甲状腺乳头状癌诊治研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：刘杨（1997），女，汉族，四川遂宁人，硕士在读，规培医师，福建中医药大学附属第二人民医院，研究方向为普通外科疾病的临床研究。-14-甲状腺乳头状癌诊治研究进展 刘 杨 福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350001 摘要：摘要：甲状腺乳头状癌作为最常见的甲状腺癌，其恶化程度较低，一般经过及时治疗后预后良好。对其常用的诊断方式需要进行激素、抗体、肿瘤标志物的检测，治疗方法包括药物、手术、碘-131 疗法等，有不同的适应症。为了进一步提升对其的诊疗水平，还需要总结当前临床上对其的诊断与治疗方法，分析优劣之处，以为临床诊疗工作的开展提供参考。关键词：关键词：甲状腺乳头状癌；瘿；石瘿；诊断；治疗 中图分类号：中图分类号：R445 1 PTC 的认识 1.1 中医认识 古代并无“甲状腺乳头状癌”这一病名，根据古籍文献中症状体征的描述，今之“甲状腺”与古代“瘿”相似。医宗金鉴项部载：“石疽生于颈项两旁，形如桃李，皮色如常，坚硬如石，饗痛不热。”由此可见，“石瘿、石疽”均为颈部结节或肿块，坚硬如石，不可移动，与西医的甲状腺癌特征相似。依据其临床表现多归于中医学中“石瘿，瘿病”范畴。1.2 西医认识 甲状腺癌在临床上的发病率较高，其中最常见的一类是甲状腺乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma,PTC），其恶性化水平比较低，主要症状是甲状腺内检测到肿块，可能产生压迫症状，多出现在女性尤其是有家族史的群体中。因为肿块发展比较缓慢，经过干预后一般预后较好，造成的死亡率很低。PTC 基本占甲状腺癌的 80%90%左右，因为早期症状不明显，经常是在健康体检时发现，虽然预后一般较好，但对其实现早期诊断与治疗也十分关键，主要是 PTC 会造成淋巴结受累。而随着超声检查、内镜检查、细针穿刺活检等先进技术的普遍应用，PTC 的临床检出率不断提高，治疗效果也不断提升。但因为甲状腺切除术的范围、是否需要清扫淋巴结等问题还未得到统一的结论，所以临床关于 PTC治疗方法的看法并不一致。2 PTC 的诊断 2.1 中医诊断 中医诊断 PTC 多采用症状、体征、舌脉等征象四诊合参，综合辨证分析。参考第十版中医外科学PTC 诊断标准如下：结喉一侧或双侧肿块，坚硬如石，高低不平，推之不移，吞咽时活动移动性小或存在多年的颈前肿块短期迅速增大、变硬。可出现呼吸困难、吞咽困难或声音嘶哑等压迫症状。舌黯红或瘀点或红，苔白腻或少苔，脉弦或涩或细弱等舌脉象。2.2 超声检查 彩超是当前国际上诊断 PTC 的首选辅助手段，原因在于其特性灵敏度高、特异度强、无痛无创、性价比高且可反复检查。彩超能够清晰展示 PTC 的超声影像图特质，如结节的不均质形态、纵横比大于或等于 1、边缘模糊、回声的不均匀性，显著的低回声、微小钙化，并且影像还能表现出颈部淋巴结的转移状况。现在的情况是，大多数医院会选择彩超配合甲状腺成像报告与数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）来分析和评估甲状腺结节，此系统能精准评估 mm 级别的甲状腺结节是否属于恶性肿瘤的情况。对于 PTC 的病人来说，彩超能够探测颈部淋巴结是否已转移，是一项在诊断和治疗上有着重要参考价值的辅助检查方式。然而，由于医疗机构、医生的综合实力和经验等因素影响，彩超检查有可能会出现误诊或漏诊的情况，因此对于高度疑似的结节，临床医师可在超声的指引下进行穿刺活体检查，以便更进一步地确认诊断。另外，CT、MRI、超声弹性成像等技术，在新时期也表现出对 PTC 诊断的优势。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-15-2.3 FNAB FNAB 也就是甲状腺结节细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy），是进行甲状腺癌的先期诊断和手术处理，或者手术后追踪观察的有效方法。作为一种微创的诊查方式，特点包括：高度安全、创伤小、诊断准确率高以及优良的重复性。FNAB 对甲状腺结节和颈部淋巴结的诊断，以及鉴别诊断发挥至关重要的作用。研究表明，FNAB 可通过测定甲状腺球蛋白的含量，帮助诊断疑似存在颈部淋巴结转移的 PTC患者，从而提高准确性。如果 FNAB 结果为阴性，再行进行穿刺，确定病理检查结果也属于阴性，以免发生误诊和漏诊问题。另外，运用包括 BRAF、RAS、TERT、Akt1、TP53 等分子标志物进行检测，可以提高对 PTC的发现率。随着超声引导下 FNAB 在医疗临床上的大规模应用，诊断 PTC 的可能性将大大提高，且可以在同一时间内对颈部淋巴结做出穿刺活检，由此，术前使用 FNAB 能降低不必要的甲状腺手术次数，并有助于制定合理的手术方案。2.4 术中冰冻检查 对于术前经超声检查，高度疑似恶性PTC的病人，同时 FNAB 活检的结果是阴性或模糊不清的情况，进行术中快速的冰冻病理学检查既可以精确地诊断甲状腺结节的性质，又可以清晰地判断颈部淋巴结是否受到影响，这对于医生在手术期间确定合适的手术方法有着决定性的作用，可避免无谓的扩大手术区域。对于仅有一个结节并且没有淋巴结转移的 PTC，术中冰冻检查的同侧颈部淋巴结的结果有高度准确性，这将有利于确定手术中的中央淋巴结清扫区域。多项研究显示，对于疑似 PTC 的患者，术中快速冰冻是最佳的判断方式。但是，由于报告结果的时间短促和取样部位等因素的影响，术中冰冻也存在假阳性和假阴性的可能性。3 PTC 的治疗 PTC 的主要治疗策略涵盖外科手术、放射性碘（131I）疗法、以及促甲状腺激素(TSH)抑制疗法等多元化治疗方式。鉴于 PTC 的较佳预后结果和较长的生存期，病患应接受一个规范的综合性跨学科诊疗操作，这样可以确保长期治疗质量水平，包括术前的诊断、手术中的管理，还有手术后的随访等各环节。疗程也应根据每个病患的个别差异进行个性化处理，并根据风险与效益进行适当的管理，以期让病患能达到最佳的治疗效益。适当的外科手术是影响 PTC 预后的重要元素，而诸如放射性碘 131I 消融术治疗(radioiodine ablative therapy,RAT)和 TSH 抑制疗法等，则只是作为辅助的治疗手段。3.1 外科手术 在治疗 PTC 的过程中，核心仍然是外科手术切除方式，具体来说，主要是进行甲状腺腺叶切除或甲状腺次全切除这两种手术操作，同时还要根据淋巴结是否受到侵袭来决定是否需要进行颈部淋巴结清扫的手术。对于直径小于或等于 1.0cm 的 PTC（又称微小型PTC），推荐进行整个甲状腺腺叶完全切除或者是甲状腺腺叶全切加上峡部切除的手术。而如果癌细胞侵犯到了颈部淋巴结，也应当进行相应的颈部淋巴清扫手术。部分专业人士的看法是，PTMC 的扩展速度较慢，且恶化的概率相对较小。患者甚至可以在肿瘤存在的情况下继续生活，只需进行终生的监控和观察。不过，也存在专家更倾向于采取主动的干预，特别是考虑到PTMC 具有恶性肿瘤的特征，有肿瘤发展，侵犯周围组织甚至可能发生远距离转移的风险。对直径大于 1.0cm 的 PTC，应当进行甲状腺次全切除或甲状腺全部切除的手术。美国甲状腺协会（ATA）的指南明确指出，对于患有 PTC 的个体，无论肿瘤大小，只要有转移或者宏观侵犯的证据，都应当进行甲状腺全部切除手术。对于是否应该实施颈部淋巴结清扫的议题，各地专家的看法并无一致性。现如今的研究数据揭示，接近三分之一的 PTC 病人会产生显著的淋巴结转移。同时，约半数的患者会有微转移的情况，尤其是中央区淋巴结。关于在没有颈部淋巴结转移证据情况下，行预防性中央区淋巴结清扫手术是否真正有益，其相应的优劣仍在讨论和争论之中。尽管可能通过精确估计肿瘤阶段来指导后续的治疗和监控，但是并没有任何证据表明，进行预防性的 PTC 中央区淋巴结清扫能够降低患者复发或死亡的风险。有专业人士猜测，一旦在术前超声检查或手术期间检测到颈部淋巴结出现转移，就需要进行颈部淋巴结清扫，以降低转移和复发的风险。有的专家认为，如果没有淋巴结病变的证据，进一步干预可能会增加并发症的风险，所以并不建议行预防性的颈部淋巴结清扫手术。按照中国新近出台的中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-16-甲状腺治疗指南，对于打算进行甲状腺切除手术的 PTC患者，如果其甲状旁腺和喉返神经未受损害，临床建议患者进行中央区淋巴结清扫手术。针对那些具有多个肿瘤、双侧肿瘤，同时明显存在周边侵袭或颈部淋巴转移的 PTC，应该采取甲状腺切除手术。经过对最新的 8676 例 PTC 患者的数据进行回顾性研究发现，在同时存在多个病变的情况下，甲状腺切除手术能显著降低总的局部复发风险。同时有Meta 研究也验证了甲状腺切除术能显著降低 PTC 复发的风险。虽然甲状腺切除术并未明显提升患者的总体存活率，但是其仍然是 PTC 患者治疗的首要选择。然而，甲状腺的切除程度与长期生存率的精确关联依然不清楚。在选择 PTC 病人甲状腺切除的手术方式时，医生应依据术前、术中和术后的预后特性来评估，以期减少再发风险。3.2 RAT 治疗 在医学实践层面，RAT 治疗应当被用于处理手术后仍然存在的恶性甲状腺组织和未能被完全切除或无法接受手术的 PTC 患者，特别是那些有如下高危因素的PTC 患者：肿瘤已显著侵犯周围组织、无法彻底切除恶性组织、医学影像数据显示远处转移、术后甲状腺球蛋白水平升高显示远处转移和淋巴结转移（转移淋巴结的直径超过或等于 3cm）。有研究结果显示，对手术后遗留的 PTC 肿瘤使用 131I 消融的方式治疗可以缩小复发和死亡的危险。但是，对于低危 PTC，目前还没有证据或前瞻性研究能够证实131I治疗能有效提升存活率或减少复发。RAT 治疗严禁用于孕期或哺乳期的患者，而骨髓抑制情况下应谨慎操作。欧洲核医学会发布的甲状腺癌放射性碘治疗指南提出，131I 消融治疗可能会导致甲状腺炎、肿瘤压迫症状、非特异性消化道症状、精子数量减少、骨髓抑制等副作用。因此，医疗工作者需要根据治疗适应症和禁忌症严格决定是否使用 131I 治疗，并权衡其所存在的风险和预期效果，避免严重并发症的发生。3.3 TSH 抑制治疗 患有 PTC 的患者，在进行甲状腺切除手术后，通常需定期补充甲状腺激素。中国当前普遍选择单独应用左旋甲状腺素（LT4）作为替代药物，旨在预防可能出现的术后甲状腺功能减弱的情况，药量的确立会依据患者的年纪和体质指数进行微调。另一方面，由于促甲状腺激素（TSH）能刺激存留的 PTC 细胞生长，合适的 LT4 给药可以抑制 TSH 的生成，从而减少肿瘤反复发作的风险。对于高风险的 PTC 患者来说，TSH 抑制疗法有助于减少远处转移及由于 PTC 引发的死亡率，但对低风险患者来说，此法的效果并不显著。大量的研究已经表明，对于没有发生远处转移且彻底切除肿瘤的 PTC 患者，以 TSH 抑制疗法治疗是有效的，术后复发的机会很少。根据美国甲状腺协会（ATA）的指导意见，高风险和中风险的 PTC 患者在手术后，TSH 水平应该保持在 0.1mIU/ml 以下，而低风险的患者则应使其保持在 0.5mIU/ml 以下。因此，对于中高风险患者，需要提供足够的 LT4 初始剂量以使血清 TSH 水平降到小于 0.1mIU/ml，这样才能最大程度地降低并发症的发生。3.4 中医治疗 中药对于 PTC 的治疗也有一定效果，特别是富碘中药。然而有研究显示，碘过量可能是其发病的重要环境因素之一。中医药在改善 PTC 患者症状和生活质量，降低复发率等方面取得良好成效。中医运用富碘中药治疗瘿病有着悠久的历史，晋时期著名医家葛洪就已经开始应用海藻、昆布等富碘中药医治疗瘿病。神农本草经言:“海藻主瘿瘤气”。唐孙思邈在备急千金要方中提到用海藻、海蛤、昆布等可治疗“石瘿”。有中医学家认为 PTC 是因为情志不疏、肝郁气滞、痰湿凝聚引起，所以可以使用海藻治疗肝郁痰湿型病例，发挥软坚散结化痰的功效。也有人提出对于PTC的早期病例治疗应该疏肝理气、健脾化痰，中晚期则应该健脾益气养阴，扶正祛邪。富碘中药一般都是海洋中药，性寒、味苦咸，软坚散结力强，擅治石瘿。目前富碘中药在治疗 PTC 中的应用尚没有共同的指南，未来还需要进一步研究，规范富碘中药在治疗 PTC 的具体应用指南，以扬其长避其短，为解决PTC 的治疗难题作出贡献。4 结语 PTC 的发病率正在逐年上升，彩超是首选的诊断方法，其他影像学技术以及 FNAB、术中快速冰冻病理学检查等都有助于提高诊断准确率。而外科手术切除依然是根治 PTC 的主要方法，配合药物治疗、放化疗、TSH 治疗以及中药治疗等，显示有良好的效果。总而言之，PTC 的诊断与治疗是一个以外科手术为主导的、多中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-17-学科综合诊治的过程。参考文献 1 苏 艳 军,刁 畅,张 建 明,等.BRAFV600E 突 变 与 甲 状 腺 乳 头 状 癌 诊 治 研 究 进 展 J.国 际 外 科 学 杂志,2011,38(2):104-109.2章帅,张杰,王义增,等.FNA-Tg 辅助甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移癌诊治的研究进展J.实用医学杂志,2015,31(10):1714-1715.3刘斌,潘明志.BRAF 基因突变对甲状腺乳头状癌诊治价值的研究进展J.国际放射医学核医学杂志,2015,39(2):154-156.4 陈 如 馨,陈 万 志.桥 本 氏 甲 状 腺 炎 与 甲 状 腺 乳 头 状 癌 相 关 性 的 研 究 进 展 J.肿 瘤 预 防 与 治疗,2022,35(2):186-193.5 张 旭 旭,马 苏 美.BRAF基 因 突 变 在 甲 状 腺 乳 头 状 癌 中 的 研 究 进 展 J.海 南 医 学 院 学报,2022,28(17):1356-1360.6陈茜茜,伊琳,滕政杰,等.微 RNA 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