运动代谢与骨骼肌适应性的分子调节研究.pdf

10运动与健康Sports and Health第 2 卷第 5 期2023 年 10 月Vol.2 No.5Oct.2023运动代谢与骨骼肌适应性的分子调节研究郭凯凯（天津体育学院运动健康学院，天津市运动生理学与运动医学重点实验室，天津 301617）摘 要：通过运动训练，保持有氧健身和骨骼肌力量可以改善代谢功能障碍和预防慢性疾病，这些益处部分是由运动对骨骼肌的广泛代谢和分子重塑所介导的。有氧运动和阻力运动是运动连续体中的两个极端，能引起明显不同的训练反应，这些反应是由无数信号通路与下游转录和翻译的调节器之间复杂的相互作用所介导的。分析了骨骼肌对急性运动和运动训练的适应性代谢反应和分子机制。关键词：运动；运动代谢；骨骼肌适应；分子调节中图分类号：G804.2;R493 文献标识码：AMolecular Regulation of Exercise Metabolism and Skeletal Muscle AdaptabilityGUO Kaikai(College of Sports Health,Tianjin University of Sport,Tianjin Key Laboratory of Sports Physiology and Sports Medicine,Tianjin 301600)Abstract:Through exercise training,maintaining aerobic fitness and skeletal muscle strength can improve metabolic dysfunction and prevent chronic diseases,partially mediated by the extensive metabolism and molecular remodeling of skeletal muscles through exercise.Aerobic exercise and resistance exercise are two extremes in the exercise continuum,which can cause significantly different training responses mediated by complex interactions between numerous signaling pathways and downstream transcription and translation regulators.This article briefly analyzes the adaptive metabolic response and molecular mechanisms of skeletal muscles to acute exercise and exercise training.Keywords:exercise;exercise metabolism;skeletal muscle adaptation;molecular regulation作者简介：郭凯凯（1997），男，天津体育学院运动健康学院、天津市运动生理学与运动医学重点实验室硕士研究生，研究方向为运动干预肿瘤、circRNA。缺乏身体活动是一种已知但可改变的风险因素，它会导致与生活方式相关的疾病，包括许多“可预防的死亡”原因。在世界范围内，大约三分之一的成年人和五分之四的青少年没有达到建议的日常锻炼数量和质量。当前的公共卫生建议认识到定期锻炼和身体活动是预防、管理和治疗多种慢性病的基石，包括高血压、冠心病、肥胖、2型糖尿病（T2DM）和与年龄相关的肌肉萎缩、肌肉减少症。短期运动训练可以部分逆转代谢疾病的进展，而结合增加体力活动的生活方式干预措施是最有效的方法。虽然定期运动的好处和适应性早已为人所知，但分子生物学家最近发现了协调运动适应性反应的信号通路和调节分子网络。本文简单综述了单次（急性）运动和慢性运动训练的代谢和分子反应，骨骼肌对急性运动和运动训练的适应性代谢反应和分 子机制。1 骨骼肌适应运动的分子基础与频繁的运动训练相关的重复的、偶发的肌肉收缩，是生理逻辑适应的有力刺激。随着时间的推移，骨骼肌在功能适应和重塑方面表现出明显的可塑性，以应对收缩活动1。训练引起的适应反应在收缩蛋白和功能的变化2、线粒体功能、代谢调节、细胞内信号传递3和转录反应。广泛接受的分子机制控制着对运动训练的适应，涉及蛋白质含量和酶活性的逐渐改变。这些渐进性变化反映了调节转录和翻译的特定信号通路的激活和/或抑制，以及运动响应基因表达。基因转录中的短暂性术后变化包括即时早期基因、肌源性调节因子、碳水化合物（CHO）代谢基因、脂质动员基因、转运和氧化基因、线粒体代谢和氧化磷酸化，以及基因表达和线粒体生物发生的转录调节因子，在调节水平上，单次运动会改变多种转录因子的DNA结合活性，包括MEF24，氢直流 11第 5 期电5和NRF细胞核和线粒体内转录因子复合物的蛋白质稳定性和亚细胞定位也受到影响。此外，最近已经有研究表明，基因特异性启动子区域的瞬时DNA低甲基化先于mRNA表达的增加，以响应急性运动。反过来，在从急性运动中恢复期间，这些升高的mRNA脉冲促进了相应蛋白质的合成，并引起逐渐的结构重塑和长期功能调整。2 对急性运动的代谢反应收缩引起的机械应变，ATP周转，钙通量，氧化还原平衡，活性氧（ROS）产生和细胞内氧压的变化都与调节骨骼肌可塑性的信号转导级联反应的激活有关。在运动过程中，肌原纤维活动通过缩短（向心）和延长（离心）收缩开始，导致位于收缩肌肉内的生化和生物物理刺激环境。骨骼肌稳态中的这些扰动导致信号分子网络的激活，包括蛋白激酶，磷酸酶和去乙酰化酶，这些分子被下游靶标（包括转录因子和转录调节剂）整合到生理过程中。这些事件以时间方式发生，使得激酶激活和前转录调节在运动和恢复期间迅速发生，而随后观察到转录本改变。所描述的途径和下游目标的相对激活，贡献和大小取决于运动的模式、强度刺激的大小以及运动的模式，以及施加的环境变量。这里描绘了线性通路，但实际上，这些通路在其调节中表现出一定程度的依赖性，串扰，干扰和冗余，使得每个信号通路对测量的基因表达变化的确切贡献难以分离。具有固有冗余的多信号转导到转录耦合控制系统允许对运动训练的自适应响应进行微调。反过来，各种细胞传感器转导这些稳态扰动，以耦合收缩和转录过程。运动激发的性质决定了急性代谢和分子反应，这些反应后来与运动训练的长期生理适应相邻。这为细胞生物能量学调节的信号传导事件与决定骨骼肌表型的基因表达之间的连续性和整合提供了一个称为激发转录耦合的框架。3 阻力运动肌原纤维适应和适应性 肥大阻力运动训练引发一系列形态和神经适应性，有助于肌肉功能在大小、力量和力量6。肌肉肥大是指肌肉大小的增加，而力量是指移动外部负荷的能力，但与肌肉大小有关。这些适应性可以支持运动表现的改善，但也可以改善与健康相关的肌肉骨骼功能，并抵消病理状态下肌肉和力量的损失7。主要的形态适应性包括肌肉横截面积（CSA）的增加（通常优先发生在IIa型纤维），单个肌肉纤维的笔尖角度的变化，以及非收缩组织（如胶原蛋白）的比例增加。神经适应有利于通过改善运动单元激活、放电频率和高阈值运动单元的同步性来增加肌肉力量。神经适应发生得很快，往往先于肥厚适应，其产生的速率很缓慢，因此在收缩蛋白产生以前，肌肉蛋白质生成的速率需要经过较长时间的降解。在急性阻力运动的恢复期间混合、线粒体的肌原纤维蛋白生成速度大大提高了蛋白质分解速率。净蛋白的反应对运动所引起的骨骼肌适应至关重要，是适应性肥大。而活动引起骨骼肌重构的关键，在于调节物质新陈代谢和能量代谢。在运动引起的适应性肥大反应期间，蛋白质翻译和合成的控制驱动蛋白质积累，而卫星细胞的激活和合并促进新形成的肌原纤维添加到收缩机制中。由于蛋白质合成在较长时间内超过分解的重要性，抗阻运动引起的肌肉肥大程度与 p70S6K 磷酸化程度密切相关。收缩诱导的 p70S6K 激活依赖于 mTOR，它整合营养和代谢刺激来调节细胞生长和增殖。通过上述机械感觉通路的收缩激活该通路可驱动翻译过程，增加 MPS 的速率，并通过蛋白质积聚介导肌肉肥大。mTOR 激活对于负荷诱导的肌肉生长至关重要，mTOR 抑制剂雷帕霉素减弱肥大反应和蛋白质合成就证明了这一点。mTOR 通路通过增加特定 mRNA 的翻译来控制多个水平的蛋白质合成机制（例如翻译能力、翻译效率），最终导致骨骼肌纤维增大。mTOR 作为两个多蛋白复合物的一部分存在：mTORC1 包含 raptor 并赋予雷帕霉素敏感性，是向 p70S6K 和 4E-BP1 发出信号所必需的，而 mTORC2 包含 rictor 并且对雷帕霉素不敏感，是向 Akt-FOXO 发出信号所必需的。mTOR 活性对蛋白质合成下游调节因子的影响主要是通过 mTORC1 的收缩诱导调节来实现的。关于适应性肥大的早期研究重点是运动后血源性合成代谢激素（例如生长激素和胰岛素样生长因子(IGF)-I）的（短暂）升高，以及随后通过磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)激活信号级联反应-Akt-mTOR，通过 IGF-I 与胰岛素和 IGF 受体相互作用。最近，肌肉生长范式已将焦点转移到通过机械感觉调节的独立于 IGF-I 的 mTOR激活和适应性肥大机制。4 运动激活的主要信号通路AMP激活蛋白激酶（AMPK）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可通过代谢酶的磷酸化以及随着时间的推移通郭凯凯：运动代谢与骨骼肌适应性的分子调节研究12第 2 卷2023 年 10 月运动与健康Sports and Health过转录调节来急剧调节细胞代谢。AMPK激活受到细胞能量不足的变构调节，这通过AMP/ATP和Cr/PCr比率的增加反映出来。除了剧烈运动外，消耗 ATP（例如代谢毒物）或增加细胞AMP/ATP比率（例如葡萄糖剥夺或氧化应激）的细胞应激也会导致激活AMPK。考虑到肌肉收缩过程中ATP周转率，AMPK通过响应细胞能量状态的变化，充当代谢适应的信号转导器。急性运动以强度依赖性方式增加AMPK磷酸化和酶活性，反映了运动对 ATP 周转和腺嘌呤核苷酸浓度的强度依赖性影响。总体而言，AMPK激活通过抑制生物合成途径和合成代谢途径来保护ATP，同时刺激分解代谢途径以恢复细胞能量储存。在骨骼肌中，急性AMPK激活会抑制糖原合成和蛋白质合成，但会促进葡萄糖转运和脂质代谢（Winder和慢性AMPK激活改变代谢基因表达并诱导线粒体生物发生），部分是通过AMPK诱导的转录因子（包括NRF-1、MEF2和HDAC）的DNA结合活性调节。5 训练反应中的异质性即使参与者参与精心控制的运动训练方案，训练反应的性质也非常异质，允许对非、低和高反应者进行分类，甚至是不良反应者8。这种个体间变异性包括一个强大的遗传成分，例如，最大VO2反应的最大遗传力估计值为50%。根据年龄、性别、基线，最大VO2进行调整。候选基因研究仅显示适度的预测价值，但最近使用无偏倚的，组合的转录组学和基因组学方法来检查分子反应与运动训练响应的生理结果之间的关系的工作已经为有氧和电阻，培训干预。例如，使用这种方法，由29个转录本和11个单核苷酸多态性（SNP）组成的”预测因子”基因集解释了上述遗传贡献的50%对最大VO2增益的贡献。关键的一点是，这些转录本对训练没有反应，但较高的基础表达水平可以预测最大VO2的更大增益。因此，一个有吸引力的假设是，运动反应（例如，有氧健身，力量，胰岛素敏感性）可以通过组合分子和生理分类作为个体和运动模型的函数来预测和理解。从本质上讲，这将代表个性化运动医学的出现，其中运动处方与个人和状况或期望的结果相匹配，而不是目前广泛的公共卫生指南。6 结语定期运动对生活方式相关慢性疾病的代谢和治疗作用早已建立，但骨骼肌质量和代谢功能适应性变化的分子基础仍然是一个深入研究的领域。运动的多效性效应以及代谢和分子水平反应的复杂性表明，没有单一的途径介导运动训练的适应。机械研究已经确定了调节健康骨骼肌表型的许多关键参与者，但这些途径作为药物入口点的无意义仍有待确定。或者，未来的医疗潜力也可以应用于设计有针对性的身体干预措施与运动处方上。从翻译的观点出发，这将意味着一种基于生活方式，力量或时间等相关因子的靶向运动干预的分子特征，以改善对有氧的力量适应，即使出现了一定的代谢问题或组织功能障碍。在这种意义上来说，个体化、有针对性的运动干预在有朝一日将会弥补在公共卫生政策中出现的广泛运动建议问题，并克服在生活方式或相关慢性病中出现的分子问题。这种互补研究领域之间的结合代表了运动科学的新前景，并说明了利用分子方法探索训练适应的机制基础以告知运动处方的转化价值。参考文献1 FLCK M.HOPPELER H.Molecular basis of skeletal muscle plasticityfrom gene to form and function.J.Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.2003;146:159-216.2 WIDRICK J.J.STELZER J.E.Shoepe T.C.et al.Functional properties of human muscle fibers after short-term resistance exercise training.J.Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002;283:R408-R416.3 BENZIANE B.Burton T.J.Scanlan B.et al.Divergent cell signaling after short-term intensified endurance training in human skeletal muscle.J Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2008;295:E1427-E1438.4 YU M.BLOMSTRAND E.Chibalin A.V.et al.Marathon running increases ERK1/2 and p38 MAP kinase signalling to downstream targets in human skeletal muscle.J.Physiol.2001;536:273-2825 MCGEE S.L.FAIRLIE E.Garnham A.P.et al.Exercise-induced histone modifications in human skeletal muscle.J.Physiol.2009;587:5951-5958.6 FOLLAND J.P.WILLIAMS A.G.The adaptations to strength training:morphological and neurological contributions to increased strength.J.Sports Med.2007;37:145-168.7 MACALUSO A.De Vito G.Muscle strength,power and adaptations to resistance training in older people.J.Eur.J.Appl.Physiol.2004;91:450-472.8 BOUCHARD C.BLAIR S.N.CHURCH T.S.et al.Adverse metabolic response to regular exercise:is it a rare or common occurrence?.J.PLoS ONE.2012;7:e37887