉系统中的 DDP-4（二肽基肽酶）迅速降解。二甲双胍可以通过增加 L 细胞的分泌来增加 GLP-1 浓度，也有研究认为二甲双胍也能够抑制DDP-4的活性，从而间接地升高 GLP-1 的浓度，但这点目前还存在争议。2010 年的一项研究指出，二甲双胍在体内与体外都不抑制血浆 DDP-4 的活性，并且在与其它已知的DDP-4 抑制剂共同给药时表现出对增加 GLP 血浆浓度的互补作用机制以及加性作用。鉴此，二甲双胍对GLP-1 浓度的影响很可能限于增加其分泌。2.2 肠-脑神经轴 脑肠轴是指在中枢神经系统、自主神经、肠神经系统三个层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经内分泌网络，由肠神经系统、中枢神经系统以及参与大脑和肠之间信号转导的所有传出和传入神经元组成。在大鼠体内的研究证实，二甲双胍可以激活十二指肠 AMPK 依赖途径以降低肝内葡萄糖的产生。十二指肠的二甲双胍给药需要增加葡萄糖输注速率以维持正常血糖，而对于肝门静脉注射，没有必要增加葡中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-30-萄糖输注速率。这表明二甲双胍在十二指肠内具有直接的预吸收作用。研究者假设二甲双胍触发十二指肠中的传入神经末梢，并通过 NTS（孤束核）中的 NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体发出信号，进而通过肝迷走神经降低肝葡萄糖生成。分别使用局部麻醉剂抑制传入神经、NMDA 受体阻滞剂 MK-801、肝迷走神经切断术阻断该通路的每一部分时，都观察到二甲双胍通过十二指肠给药时的预吸收作用消失。尽管这些研究是在大鼠模型中进行的，但它们再次强调了小肠作为二甲双胍的作用位点，并提出了二甲双胍可能起作用的新途径，有待深入研究。2.3 肠道微生物群 成人的肠道微生物群由 10 万亿到 100 万亿的微生物组成，这一数量几乎是人体细胞的十倍。肠道微生物群与人类共同进化，在调节宿主的新陈代谢和从摄入的食物中提取能量方面起着重要作用。最近的研究表明，肠道微生物群失调很可能与包括 2 型糖尿病在内的代谢疾病之间存在因果关系。在小鼠体内的研究显示，将肥胖小鼠的肠道菌群培养后移植到正常小鼠体内，可以观察到受体小鼠的体脂率与胰岛素抵抗增加。二甲双胍被认为可以部分修复 2 型糖尿病患者的肠道菌群失调。此外，服用二甲双胍可以使肠道菌群代谢产生更多丙酸盐与丁酸盐，而丙酸盐与丁酸盐增强肠道的糖异生，进而抑制肝糖异生，同时降低食欲，减少体重；其净结果是改善血糖水平。3 改善胰岛素抵抗 二甲双胍被认为是一种胰岛素增敏剂，已经在众多研究中被证实可以改善全身的胰岛素抵抗（IR）。关于二甲双胍介导的胰岛素敏感性改善的具体机制，涉及多种不同的假说，包括增加胰岛素受体酪氨酸激酶活性、增加糖原合成，抑制脂肪堆积、增加 GLUT4（葡萄糖转运蛋白-4）活性等。GLUT4 相关的途径是其中研究最多的一个。有充分证据表明，GLUT4 的表达程度与 IR 水平之间存在相关性。GLUT4 是一种胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白，在体内负责脂肪组织、骨骼肌以及心肌中受胰岛素刺激的葡萄糖摄取。GLUT4 表达水平低将导致 IR 的加重，因为胰岛素无法将足够的 GLUT4 募集到细胞表面，从而不能有效降低血糖。研究显示，二甲双胍治疗能够显著增加脂肪组织中 GLUT4mRNA 的表达，提高 GLUT4 含量。在小鼠体内进行的一项研究称，使用二甲双胍增加了小鼠骨骼肌中 GLUT4 含量，改善了其外周胰岛素敏感性。然而，也有研究显示，二甲双胍改善 IR 的能力并不突出。一项针对糖尿病前期患者的研究发现二甲双胍增加胰岛素敏感性的能力低于运动训练40。另有研究称二甲双胍改善 2 型糖尿病患者 IR 的能力不到曲格列酮的四分之一48。此外，也有人认为二甲双胍改善外周 IR 是血糖水平降低的继发效应9，因为高血糖本身即可诱发 IR。4 二甲双胍的临床应用优势 4.1 价格优势 第五个“联合国糖尿病日”时的统计结果显示，目前我国糖尿病的患病人数已经达到了 9240 万，成为世界上糖尿病患者人数最多的国家，并且我国人均收入水平较低，很多家庭存在因病致贫，因病返贫的现象，虽然治疗糖尿病的药物种类繁多，但大多价格较贵，特别是一些进口的降糖药物更是明显。中低收入的家庭大多不能负担长期治疗的费用。二甲双胍作为一种临床应用多年的药物，根据剂型不同，价格相差也较大，但国产普通剂型的盐酸二甲双胍片 0.25g*48片，价格为 2 元 3 角，实行国家基本药物制度后，价格更低，并且还在新型农村合作医疗报销目录上，患者自己承担的费用进一步减少，这就使得绝大多数的糖尿病患者能够负担的起二甲双胍的治疗费用。4.2 治疗效果好 经历了 50 多年的临床使用，证明了二甲双胍有着良好的降糖效果，特别是对 2 型糖尿病的降糖效果更好，很多研究均表明应用二甲双胍后可使空腹血糖降低 60-78%，而磺脲类大概在 60-70%左右，阿卡波糖对空腹血糖的影响只有 30%左右，仅仅是二甲双胍的一半。这些效果依赖于二甲双胍较为特别的作用机制，促进周围组织特别是肌肉对糖的摄取和利用，抑制糖异生，降低肝糖输出，延缓葡萄糖在肠道的吸收，从而降低血糖水平，并可降低糖化血红蛋白，且对胰岛 B 细胞没用刺激作用，不会导致 B 细胞功能过早的衰竭，另有临床研究表明，二甲双胍可以增加胰岛素的敏感性。5 小结 本文简要地总结归纳了当前研究认为二甲双胍降糖作用的主要可能机制，包括：在肝脏内，抑制线粒中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-31-体呼吸复合物 I、激活 AMPK、抑制 GPD2，从而抑制肝脏的糖异生；以肠道为靶器官，增加 GLP-1 浓度、借助肠-脑神经轴、改变肠道微生物群组成；改善患者的IR 等。需要注意，当前对于二甲双胍的降糖机制，学界尚未形成共识，以上机制都还有待后续研究跟进。目前认为，二甲双胍的降糖机制很可能是相当复杂的，是多组织、多器官共同作用的结果。参考文献 1二甲双胍临床应用专家共识(2018 年版)J.中国糖尿病杂志,2019,27(03):161-173.2Rena G,Hardie DG,Pearson ER.The mechanisms of action of metformin J.Diabetologia,2017,60(9):1577-1585.3陈镇涛,王苓.吡格列酮联合二甲双胍对 2 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