免疫调节异常引起的.pptx

崔玉芳崔玉芳 放射与辐射医学研究所放射与辐射医学研究所 免疫学研究室免疫学研究室免疫调节异常引起的免疫调节异常引起的 免疫性疾病免疫性疾病 第一节第一节 自身免疫病自身免疫病 第二节第二节 Th1/Th2Th1/Th2与抗肿瘤免疫与抗肿瘤免疫 第三节第三节 Th1/Th2Th1/Th2与与I I型糖尿病型糖尿病 第四节第四节 Th1/Th2Th1/Th2甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进 第五节第五节 Th1/Th2Th1/Th2与与HVGRHVGR和和GVHRGVHR 第六节第六节 Th1/Th2Th1/Th2与炎症性肠病与炎症性肠病 第七节第七节 问题与展望问题与展望免免 疫疫 性性 疾疾 病病 一、自身免疫病（一、自身免疫病（ADAD）（一）概述：（一）概述：免疫耐受性免疫耐受性(immunological tolerance)：机体对抗原刺激表现为特异性机体对抗原刺激表现为特异性“免疫不应答免疫不应答”的现象，的现象，称为自身免疫耐受。称为自身免疫耐受。一旦这种机制失调则导致免疫系统对自身成一旦这种机制失调则导致免疫系统对自身成分发生反应，产生自身抗体和致敏淋巴细胞，称分发生反应，产生自身抗体和致敏淋巴细胞，称为自身免疫。自身免疫并不一定引起自身免疫病为自身免疫。自身免疫并不一定引起自身免疫病，只有当自身免疫出现质和量的异常，自身抗体，只有当自身免疫出现质和量的异常，自身抗体或致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和组织，进而导或致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和组织，进而导致病理改变和功能障碍时，才称为自身免疫病致病理改变和功能障碍时，才称为自身免疫病（autoimmune disease,ADautoimmune disease,AD）。）。（1 1）患者血中可测到高效价的自身抗体）患者血中可测到高效价的自身抗体 和对自身组织成分起反应的致敏淋和对自身组织成分起反应的致敏淋 巴细胞；巴细胞；（2 2）造成自身靶细胞或靶组织病理性损）造成自身靶细胞或靶组织病理性损 伤和功能障碍；伤和功能障碍；（3 3）在动物实验中可复制出相似的病理）在动物实验中可复制出相似的病理 模型，并可被动转移；模型，并可被动转移；（4 4）呈反复发作和慢性迁延性并有一定）呈反复发作和慢性迁延性并有一定 遗传倾向。遗传倾向。（二）（二）AD AD 的四大特征：的四大特征：（三）常见（三）常见（三）常见（三）常见ADADADAD的分类的分类的分类的分类类别类别类别类别 疾病名称疾病名称疾病名称疾病名称 自身抗原自身抗原自身抗原自身抗原 器官器官器官器官 慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎 甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白和特异性特异性特异性特异性 微粒体微粒体微粒体微粒体 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 胰岛胰岛胰岛胰岛 细胞细胞细胞细胞 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎 结肠上皮细胞结肠上皮细胞结肠上皮细胞结肠上皮细胞 重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 小胆管上皮细胞小胆管上皮细胞小胆管上皮细胞小胆管上皮细胞 慢性萎缩性胃炎慢性萎缩性胃炎慢性萎缩性胃炎慢性萎缩性胃炎 胃壁细胞胃壁细胞胃壁细胞胃壁细胞 甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症 TSHTSHTSHTSH受体受体受体受体 自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 红细胞红细胞红细胞红细胞非器官非器官非器官非器官 类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎 变性变性变性变性IgGIgGIgGIgG特异性特异性特异性特异性 系统性红班狼疮系统性红班狼疮系统性红班狼疮系统性红班狼疮 核核核核DNA,DNA,DNA,DNA,细胞浆成分细胞浆成分细胞浆成分细胞浆成分（四）（四）（四）（四）ADADADAD的发病机制的发病机制的发病机制的发病机制 较复杂，根本原因是自较复杂，根本原因是自较复杂，根本原因是自较复杂，根本原因是自身免疫耐受性破坏，发身免疫耐受性破坏，发身免疫耐受性破坏，发身免疫耐受性破坏，发生持久和过度的免疫应生持久和过度的免疫应生持久和过度的免疫应生持久和过度的免疫应答导致疾病的发生。目答导致疾病的发生。目答导致疾病的发生。目答导致疾病的发生。目前证实，前证实，前证实，前证实，Th1/Th2Th1/Th2免疫平免疫平免疫平免疫平衡在该病的发病机制中衡在该病的发病机制中衡在该病的发病机制中衡在该病的发病机制中起重要作用起重要作用起重要作用起重要作用，对大多数，对大多数，对大多数，对大多数ADAD而言，都有一个共同而言，都有一个共同而言，都有一个共同而言，都有一个共同的关键步骤，即的关键步骤，即的关键步骤，即的关键步骤，即自身反自身反自身反自身反应辅助性应辅助性应辅助性应辅助性T T细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化(mobilization of self mobilization of self reactive helper T cellreactive helper T cell)。触发机制触发机制触发机制触发机制 隐蔽或隔绝抗原，基因缺失，未知抗原隐蔽或隔绝抗原，基因缺失，未知抗原隐蔽或隔绝抗原，基因缺失，未知抗原隐蔽或隔绝抗原，基因缺失，未知抗原 促使自身反应辅助性促使自身反应辅助性促使自身反应辅助性促使自身反应辅助性T T细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化 效应机制效应机制效应机制效应机制 Th1Th1型细胞因子型细胞因子型细胞因子型细胞因子 Th2Th2型细胞因子型细胞因子型细胞因子型细胞因子 （IL-2IL-2，IFN-IFN-）（IL-4IL-4，5 5，1010）细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应 体液免疫反应体液免疫反应体液免疫反应体液免疫反应 （自身抗体）（自身抗体）（自身抗体）（自身抗体）（1 1）激活的细胞毒）激活的细胞毒）激活的细胞毒）激活的细胞毒T T细胞细胞细胞细胞 （1 1）溶解和吞噬）溶解和吞噬）溶解和吞噬）溶解和吞噬 （2 2）激活的巨噬细胞）激活的巨噬细胞）激活的巨噬细胞）激活的巨噬细胞 （2 2）免疫复合物）免疫复合物）免疫复合物）免疫复合物 （3 3）肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子-,（3 3）ADCCADCC作用；作用；作用；作用；抗受体作用抗受体作用抗受体作用抗受体作用 Fig.1 Fig.1 自身免疫病的触发和效应机制自身免疫病的触发和效应机制自身免疫病的触发和效应机制自身免疫病的触发和效应机制Th1Th1型疾病：型疾病：甲状腺炎、甲状腺炎、型糖尿病型糖尿病发病机制：发病机制：涉及巨噬细胞的激活、细胞毒涉及巨噬细胞的激活、细胞毒T T细胞的生成细胞的生成以及释放可引起细胞损伤的介质如以及释放可引起细胞损伤的介质如TNF-TNF-,。Th2Th2型疾病：型疾病：血液病、狼疮样疾病血液病、狼疮样疾病发病机制：发病机制：为自身抗体与靶细胞结合，通过为自身抗体与靶细胞结合，通过介导补体介导补体的溶解作用，或通过调理作用促进细胞吞噬的溶解作用，或通过调理作用促进细胞吞噬，是抗体对靶细胞的直接效应；也可是抗体对靶细胞的直接效应；也可形成免疫复形成免疫复合物合物沉积于血管床，激活补体并诱发炎症反应，沉积于血管床，激活补体并诱发炎症反应，引起狼疮样疾病。引起狼疮样疾病。（五）（五）Th1/Th2Th1/Th2与与ADAD Th1 Th1与与Th2Th2细胞比例的变化与肿瘤免疫的关系细胞比例的变化与肿瘤免疫的关系近年引起关注。正常情况下，近年引起关注。正常情况下，Th1/Th2Th1/Th2处于相对处于相对平衡状态，肿瘤可使平衡状态，肿瘤可使 Th1/Th2Th1/Th2平衡向平衡向Th2Th2漂移漂移，而而Th2Th2漂移又会促进肿瘤的发展。漂移又会促进肿瘤的发展。（一）（一）Th1Th1优势与抗肿瘤免疫优势与抗肿瘤免疫 已知细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式，已知细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式，Th1Th1分泌的分泌的IL-2IL-2，IFN-IFN-、TNF-TNF-3 3种细胞因子，种细胞因子，在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。其中：在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。其中：IL-2IL-2可刺激可刺激NKNK细胞或细胞或CTLCTL细胞的杀瘤活性；细胞的杀瘤活性；IFN-IFN-具有较强的抗肿瘤和免疫调节作用；具有较强的抗肿瘤和免疫调节作用；TNF-TNF-可可直直接造成肿瘤细胞的凋亡。接造成肿瘤细胞的凋亡。二、二、Th1/Th2Th1/Th2与抗肿瘤免疫与抗肿瘤免疫 另外，由另外，由Th1Th1细胞分泌细胞分泌IL-12IL-12能诱导能诱导Th1Th1细细胞的发育并抑制胞的发育并抑制Th2Th2细胞的分化，在机体的细胞的分化，在机体的抗肿瘤免疫中同样具有重要作用。而抗肿瘤免疫中同样具有重要作用。而IL-4IL-4，5 5，6 6，1010是由是由Th2Th2细胞分泌的主要细胞因细胞分泌的主要细胞因子，具有抑制抗肿瘤免疫应答的作用。由子，具有抑制抗肿瘤免疫应答的作用。由此可见，机体要处于良好的抗肿瘤状态，此可见，机体要处于良好的抗肿瘤状态，Th1Th1型细胞必须占优势。一旦型细胞必须占优势。一旦Th1Th1向向Th2Th2漂移漂移，造成免疫抑制则机体的抗肿瘤免疫受到，造成免疫抑制则机体的抗肿瘤免疫受到严重干扰，导致肿瘤的发生。严重干扰，导致肿瘤的发生。Yamamura Yamamura最先发现肿瘤病人体内最先发现肿瘤病人体内Th2Th2型型细胞因子占优势状态细胞因子占优势状态，之后陆续发现：非，之后陆续发现：非小细胞肺癌、绒癌、卵巢癌、脑胶质瘤、小细胞肺癌、绒癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肾癌、结肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肾癌、结肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种类型的肿瘤均发生类型的肿瘤均发生Th2Th2漂移。除肿瘤病人漂移。除肿瘤病人发生发生Th1/Th2Th1/Th2漂移外，漂移外，肿瘤细胞本身也表肿瘤细胞本身也表现为现为Th1Th1Th2Th2的漂移的漂移。（二）不同肿瘤患者的（二）不同肿瘤患者的Th1Th1Th2Th2漂移漂移 Huang Huang 对对5 5例非小细胞肺癌细胞株检测结例非小细胞肺癌细胞株检测结果表明，果表明，5/55/5细胞株表达细胞株表达IL-10IL-10、IL-5IL-5，3/53/5表达表达IL-4IL-4，未见，未见1 1株表达株表达IL-2IL-2和和IFN-IFN-。Huang Huang 随后对随后对5 5例肺腺癌和例肺腺癌和5 5例肺鳞癌的新例肺鳞癌的新鲜瘤组织标本检测获得类似结果。鲜瘤组织标本检测获得类似结果。GastlGastl对对4848株非造血系统肿瘤细胞株检测表明，株非造血系统肿瘤细胞株检测表明，28/4828/48细胞株表达细胞株表达IL-6IL-6，15/4815/48表达表达IL-10IL-10，未发现有未发现有I I型细胞因子的表达。型细胞因子的表达。IL-10 IL-10和和IL-4 IL-4 是抑制是抑制Th1Th1型细胞因子应答型细胞因子应答和介导和介导Th2Th2型细胞发育的主要细胞因子。型细胞发育的主要细胞因子。已证实已证实IL-10IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用，包括抑制巨噬细胞炎症反应、降的作用，包括抑制巨噬细胞炎症反应、降低其抗原提呈功能、抑制低其抗原提呈功能、抑制T T细胞的增殖能力细胞的增殖能力等，并认为肿瘤患者等，并认为肿瘤患者IL-10IL-10的水平高低可作的水平高低可作为判断预后的一个参考指标。为判断预后的一个参考指标。（三）产生（三）产生Th1Th1Th2Th2漂移的可能机制漂移的可能机制 另外，肿瘤侵润的淋巴细胞另外，肿瘤侵润的淋巴细胞TILTIL可产生大量可产生大量的的IL-4IL-4，已知，已知IL-4IL-4是是IL-10IL-10分泌的启动因子之分泌的启动因子之一，大量一，大量IL-4IL-4可促进可促进IL-10IL-10进一步产生，后者进一步产生，后者可促使形成新的可促使形成新的Th2Th2型的型的TILTIL细胞，细胞，如此形成如此形成一个一个TILTILIL-4IL-4IL-10IL-10的调节环的调节环，维持肿瘤细，维持肿瘤细胞胞Th2Th2型漂移的模式。型漂移的模式。还发现肿瘤细胞产生的还发现肿瘤细胞产生的TGFTGF 可诱导可诱导IL-10IL-10的过表达。而最近研究发现，的过表达。而最近研究发现，IL-10IL-10水平升高水平升高有利于癌变细胞逃避免疫监视。有利于癌变细胞逃避免疫监视。另有报道，在另有报道，在4646例外科手术后非小细胞例外科手术后非小细胞肺癌患者中，肺癌患者中，Th1/Th2 Th1/Th2 和和Tc1/Tc2 Tc1/Tc2 的比值的比值明显升高，而在肿瘤复发患者中比值明显明显升高，而在肿瘤复发患者中比值明显减少。提示在手术患者中一个有利于减少。提示在手术患者中一个有利于Th1Th1和和Tc1Tc1的途径被诱导，但是随病情的进展，这的途径被诱导，但是随病情的进展，这种种Th1Th1和和Tc1Tc1的优势可能向的优势可能向Th2Th2和和Tc2Tc2转换转换（引起复发的机制？）。（引起复发的机制？）。（四）（四）Th1/Th2Th1/Th2漂移在肿瘤免疫治疗中的策略漂移在肿瘤免疫治疗中的策略 由于荷瘤机体主要表现为由于荷瘤机体主要表现为Th2Th2细胞功能占优细胞功能占优势，机体处于免疫抑制状态，如果能促进荷瘤势，机体处于免疫抑制状态，如果能促进荷瘤机体由机体由Th2Th2向向Th1Th1逆转，去除免疫抑制，是肿瘤逆转，去除免疫抑制，是肿瘤免疫治疗有效手段。目前治疗策略主要有免疫治疗有效手段。目前治疗策略主要有:(1)(1)直接注射直接注射IL-2IL-2、IFNIFN 或或IL-12IL-12细胞因子；细胞因子；(2)(2)利用上述因子进行基因治疗；利用上述因子进行基因治疗；(3)(3)用抗用抗Th2Th2型细胞因子抗体进行逆转；型细胞因子抗体进行逆转；(4)(4)通过主动免疫方式体内激活通过主动免疫方式体内激活Th1Th1。上述方法已显示有良好的治疗前景。上述方法已显示有良好的治疗前景。三、三、Th1/Th2Th1/Th2与与I I型糖尿病型糖尿病Th1Th1型型（一）概述（一）概述I I型糖尿病原称胰岛素依赖型糖尿病型糖尿病原称胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetes insulin dependent diabetes mellitusmellitus，IDDMIDDM），是有一定遗传基础、），是有一定遗传基础、在多种环境因子（病毒、细菌、药物）触在多种环境因子（病毒、细菌、药物）触发下，发下，由由T T细胞介导的器官特异性自身免细胞介导的器官特异性自身免疫病。临床特征为胰岛素分泌绝对不足所疫病。临床特征为胰岛素分泌绝对不足所致的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症。致的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症。（二）发病机制（二）发病机制（二）发病机制（二）发病机制 正常状态下正常状态下正常状态下正常状态下Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2处于处于处于处于动态平衡，与内分泌激素、神动态平衡，与内分泌激素、神动态平衡，与内分泌激素、神动态平衡，与内分泌激素、神经递质等共同调节胰岛经递质等共同调节胰岛经递质等共同调节胰岛经递质等共同调节胰岛 细胞分细胞分细胞分细胞分泌胰岛素功能。而具有遗传易泌胰岛素功能。而具有遗传易泌胰岛素功能。而具有遗传易泌胰岛素功能。而具有遗传易感性的个体受到病毒感染等因感性的个体受到病毒感染等因感性的个体受到病毒感染等因感性的个体受到病毒感染等因素刺激时，会诱发上述平衡发素刺激时，会诱发上述平衡发素刺激时，会诱发上述平衡发素刺激时，会诱发上述平衡发生紊乱，产生针对胰岛生紊乱，产生针对胰岛生紊乱，产生针对胰岛生紊乱，产生针对胰岛 细胞细胞细胞细胞的自身免疫反应，破坏胰岛的自身免疫反应，破坏胰岛的自身免疫反应，破坏胰岛的自身免疫反应，破坏胰岛 细胞，使胰岛素分泌绝对不足，细胞，使胰岛素分泌绝对不足，细胞，使胰岛素分泌绝对不足，细胞，使胰岛素分泌绝对不足，导致导致导致导致I I I I型糖尿病的发生和型糖尿病的发生和型糖尿病的发生和型糖尿病的发生和发展（图发展（图发展（图发展（图2 2 2 2）。）。）。）。遗传易感性遗传易感性遗传易感性遗传易感性 病毒感染等病毒感染等病毒感染等病毒感染等 启动启动启动启动T T T T细胞介导的细胞介导的细胞介导的细胞介导的 自身免疫反应自身免疫反应自身免疫反应自身免疫反应 导致胰岛导致胰岛导致胰岛导致胰岛 细胞破坏细胞破坏细胞破坏细胞破坏 胰岛素分泌绝对不足胰岛素分泌绝对不足胰岛素分泌绝对不足胰岛素分泌绝对不足 I I I I 型糖尿病发生型糖尿病发生型糖尿病发生型糖尿病发生图图图图 2 I2 I2 I2 I型糖尿病的发生机制型糖尿病的发生机制型糖尿病的发生机制型糖尿病的发生机制（三）（三）Th1/Th2Th1/Th2免疫平衡在免疫平衡在I I型糖尿病发型糖尿病发 病中的作用及其防治策略病中的作用及其防治策略 实际上临床实际上临床I I型糖尿病的发病机制很复杂，型糖尿病的发病机制很复杂，涉及到细胞和体液免疫均发生异常（如以涉及到细胞和体液免疫均发生异常（如以CD4CD4、CD8CD8侵润为主的胰岛炎，可直接破坏胰岛侵润为主的胰岛炎，可直接破坏胰岛 细胞；细胞；胰岛素自身抗体的产生也可导致胰岛素含量不胰岛素自身抗体的产生也可导致胰岛素含量不足。足。Th1/Th2Th1/Th2免疫平衡在免疫平衡在I I型糖尿病发病中具有型糖尿病发病中具有重要作用，重要作用，Th1Th1型细胞促进该病发生、发展，型细胞促进该病发生、发展，而而Th2Th2型细胞则起保护作用。型细胞则起保护作用。Th1/Th2Th1/Th2型应答主型应答主要是通过其分泌的细胞因子起作用。要是通过其分泌的细胞因子起作用。某些胰岛某些胰岛 细胞的自身抗原经细胞的自身抗原经APCAPC处理后，处理后，与其膜上的与其膜上的MHCMHCIIII类类分子结合形成分子结合形成MHCMHC复合物，复合物，在在共刺激分子（共刺激分子（B7B7）的辅助下，激活的辅助下，激活Th1Th1细胞细胞分泌分泌IL-2IL-2、IFNIFN，后者进一步激活巨噬细胞、，后者进一步激活巨噬细胞、细胞毒细胞毒T T细胞（细胞（CTLCTL）、）、NKNK细胞等，这些细胞和细胞等，这些细胞和免疫因子均免疫因子均可直接破坏胰岛可直接破坏胰岛 细胞，导致胰岛细胞，导致胰岛炎炎，同时，同时IFNIFN 可抑制可抑制Th2Th2细胞的产生。上述细胞的产生。上述炎性因子还可炎性因子还可诱导胰岛诱导胰岛 细胞表达细胞表达FasFas分子，与分子，与表达表达FasLFasL的的 CD4CD4+T T细胞和细胞和 CD8CD8 T T细胞结合，细胞结合，导致细胞的凋亡。导致细胞的凋亡。返回返回（三）（三）Th1/Th2Th1/Th2免疫平衡用于免疫平衡用于I I型糖尿病型糖尿病 的防治策略的防治策略 鉴于鉴于Th1Th1细胞亚群占优势是发生细胞亚群占优势是发生I I型糖尿病的型糖尿病的原因，若应用某些手段使原因，若应用某些手段使Th2Th2亚群占优势则可阻亚群占优势则可阻断这种自身免疫反应的发生。事实上在动物试断这种自身免疫反应的发生。事实上在动物试验中，已经应用某些微生物制剂、佐剂等免疫验中，已经应用某些微生物制剂、佐剂等免疫刺激剂使机体产生刺激剂使机体产生“致耐受信号致耐受信号”，激活，激活Th2Th2细细胞分泌胞分泌IL-4IL-4、IL-10IL-10等细胞因子，下调等细胞因子，下调Th1Th1细胞细胞因子的产生，同时由于巨噬细胞分泌的因子的产生，同时由于巨噬细胞分泌的IL-10IL-10的的升高抑制了升高抑制了IL-12IL-12的产生，总的效应是抑制了的产生，总的效应是抑制了CTLCTL和巨噬细胞，从而防止了和巨噬细胞，从而防止了 细胞的损伤和细胞的损伤和I I型糖尿病的发生。型糖尿病的发生。虽然有关虽然有关Th1/Th2Th1/Th2免疫平衡在免疫平衡在I I型糖尿型糖尿病发病中的作用尚需深入研究，但是运用病发病中的作用尚需深入研究，但是运用某些细胞因子或细胞因子的抗体使其逆转某些细胞因子或细胞因子的抗体使其逆转为为Th2Th2为主的保护性体液免疫，为预防和为主的保护性体液免疫，为预防和治疗治疗I I型糖尿病提供了新的思路和策略。型糖尿病提供了新的思路和策略。四、四、Th1/Th2Th1/Th2与甲状腺功能亢进与甲状腺功能亢进Th2Th2型型（一）概述（一）概述 甲亢中最常见的一种是毒性弥漫性甲状甲亢中最常见的一种是毒性弥漫性甲状腺肿（腺肿（hyperthroidismhyperthroidism），主要是由于器），主要是由于器官特异性自身免疫反应引起的甲状腺激素官特异性自身免疫反应引起的甲状腺激素分泌过多所致。主要临床表现为甲状腺弥分泌过多所致。主要临床表现为甲状腺弥漫性肿大，高代谢症候群和突眼。由于此漫性肿大，高代谢症候群和突眼。由于此病的病的3 3个主要特征是爱尔兰医生个主要特征是爱尔兰医生GravesGraves于于18351835年首先描述的，因而也叫年首先描述的，因而也叫GravesGraves病。病。（二）发病机制（二）发病机制 病因尚不十分清楚，近年认为，该病病因尚不十分清楚，近年认为，该病是在遗传基础上由一些应激因素诱发的自是在遗传基础上由一些应激因素诱发的自身免疫性疾病，细胞和体液免疫都参与了身免疫性疾病，细胞和体液免疫都参与了本病的发生。其发病机制很可能是本病的发生。其发病机制很可能是TsTs细胞细胞功能缺陷导致功能缺陷导致B B细胞产生大量的促甲状腺细胞产生大量的促甲状腺素受体（素受体（thyroide-stimulating hor-thyroide-stimulating hor-mone receptor,TSH-Rmone receptor,TSH-R）抗体所致。然而，）抗体所致。然而，导致导致TSH-RTSH-R抗体产生和形成的初始因素并抗体产生和形成的初始因素并不清楚，可能与遗传因素有关。不清楚，可能与遗传因素有关。1 1、Th1/Th2 Th1/Th2 免疫应答与免疫应答与GraversGravers 虽然，虽然，Gravers Gravers 患者体内存在多种针对甲状腺抗患者体内存在多种针对甲状腺抗原的不同抗体，但目前认为在发病中起重要作用的原的不同抗体，但目前认为在发病中起重要作用的只有只有TSH-RTSH-R抗体，该抗体，该抗体模拟抗体模拟TSHTSH作用过渡刺激甲状作用过渡刺激甲状腺滤泡细胞，导致甲亢腺滤泡细胞，导致甲亢。目前发现，。目前发现，Gra-versGra-vers病免病免疫应答以疫应答以Th2Th2型占优势，依据如下：型占优势，依据如下：（1 1）已知）已知TSH-RTSH-R抗体属抗体属IgG1IgG1亚类，由于亚类，由于Th2Th2型细胞型细胞因子促进因子促进IgG1IgG1亚类的产生，故认为，亚类的产生，故认为，GraversGravers病可病可能优势表达能优势表达Th2Th2型细胞因子，其免疫应答应以型细胞因子，其免疫应答应以Th2Th2型型的免疫应答为主。的免疫应答为主。（三）研究进展（三）研究进展（2 2）Kallmann Kallmann 等研究发现，等研究发现，GraversGravers病患者外周病患者外周血中血中IL-1IL-1、4 4、1010和和IFN-IFN-等细胞因子浓度均高于等细胞因子浓度均高于正常人，而血液中正常人，而血液中Th2Th2型细胞因子浓度要高于型细胞因子浓度要高于Th1Th1型细胞因子，总的免疫特征趋向于型细胞因子，总的免疫特征趋向于Th2Th2型优势。目型优势。目前认为，这些细胞因子可能源于甲状腺内侵润的前认为，这些细胞因子可能源于甲状腺内侵润的T T淋巴细胞。淋巴细胞。HeuerHeuer等研究发现，等研究发现，GravesGraves病甲状腺组病甲状腺组织中织中IL-4IL-4、IL-10IL-10表达水平升高，细胞因子谱呈明表达水平升高，细胞因子谱呈明显的显的Th2Th2型优势。型优势。IL-4IL-4和和IL-10IL-10能促进能促进B B细胞和浆细细胞和浆细胞的功能，使甲状腺产生大量自身抗体，激发和胞的功能，使甲状腺产生大量自身抗体，激发和维持了体内的自身免疫反应。维持了体内的自身免疫反应。（3 3）新近，）新近，KocjanKocjan等测定了等测定了GravesGraves病患者外周病患者外周血单个核细胞中血单个核细胞中Th1/Th2Th1/Th2类细胞因子的表达，结类细胞因子的表达，结果表明，与正常人比较，其果表明，与正常人比较，其PBMCPBMC表达的表达的Th2Th2型细型细胞因子明显升高，而胞因子明显升高，而Th1Th1型细胞因子明显减少，型细胞因子明显减少，再次证明，再次证明，GravesGraves病患者的免疫应答以病患者的免疫应答以Th2Th2型占型占优势。优势。2 2、Th1/Th2 Th1/Th2 免疫应答与免疫应答与GraversGravers病突眼病突眼 突眼是突眼是GravesGraves病患者的主要表现之一，但同病患者的主要表现之一，但同为为GravesGraves病，为什么有些患者发生突眼而另外病，为什么有些患者发生突眼而另外一些患者不发生突眼？是否在免疫发病机制上一些患者不发生突眼？是否在免疫发病机制上存在差异。存在差异。Aniszewski Aniszewski等研究发现，该病患者发病早等研究发现，该病患者发病早期（期（2 2年）是以年）是以Th1Th1型克隆占优势，而晚期型克隆占优势，而晚期则以则以Th2Th2型克隆占优势。国内汪新宇等研究表型克隆占优势。国内汪新宇等研究表明，明，GravesGraves病恶性突眼者和非突眼者患者在病恶性突眼者和非突眼者患者在细胞因子转录模式上存在差异，即，通常情细胞因子转录模式上存在差异，即，通常情况下，况下，GravesGraves病患者呈病患者呈Th2Th2型细胞因子表达，型细胞因子表达，但是由于某种原因，一旦但是由于某种原因，一旦Th1Th1类细胞因子尤其类细胞因子尤其是是IFN-IFN-过度表达，则诱导恶性突眼的发生。过度表达，则诱导恶性突眼的发生。换言之，换言之，恶性突眼是在恶性突眼是在GravesGraves病病Th2Th2型基础上型基础上叠加叠加Th1Th1型免疫发应所造成的型免疫发应所造成的。（三）（三）ThTh型细胞因子与型细胞因子与GravesGraves病诊治病诊治 恶性突眼的治疗在临床上非常棘手，无论恶性突眼的治疗在临床上非常棘手，无论是抗甲状腺药物，糖皮质激素，还是免疫抑制是抗甲状腺药物，糖皮质激素，还是免疫抑制剂，疗效均不令人满意。现在的研究表明：剂，疗效均不令人满意。现在的研究表明：（1 1）甲亢患者血清）甲亢患者血清IL-6IL-6与与T3T3、T4T4呈正相关，呈正相关，经治疗缓解后甲亢患者血清经治疗缓解后甲亢患者血清IL-6IL-6水平显著低于水平显著低于治疗前。提示检测血清治疗前。提示检测血清IL-6IL-6水平变化可作为甲水平变化可作为甲亢患者治疗效果及预后判断的一项指标。亢患者治疗效果及预后判断的一项指标。（2 2）另外，检测血清中）另外，检测血清中IL-2IL-2水平可能有助于水平可能有助于毒性甲状腺肿的确定。毒性甲状腺肿的确定。五、五、Th1/Th2Th1/Th2与宿主抗移植物反应和移植物与宿主抗移植物反应和移植物 抗宿主反应抗宿主反应（HVGR和和GVHR）（一）概述（一）概述 细胞、组织或器官移植后出现的移植排斥反应，细胞、组织或器官移植后出现的移植排斥反应，一般情况下是宿主对移植物的免疫性防御反应，即一般情况下是宿主对移植物的免疫性防御反应，即宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（host-versus-graft-host-versus-graft-reaction,HVGRreaction,HVGR）。但在一定条件下，当机体的免）。但在一定条件下，当机体的免疫系统受到严重损害，供体移植物中免疫活性细胞疫系统受到严重损害，供体移植物中免疫活性细胞也能针对宿主的抗原诱发免疫反应，称为移植物抗也能针对宿主的抗原诱发免疫反应，称为移植物抗宿主反应（宿主反应（graft-versus-host-reaction,graft-versus-host-reaction,GVHRGVHR）,严重时发展为移植物抗宿主病（严重时发展为移植物抗宿主病（GVHDGVHD），），是导致移植失败的主要障碍。是导致移植失败的主要障碍。HVGR HVGR是宿主体内致敏的效应是宿主体内致敏的效应T T细胞对细胞对移植物进行攻击，导致移植物被排斥。发生移植物进行攻击，导致移植物被排斥。发生排斥反应的免疫效应机制基本相同。大致分排斥反应的免疫效应机制基本相同。大致分为为3 3类，即超急性排斥反应、急性排斥反应类，即超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。其中急性排斥反应是最常和慢性排斥反应。其中急性排斥反应是最常见的一种，且细胞免疫应答在其中发挥主要见的一种，且细胞免疫应答在其中发挥主要作用，而慢性排斥反应是其反复发作的结果，作用，而慢性排斥反应是其反复发作的结果，故主要介绍故主要介绍Th1/Th2Th1/Th2细胞与急性排斥反应的细胞与急性排斥反应的关系。关系。（二）宿主抗移植物反应（二）宿主抗移植物反应（HVGRHVGR）近年大量研究表明，同种移植中近年大量研究表明，同种移植中Th1Th1型细胞型细胞通过促进抗原特异性的细胞毒通过促进抗原特异性的细胞毒T T细胞和迟发型细胞和迟发型超敏反应（超敏反应（DTHDTH），启动排斥反），启动排斥反应；而应；而Th2Th2型细型细胞则下调胞则下调Th1Th1型细胞驱动的排斥反应而促使移型细胞驱动的排斥反应而促使移植物耐受。依据如下植物耐受。依据如下:在发生排斥反应的同种移植物中经常检测到在发生排斥反应的同种移植物中经常检测到IL-2IL-2、IFN-IFN-和和CTLCTL水平的升高，而水平的升高，而IL-4IL-4则较少则较少检测到。其机制可能是检测到。其机制可能是IL-2 IL-2 能刺激能刺激T T细胞增殖，细胞增殖，激活激活CTLCTL细胞毒功能，细胞毒功能，IFN-IFN-具有趋化活性和激具有趋化活性和激活巨噬细胞，增强活巨噬细胞，增强CTLCTL活性。活性。（三）移植物抗宿主反应（三）移植物抗宿主反应（GVHRGVHR）GVHRGVHR是移植物中是移植物中T T细胞针对宿主细胞表面的细胞针对宿主细胞表面的同种异体抗原发生的一种排斥反应。同种异体抗原发生的一种排斥反应。GVHRGVHR一旦一旦发生，一般难以逆转，不仅导致移植失败，而发生，一般难以逆转，不仅导致移植失败，而且还给受者造成严重后果。且还给受者造成严重后果。临床上临床上GVHRGVHR主要见主要见于骨髓移植（于骨髓移植（BMTBMT）后，胸腺、脾脏移植后也可）后，胸腺、脾脏移植后也可能发生。能发生。发病机制较为复杂。主要认为是移植物中发病机制较为复杂。主要认为是移植物中供者来源的成熟供者来源的成熟T T细胞，被宿主内异型组织相容细胞，被宿主内异型组织相容性抗原所激活，增殖分化为效应性抗原所激活，增殖分化为效应T T细胞，对宿主细胞，对宿主的组织或器官发动免疫攻击，从而导致的组织或器官发动免疫攻击，从而导致GVHDGVHD。近年研究表明近年研究表明Th1/Th2Th1/Th2型细胞因子的失衡可能型细胞因子的失衡可能是造成是造成GVHDGVHD组织损伤的重要原因。组织损伤的重要原因。（1 1）Th1Th1型细胞因子与型细胞因子与GVHDGVHD 目前一般认为，目前一般认为，急性急性GVHD GVHD 以以Th1Th1型反应为主型反应为主。在急性在急性GVHDGVHD中中IL-2IL-2水平的升高可刺激水平的升高可刺激Th1Th1细胞增细胞增殖并激活殖并激活CTLCTL，而诱导排斥反应。当，而诱导排斥反应。当IL-2IL-2缺乏时，缺乏时，前前CTLCTL不能成熟为效应性不能成熟为效应性CTLCTL，从而诱导移植耐受。，从而诱导移植耐受。急性急性GVHDGVHD中升高的中升高的IFN-IFN-能增加巨噬细胞的抗能增加巨噬细胞的抗原提呈作用，激活原提呈作用，激活CTLCTL并加强其活性。有研究证并加强其活性。有研究证实，临床实，临床aGVHDaGVHD发生前发生前14d14d，IFN-IFN-水平开始逐渐水平开始逐渐升高，而升高，而aGVHDaGVHD消失时则降低。消失时则降低。（2 2）Th2Th2型细胞因子与型细胞因子与GVHD GVHD IL-4 IL-4能诱导能诱导Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2分化，在分化，在IL-2IL-2基基因不表达并同时应用免疫抑制剂治疗时，因不表达并同时应用免疫抑制剂治疗时，IL-4IL-4的出现常标志着免疫耐受的产生。有报道的出现常标志着免疫耐受的产生。有报道GVHDGVHD患者外周血中患者外周血中IL-4 mRNAIL-4 mRNA的表达增加。的表达增加。IL-10 IL-10 在诱导和维持免疫耐受中起重要作在诱导和维持免疫耐受中起重要作用。移植前高水平的用。移植前高水平的IL-10IL-10预示较少发生包括预示较少发生包括急、慢性急、慢性GVHDGVHD在内的移植相关并发症及早期死在内的移植相关并发症及早期死亡。亡。Th2 Th2型细胞因子是一类免疫调节因子，型细胞因子是一类免疫调节因子，既具有抑制既具有抑制GVHDGVHD和移植排斥反应，又有诱和移植排斥反应，又有诱导移植耐受的作用，是目前移植免疫耐受导移植耐受的作用，是目前移植免疫耐受研究中关注的热点。研究中关注的热点。总之，细胞因子网络十分复杂，多种总之，细胞因子网络十分复杂，多种细胞因子的作用具有多向性和多效性。然细胞因子的作用具有多向性和多效性。然而，通过调节而，通过调节Th1/Th2Th1/Th2细胞因子网络诱导细胞因子网络诱导移植物耐受无疑是目前抗排斥反应的主要移植物耐受无疑是目前抗排斥反应的主要策略之一。策略之一。六、六、Th1/Th2Th1/Th2与炎症性肠病与炎症性肠病（一）概述（一）概述 近年研究发现，近年研究发现，Th1/Th2Th1/Th2亚群的免疫调节失亚群的免疫调节失衡不仅与自身免疫病、免疫缺陷症等多种疾病衡不仅与自身免疫病、免疫缺陷症等多种疾病相关，相关，而且在炎症性肠病（而且在炎症性肠病（inflammatory inflammatory bowel diseasebowel disease，IBDIBD）的发生发展中也起重要）的发生发展中也起重要作用。作用。IBDIBD是指病因不明的非特异性肠道炎性疾是指病因不明的非特异性肠道炎性疾病。溃疡性结肠炎（病。溃疡性结肠炎（ulcerative diseaseulcerative disease，UDUD）和克罗恩氏病（）和克罗恩氏病（CrohnCrohn s diseases disease，CDCD）均属均属IBDIBD。近。近1010余年随着病例数增多，已成为我余年随着病例数增多，已成为我国消化道疾病研究的热点。最近有关国消化道疾病研究的热点。最近有关Th1/Th2Th1/Th2亚亚群在该病中的作用受到特别关注。群在该病中的作用受到特别关注。（二）发病机制（二）发病机制 IBD IBD 病因学研究一直是该领域研究的重点。病因学研究一直是该领域研究的重点。多数学者认为，该病的发病多与环境、遗传、免多数学者认为，该病的发病多与环境、遗传、免疫学因素有关。目前证实免疫学因素在其发病过疫学因素有关。目前证实免疫学因素在其发病过程中起至关重要的作