新药临床研究设计.pptx

2024/8/8周四1第五章新药的临床研究与设计了解：了解：新药临床研究的目的、意义及原则新药临床研究的目的、意义及原则新药临床研究的准备新药临床研究的准备如何科学严谨地进行临床医学的研究如何科学严谨地进行临床医学的研究熟悉与掌握：熟悉与掌握：新药的概念新药的概念新药临床试验的原理、步骤和方法新药临床试验的原理、步骤和方法GCP的概念、内容及意义的概念、内容及意义2 2第一节第一节 新药临床研究的概念和意义新药临床研究的概念和意义n概念在人体（病人在人体（病人/健康志愿者）进行的药品系统健康志愿者）进行的药品系统 性研究性研究n目的 确定试验用新药的有效性和安全性确定试验用新药的有效性和安全性n内容 临床试验（临床试验（clinictrial）生物等效性试验（生物等效性试验（bioequivalenttest）n应遵循的原则科学原则科学原则伦理学原则伦理学原则GCP（GoodClinicalPractice）和相关）和相关法规法规 专业和统计学原则专业和统计学原则2024/8/8周四3 3临床试验的定义药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范临床试验（临床试验（ClinicalTrial)：指任何在人体（病人指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。用药品的疗效与安全性。注：是注：是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定义的译文。的定义的译文。2024/8/8周四4 4临床试验前准备的要点充分的科学依据充分的科学依据试验用药品的准备和提供试验用药品的准备和提供试验机构的要求（设施设备、人员）试验机构的要求（设施设备、人员）2024/8/8周四第二节 新药的临床试验设计5 5实施新药临床试验的必备条件(1)获得获得SFDA审批的新药临床试验批准件审批的新药临床试验批准件符合规范的药检报告符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员合格的研究人员2024/8/8周四6 6实施新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新药临床试验方案规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的制定可操作的SOP研究者对试验药物研究背景的了解研究者对试验药物研究背景的了解研究者对研究者对SFDA批准件的审批结论的理解批准件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求符合规范药检报告的要求2024/8/8周四7 7临床试验受试者权益的保障知情同意书（知情同意书（InformedConsentForm）伦理委员会（伦理委员会（EthicsCommittee）2024/8/8周四8 8知情同意知知情情同同意意（InformedConsent）：指指向向受受试试者者告告知知一一项项试试验验的的各各个个方方面面情情况况后后，受受试试者者自自愿愿确确认认其其同同意意参参加加该该项项临临床床试试验验的的过过程程，须须以以签签名名和和注注明明日日期期的的知知情情同同意意书书作作为为文文件件证明。证明。2024/8/8周四9 9赫尔辛基宣言：赫尔辛基宣言：医师应当得到研究对象自愿的申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。试验是否需要征得病人的同意2024/8/8周四1010美国：美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。法律规定必须取得病人的书面同意并知情。英国：英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。地方伦理委员会决定。法国：法国：一般不要求取得同意，特别是癌症病人。一般不要求取得同意，特别是癌症病人。德国：德国：每个试验都要经过律师审查。每个试验都要经过律师审查。试验是否需要征得病人的同意2024/8/8周四1111知情同意书（InformedConsentForm）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研研究究者者须须向向受受试试者者说说明明试试验验性性质质、试试验验目目的的、可可能能的的受受益益和和危危险险、可可供供选选用用的的其其他他治治疗疗方方法法以以及及符符合合赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言规规定定的的受受试试者者的的权权利利和和义义务务等等，使使受受试试者充分了解后表达其同意。者充分了解后表达其同意。语言要通俗，对于不良反应要充分说明。语言要通俗，对于不良反应要充分说明。2024/8/8周四1212伦理委员会（EthicsCommittee）由由医医学学专专业业人人员员、法法律律专专家家及及非非医医务务人人员员组组成成的的独独立立组织。组织。其其职职责责为为核核查查临临床床试试验验方方案案及及附附件件是是否否合合乎乎道道德德，并并为为之之提提供供公公众众保保证证，确确保保受受试试者者的的安安全全、健健康康和和权权益益受到保护。受到保护。该该委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不应应受受临临床床试试验验组组织织和和实实施者的干扰或影响。施者的干扰或影响。2024/8/8周四1313临床试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员临床试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告会报告在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行员会批准后方能执行临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施并签署批准意见后方能实施2024/8/8周四伦理委员会（EthicsCommittee）1414 临床试验的基本步骤 临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究 试验方案试验方案试验方案试验方案 CRF CRF 制定制定制定制定 向向向向SFDASFDA申请、批准申请、批准申请、批准申请、批准 中心（医院）、主要研究者、研究者中心（医院）、主要研究者、研究者中心（医院）、主要研究者、研究者中心（医院）、主要研究者、研究者 PI Meeting PI Meeting IRB IRB 通过通过通过通过 2024/8/8周四1515临床试验的基本步骤（续）（随机安排表）（随机安排表）良好的组织和监查工作良好的组织和监查工作（分药、监查）（分药、监查）（数据管理计划）（数据管理计划）数据管理数据管理（保证数据的正确完整）（保证数据的正确完整）（统计分析计划）（统计分析计划）统计分析统计分析（描述性统计，假设检验）（描述性统计，假设检验）统计分析报告统计分析报告 临床试验报告临床试验报告 结果的申报和发表结果的申报和发表2024/8/8周四1616临床试验方案设计的三要素临床试验方案设计的三要素临床试验方案设计的三要素临床试验方案设计的三要素 新药临床试验方案的设计2024/8/8周四实验效应受试对象处理因素2024/8/82024/8/8周四周四1717临床试验方案（Protocol）由由申申办办者者和和研研究究者者共共同同讨讨论论制制定定并并签签字字，报报伦伦理理委委员会审批后实施。员会审批后实施。编编写写研研究究方方案案需需要要较较高高的的专专业业水水平平，由由多多方方面面的的专专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必必须须由由参参加加临临床床试试验验的的主主要要研研究究者者、其其所所在在单单位位以以及申办者签章并注明日期。及申办者签章并注明日期。GCP规定了临床试验方案应包括的内容。规定了临床试验方案应包括的内容。1818药物临床试验的药物临床试验的主要文件；主要文件；研究者实施临床试验的研究者实施临床试验的科学依据；科学依据；监查员对试验进行监督与核查的监查员对试验进行监督与核查的工作依据；工作依据；协调处理研究者和受试者间纠纷的协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；法律依据；组组织织和和协协调调多多中中心心临临床床试试验验：保保证证多多中中心心研研究究可比性的可比性的工作依据。工作依据。新药临床试验方案的重要性2024/8/8周四19191.临床试验题目及研究目的；试验用药名称；临床试验题目及研究目的；试验用药名称；2.试验的背景；试验的背景；3.申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址；格和地址；4.试验设计的类型；试验设计的类型；5.受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；6.受试者例数的估算；受试者例数的估算；7.用药方案；用药方案；8.检测指标；检测指标；新药临床试验方案的主要内容（1）2024/8/8周四20209.试验用药及对照药的管理；试验用药及对照药的管理；10.临床观察、随访步骤及保证依从性措施；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；11.中止试验的标准、结束临床试验的规定；中止试验的标准、结束临床试验的规定；12.疗效评定标准；疗效评定标准；13.受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；14.不良事件（不良事件（adverseevent，AE）的记录要求；）的记录要求；15.试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；情况下破盲的规定；新药临床试验方案的主要内容（2）2024/8/8周四212116.统计计划，统计分析数据集的定义和选择；统计计划，统计分析数据集的定义和选择；17.数据管理和可溯源性的规定；数据管理和可溯源性的规定；18.临床试验的质量控制与质量保证；临床试验的质量控制与质量保证；19.试验相关的伦理学；试验相关的伦理学；20.临床试验预期进度和完成日期；临床试验预期进度和完成日期；21.试验结束后的随访和医疗措施；试验结束后的随访和医疗措施；22.各方承担的职责及其他有关规定；各方承担的职责及其他有关规定；23.参考文献。参考文献。新药临床试验方案的主要内容（新药临床试验方案的主要内容（3）2024/8/8周四2222新药临床试验方案设计的要点新新药临床试验方案规范化设计的重要意义药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素方案设计的科学性和可靠性要素统计设计的基本要求统计设计的基本要求伦理设计原则伦理设计原则试验的质量控制和管理试验的质量控制和管理2024/8/8周四2323新药临床试验方案设计的要点(1)u医学专业设计的技术规范设计的技术规范(1)(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立(2)(2)制定入选、排除等标准的基本点制定入选、排除等标准的基本点制定入选、排除等标准的基本点制定入选、排除等标准的基本点(3)(3)给药方案的确立给药方案的确立给药方案的确立给药方案的确立2024/8/8周四2424a.诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则b.临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化c.制定疗效的制定疗效的主要主要评定评定指指标标(1)诊断标准、疗效评定标准的建立2024/8/8周四2525 诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则尽尽量量采采用用国国际际、国国内内普普遍遍推推行行的的诊诊断断和和疗疗效效评评定定标准；标准；选选择择权权威威性性机机构构颁颁布布、全全国国性性专专业业学学会会和和权权威威性性著作标准；著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立a2024/8/8周四2626临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、原则指标量化的意义、原则有意义的指标量化有意义的指标量化主观指标量化记分主观指标量化记分量化指标采集的规范化量化指标采集的规范化(1)诊断标准、疗效评定标准的建立b2024/8/8周四2727制定疗效的制定疗效的制定疗效的制定疗效的主要主要主要主要评定评定评定评定指指指指标标标标应选择反应适应证的特异性症状、体征的指标；应选择反应适应证的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不不应应选选择择与与疾疾病病诊诊断断标标准准不不一一致致的的临临床床、症症状状体体征来作为主要效应指标。征来作为主要效应指标。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立c2024/8/8周四2828 (2)制定入选/排除等标准的基本点a入选标准入选标准临床公认的疾病适应证的诊断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应证以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群2024/8/8周四2929 (2)制定入选/排除等标准的基本点b剔除标准：剔除标准：事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准：脱落标准：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。2024/8/8周四3030u剂量与疗程试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定u合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药(3)给药方案的确立2024/8/8周四3131新药临床试验方案设计的要点(2)u临床试验方案设计的科学性和可靠性临床试验方案设计的科学性和可靠性临床试验方案设计的科学性和可靠性临床试验方案设计的科学性和可靠性(1)(1)实行实行随机随机分组分组(2)(2)合理设置合理设置对照对照(3)(3)重视重视盲法盲法设计设计2024/8/8周四3232(1)实行随机分组a随机分组随机分组随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。证试验组和对照组的均衡性。2024/8/8周四3333(1)实行随机分组b随机分组方法随机分组方法随机分组方法随机分组方法单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机2024/8/8周四3434(2)合理设置对照a对照的目的与意义对照的目的与意义对照的目的与意义对照的目的与意义目的：目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义。学意义。意义意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2024/8/8周四3535(2)合理设置对照b对照组的类型对照组的类型对照组的类型对照组的类型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组或多个对照组2024/8/8周四3636(2)合理设置对照c对照方式对照方式对照方式对照方式平行对照（parallel design)交叉对照（crossover design)2024/8/8周四3737对照试验类型2024/8/8周四3838对照药的选择 阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。2024/8/8周四3939安慰剂(placebo)安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应剂量效应相关性剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应 剂量效应相关性剂量效应相关性 安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用 排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性 监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化2024/8/8周四4040使用安慰剂对照的注意事项应在有经验临床药理医生应在有经验临床药理医生与与/或有经验临床医生指导或有经验临床医生指导下进行。下进行。试验前应制订病例选择标试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的对象，并规定终止试验的指征。指征。在设立安慰剂对照的临床在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行试验中，应对受试者进行医疗监护。医疗监护。参加试验的医生、护士应参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验必要的随机对照临床试验知识。知识。2024/8/8周四4141(3)重视盲法设计a盲法意义盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。评价以及解释结果时出现的偏倚。2024/8/8周四4242(3)重视盲法设计b盲法类型盲法类型单盲法试验SingleBlindTrialTechnique双盲法试验DoubleBlindTrialTechnique双盲、双模拟技巧Double-blind，Double-dummyTrialTechnique2024/8/8周四4343双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂23)342024/8/8周四4444(3)重视盲法设计c盲法实施过程盲法实施过程盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定2024/8/8周四4545新药临床试验方案设计的要点(3)uu统计设计的基本要求 临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个规范、适用的新药临床试验方案，应该一个规范、适用的新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。由临床专家和生物统计专家共同完成。2024/8/8周四4646新药临床试验方案设计的要点(3)uu统计设计的基本内容试验设计的类型试验设计的类型试验设计的类型试验设计的类型优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等随机化分组方法随机化分组方法随机化分组方法随机化分组方法分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管理与数据集的数据管理与数据集的数据管理与数据集的数据管理与数据集的统计分析统计分析统计分析统计分析数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查2024/8/8周四4747新药临床试验方案设计的要点(4)uu伦理设计原则(1)风险与受益的分析(2)知情告知(3)伦理审查的约定2024/8/8周四4848新药临床试验方案设计的要点(5)uu临床试验的质量控制和管理(1)试验质量控制与保证(2)试验药物的管理(3)临床试验的监查2024/8/8周四新药开发过程及其临床分期新药开发过程及其临床分期发现化合物发现化合物上市后监测上市后监测批准临床前研究临床前研究临床研究临床研究审批过程审批过程第三节 新药的临床试验分期新药开发步骤新药开发步骤在试验室内开发新药或新的化学结构实验室实验室及动物及动物实验实验安全性？安全性？20-3020-30例例 健康志健康志愿者愿者有效性有效性？安全性？安全性？100对，对，随机双盲随机双盲在患者中初在患者中初步观察新药步观察新药的有效性和的有效性和安全性，推安全性，推荐临床给药荐临床给药剂量剂量扩大的多扩大的多中心临床中心临床试验试验300例例药政管理药政管理当局对有当局对有关试验资关试验资料进行分料进行分析，以确析，以确定该新药定该新药是否安全、是否安全、有效有效真正的全真正的全球试验球试验上市后监测，上市后监测，在广泛使用在广泛使用条件下考察条件下考察疗效和不良疗效和不良反应反应发现化学结构210年临床前实验室工作13年I期临床试验12个月II期临床试验2年III期临床试验SFDA审批IV期临床试验10,000250100703020各各阶阶段段的的药药品品数数量量进一步评进一步评价有效性价有效性和安全性和安全性14年目目的的2000例，例，开放开放502024/8/8周四5151国际上关于药物临床试验的分期 第一期：临床药理学毒理学研究 第二期：疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测2024/8/8周四5252我国关于药物的临床试验的分期新药的临床研究包括临床试验和生物等效新药的临床研究包括临床试验和生物等效新药的临床研究包括临床试验和生物等效新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。性试验。性试验。性试验。新药的临床试验分为新药的临床试验分为新药的临床试验分为新药的临床试验分为、期。期。期。期。20052005年正式实施年正式实施年正式实施年正式实施药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法规定：规定：规定：规定：2024/8/8周四5353期新药临床试验期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。试验对象为健康志愿者。2024/8/8周四5454药代动力学研究流程图药代动力学研究流程图申办者申办者研究者研究者具有任职行医资格具有任职行医资格具具有有试试验验方方案案中中所所要要求求的的专专业业知识和经验知识和经验对对临临床床试试验验研研究究方方法法具具有有丰丰富富经经验验或或能能得得到到本本单单位位有有经经验验研研究者指导究者指导熟熟悉悉申申办办者者提提供供的的临临床床试试验验有有关资料和文献关资料和文献熟熟悉悉临临床床试试验验管管理理规规范范，遵遵守守国家有关法律法规和道德规范国家有关法律法规和道德规范签订试验合同书签订试验合同书制定试验方案和知情同意书样稿制定试验方案和知情同意书样稿查阅临床前实验资料查阅临床前实验资料提交伦理委员会讨论提交伦理委员会讨论不批准不批准不完善不完善取消试验取消试验批准批准根据意见整改根据意见整改确定参加试验的研究人员确定参加试验的研究人员国国家家食食品品药药品品监监督督管管理局批件理局批件药药检检部部门门签签发发的的药药品品质量检验报告质量检验报告研究者手册研究者手册临床前实验资料临床前实验资料2024/8/8周四5555续上表续上表招募志愿者招募志愿者签署知情同意书签署知情同意书筛选正常志愿者，筛选正常志愿者，初筛合格后体检（一般检查及实验室检查）初筛合格后体检（一般检查及实验室检查）不合格不合格合格合格淘汰淘汰准备试验药物、器材、试剂准备试验药物、器材、试剂预试验预试验，建立药物浓度测定方法建立药物浓度测定方法试验前试验前1天住院天住院分组，确定各组受试者人数分组，确定各组受试者人数留取标本，妥善保存，观察不良反应并记录留取标本，妥善保存，观察不良反应并记录按试验方案及操作流程图操作按试验方案及操作流程图操作测定标本中药物浓度，做好试验记录测定标本中药物浓度，做好试验记录用规定程序计算药代动力学参数用规定程序计算药代动力学参数按药品申报要求写好总结报告按药品申报要求写好总结报告整理全部原始资料并装订存档整理全部原始资料并装订存档2024/8/8周四5656随机盲法对照临床试验。随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。临床给药剂量。期新药临床试验期新药临床试验2002年12月1日前2024/8/8周四5757期新药临床试验期新药临床试验2002年12月1日后治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验设计的“四性原则”。2024/8/8周四5858期新药临床试验期新药临床试验2002年12月1日前扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。2024/8/8周四5959期新药临床试验期新药临床试验2002年12月1日后治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。2024/8/8周四6060应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组300例。单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验 两种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放 试验对照试验的设计：原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。2024/8/8周四6161期新药临床试验期新药临床试验 2002年12月1日前新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。2024/8/8周四6262期新药临床试验期新药临床试验2002年12月1日后新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。2024/8/8周四6363开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：2000例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。2024/8/8周四6464临床试验的质量控制和管理（1）u试验质量控制与保证试验质量控制与保证临床研究单位及承担试验的科室的资格；临床研究单位及承担试验的科室的资格；经过临床试验统一培训的研究者；经过临床试验统一培训的研究者；研究者如实、详细、认真记录研究者如实、详细、认真记录CRFCRF中各项内容；中各项内容；检验科及其他辅助检查的科室应建立实验观察指检验科及其他辅助检查的科室应建立实验观察指 标的标的SOPSOP和质控程序。和质控程序。2024/8/8周四第四节新药临床试验的质量控制6565临床试验的质量控制和管理（1）u试验质量控制与保证 对临床试验质量保证体系的要求对临床试验质量保证体系的要求：申办者及研究者各履行其责，严格遵守试验方案；申办者及研究者各履行其责，严格遵守试验方案；SOPSOP的制订和实施；的制订和实施；稽查；稽查；视察；视察；监查。监查。2024/8/8周四6666临床试验的质量控制和管理（2）u试验质量控制与保证临床试验的监查：临床试验的监查：监查员应遵循监查员应遵循GCPGCP规定和规定和SOPSOP，督促临床试验严格按方，督促临床试验严格按方案执行，研究者应配合监査员的工作。案执行，研究者应配合监査员的工作。监查知情同意书的签署，了解受试者的入选率及试验监查知情同意书的签署，了解受试者的入选率及试验的进展状况。的进展状况。监查试验数据的记录与报告正确完整。监查试验数据的记录与报告正确完整。监查所有不良事件记录和严重不良事件报告和记录。监查所有不良事件记录和严重不良事件报告和记录。监查员对监查员对CRFCRF中数据的正确性与完整性进行监督。中数据的正确性与完整性进行监督。2024/8/8周四6767临床试验的质量控制和管理（2）uu试验药物的管理接收与验收接收与验收储藏与保管储藏与保管分发与回收分发与回收剩余试验药物的返还剩余试验药物的返还各环节的原始、真实、详细的记录各环节的原始、真实、详细的记录2024/8/8周四GCP?药物临床试验质量管理规范质量标准GoodClinicalPractice一个标准2024/8/8周四68GCP?保护受试保护受试者的者的 安全安全 权益权益保证试验数保证试验数据的据的 科学性科学性 可靠性可靠性 准确性准确性 完整性完整性两个宗旨GCP?2024/8/8周四69法规伦理原则科学原则GCP?三个原则GCP?2024/8/8周四70受试者监督管理部门伦理委员会研究者申办者GCP?稽查员监查员统计人员药师档案管理人员护士四方人员实验室GCP?2024/8/8周四71GCP?准备总结报告实施、记录批准数据处理五个环节GCP?2024/8/8周四72有关人员的资格和职责有关人员的资格和职责 临床试验的条件、程序及方案临床试验的条件、程序及方案 试验资料的记录、报告、处理和存档试验资料的记录、报告、处理和存档 试验用药的准备、分发、使用和回收试验用药的准备、分发、使用和回收 SOP SOP的制订和遵循的制订和遵循 多环节的质量保证体系多环节的质量保证体系六个方面GCP?2024/8/8周四73受试者的风险降到了最低；受试者的风险降到了最低；达到了预期的试验目的；达到了预期的试验目的；得到了准确可靠的的数据；得到了准确可靠的的数据；得到了试验药物充分的信息；得到了试验药物充分的信息；按计划的进度和时间完成了试验；按计划的进度和时间完成了试验；试验的过程符合试验的过程符合GCPGCP及其他现行法规；及其他现行法规；试验数据及结果被官方认可。试验数据及结果被官方认可。七个目标GCP?2024/8/8周四74GCP?G-ood design,conduct,and results-ood design,conduct,and resultsC-redibility and accuracy of data-redibility and accuracy of dataP-rotection of subjects-rotection of subjects2024/8/8周四757676新药临床试验的总结报告随机入组实际病例数和实际完成的病例数；随机入组实际病例数和实际完成的病例数；有效性评价；有效性评价；安全性评价；安全性评价；多中心试验时，各中心间差异情况应予分析；多中心试验时，各中心间差异情况应予分析；综合分析与结论。综合分析与结论。2024/8/8周四7777统计方法的选用基本方法：卡方检验,Ridit检验计数资料:x2检验,多中心者:方差齐性检验,CMH法数据合并,卡法合并,Cohran加权法,卡值检验计量资料:T检验,多中心者:方差分析等级资料:Ridit法,(等级序值法,秩和法)常用方法1)两组资料方差不齐Cohran-Cox法，Satterthwaite法时序资料协方差分析，AUC,HotellingT2检验小样本正态检验Shapiro-WilkW法期中检查重复显著性检验2024/8/8周四78782)多组资料分析临床少用,一类新药用多组(1)计量资料总分析方差分析ANOVA多组方差齐性检验Levene法，Bartlett法各组均数两两比较Newman-Keuls检验Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法LSD最小显著性差别检验，Bonferroni校正(2)计数或等级资料总分析Kruskai-Walls检验各组两两比较Dunn法,Conovert法多中心多组分析Friedman法 2024/8/8周四7979分析内容人口学及基线比较：描述统计分析计划和获得最终结果人口学及基线比较：描述统计分析计划和获得最终结果的统计方法。的统计方法。疗效分析：主要指标和次要指标的统计分析方法（公认疗效分析：主要指标和次要指标的统计分析方法（公认的方法和软件）及疗效评价方法等。的方法和软件）及疗效评价方法等。安全性分析：安全性评价方法，重点阐述如何分析、比安全性分析：安全性评价方法，重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、假设检验以及协变量分析（包括多中心研究时中分析、假设检验以及协变量分析（包括多中心研究时中心间效应的处理）。心间效应的处理）。期中分析期中分析2024/8/8周四第五节 新药注册管理药品的注册分类药品的注册分类 我国我国药品注册管理办法药品注册管理办法进行的注册进行的注册分类分别按以下三类：分类分别按以下三类：中药天然药物中药天然药物化学药品化学药品生物制剂生物制剂中药、天然药的注册分类 未未在在国国内内上上市市销销售售的的中中药药、天天然然药药品品中中提提取取的有效成分及其制剂的有效成分及其制剂未未在在国国内内上上市市销销售售的的来来源源于于植植物物、动动物物、矿矿物等药用物质制成的制剂。物等药用物质制成的制剂。中药材的代用品。中药材的代用品。未在国内上市销售的中药材新的药用部位。未在国内上市销售的中药材新的药用部位。未未在在国国内内上上市市销销售售的的的的中中药药、天天然然药药品品中中提提取的有效部位制成的制剂。取的有效部位制成的制剂。2024/8/8周四81中药、天然药的注册分类 未未在在国国内内上上市市销销售售的的的的中中药药、天天然然药药物物制制成成的复方制剂。的复方制剂。未未在在国国内内上上市市销销售售的的的的中中药药、天天然然药药物物制制成成的注射剂。的注射剂。改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品剂型的制剂。改变国内已上市销售药品剂型的制剂。改变国内已上市销售药品工艺的制剂。改变国内已上市销售药品工艺的制剂。已有国家标准的中成药和天然药物制剂。已有国家标准的中成药和天然药物制剂。2024/8/8周四82化学药品的注册分类 1）未在国内外上市销售药品：）未在国内外上市销售药品：通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂；通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂；天然物质中提取的或能通过发酵提取的有效单体及其制剂天然物质中提取的或能通过发酵提取的有效单体及其制剂用用拆拆分分和和合合成成等等方方法法制制得得的的已已知知药药物物中中的的光光学学异异构构体体及及其其制剂；制剂；有上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；有上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；新的复方制剂。新的复方制剂。2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。2024/8/8周四833）已已在在国国外外上上市市销销售售，但但未未在在国国内内上上市市销销售售的药品：的药品：已在国外上市销售的原料药及其制剂。已在国外上市销售的原料药及其制剂。已在国外上市销售的复方制剂。已在国外上市销售的复方制剂。改变给药途径并已在上市销售的制剂。改变给药途径并已在上市销售的制剂。已已在在国国外外上上市市销销售售盐盐类类药药物物的的酸酸根根、碱碱基基，（或或金金属元素）但不改变其药理作用的原料药及其制剂。属元素）但不改变其药理作用的原料药及其制剂。改改变变国国内内已已上上市市销销售售的的药药品品的的剂剂型型，但但不不改改变变给给药药途径的制剂。途径的制剂。已有国家药品标准的药料药或者制剂。已有国家药品标准的药料药或者制剂。2024/8/8周四84药品注册的申请药品注册的申请新药申请新药申请已有国家已有国家标准药品标准药品的申请的申请进口药品进口药品申请申请补充申请补充申请20