间充质干细胞基于骨髓脂肪代谢对骨质疏松治疗的潜在价值研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：王星朗（1998），男，汉族，广东肇庆人，在读硕士生中山大学附属第八医院，研究方向为骨质疏松。-23-间充质干细胞基于骨髓脂肪代谢对骨质疏松治疗的潜在价值研究进展 王星朗 王 鹏 中山大学附属第八医院，广东 深圳 518000 摘要：摘要：目的 近年来，骨质疏松作为一种常见的骨骼疾病，已经成为全球公共卫生领域的突出挑战。方法 间充质干细胞（MSCs）因为其对骨质疏松的治疗价值而备受瞩目。结果 因此，本文将探讨间充质干细胞（MSCs）的生物学特性以及其在骨髓脂肪代谢中的作用，以及 MSCs 在骨质疏松治疗中的潜在应用价值。结论 通过对 MSCs 的定向分化、骨中的代谢特点，以及其治疗骨质疏松的作用进行深入探讨，揭示了 MSCs 在骨质疏松治疗中的前景和挑战。关键词：关键词：间充质干细胞；骨髓脂肪代谢；骨质疏松；定向分化 中图分类号：中图分类号：R329 0 引言 骨质疏松是一种常见的骨骼疾病，以其引发骨密度减少和骨折风险增加的特点，已成为当今全球公共卫生领域的突出挑战。随着人口老龄化趋势不断加剧，骨质疏松对医疗资源的消耗日益严重。因此，寻找有效的治疗方法成为亟待解决的问题。在这一背景下，间充质干细胞（MSCs）的研究备受关注，因为它们具有巨大的潜力来改善骨质疏松的治疗。MSCs 是一类多能干细胞，可以从多种组织中获得。它们以其多潜能特性、易于分离培养、不易引起免疫排斥反应等优势，成为了骨质疏松治疗的有力候选者。1 MSCs 的生物学特性 1.1 MSCs 的来源和分布 间充质干细胞具有多样的来源，它们可以从多种组织中获得1。其中最常见的来源之一是骨髓。骨髓中的 MSCs 是最早被发现和研究的，因此也是最广泛研究的 MSCs 类型之一。脐带、羊水和胎盘也包含 MSCs，它们同样具有潜在的用途。MSCs 在这些不同组织中的分布不尽相同。在骨髓中，MSCs 分布广泛，而在脂肪组织中，它们通常以更高的浓度存在。这种差异对于选择合适的 MSCs 来源以满足特定治疗需求至关重要。1.2 MSCs 的免疫调节作用 间充质干细胞的免疫调节作用使其在细胞治疗和免疫治疗领域备受瞩目。MSCs 通过复杂的细胞间相互作用和产生特定细胞因子来调控免疫反应，特别是通过抑制 T 细胞的增殖和活化，从而对免疫系统产生深远影响。MSCs 能够通过接触依赖和分泌的方式调节免疫反应。它们可以抑制炎症性 T 细胞的活化，并促进调节性 T 细胞的生成，从而维持免疫系统的平衡。此外，MSCs 产生的细胞因子，如转化生长因子-beta（TGF-）和前列腺素 E2（PGE2），可以抑制炎症反应和自身免疫反应2。这些作用有望用于治疗自身免疫性疾病，如风湿性关节炎以及减轻器官移植后的排斥反应。2 MSCs 的定向分化 2.1 MSCs 的成骨细胞分化能力 了解间充质干细胞向成骨细胞的分化过程对于深入理解骨形成机制和应用于鉴别骨相关疾病以及骨修复具有重要意义。成骨分化是骨生成的关键步骤，涉及到多个细胞类型之间的复杂信号传递网络。成骨细胞的分化受到多种刺激因子和理化因素的调控。在定向分化为骨原细胞的过程中，特定信号通路和转录因子发挥关键作用，启动了骨生成过程。骨原细胞进一步分化为成骨细胞前体细胞，这一阶段伴随 着 快 速 的 细 胞 增 殖。随 后，细 胞 外 基 质（Extracellular Matrix，ECM）成熟相关基因如碱性磷酸酶、I 型胶原和基质钙蛋白被激活，导致成骨细胞合成和分泌有机基质，形成了骨组织的类骨质。成骨中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-24-细胞进一步成熟，表达 ECM 钙化相关蛋白，如骨钙蛋白和骨桥蛋白，进一步促进骨矿化。2.2 MSCs 的脂肪细胞分化能力 脂肪组织在维持能量和代谢平衡中扮演着重要的角色。而骨髓脂肪组织有两种不同的亚型：组成性骨髓脂肪组织（cMAT）、调节性骨髓脂肪组织（rMAT）。目前认为cMAT在脊椎动物的早期发育过程起重要作用，而rMAT则主要参与骨髓微环境当中骨骼重塑的调控进程。两种脂肪组织类型有着相似的分化特征，且 MAT中的脂肪前体细胞都起源于骨髓间充质干细胞（MSCs）。MSCs 的脂肪细胞分化通常包括两个主要阶段。首先，MSCs 分化为脂肪前体细胞，这一阶段伴随着细胞的增殖和脂肪滴的逐渐积累。接下来，在特定的细胞刺激下，如 C/EBPs（C/EBP、C/EBP、C/EBP）和 PPAR-（过氧化物酶体增殖物激活受体-）等，脂肪前体细胞最终分化为成熟的脂肪细胞3。这一过程伴随着脂肪滴的显著增加，成为脂肪细胞的标志。此外，油红作为脂溶性染料，在脂肪内能高度溶解，可特异性结合细胞内的甘油三酯、脂质等中性脂肪，因此，油红 O染色被广泛应用于评估 MSCs 的脂肪分化能力。2.3 MSCs 的软骨细胞分化能力 软骨是我们骨骼系统中至关重要的组织之一，它在维护关节的正常功能和运动中起着关键作用。然而，软骨的破坏和缺失是导致多种骨科疾病，包括骨关节炎（osteoarthritis，OA）的主要病理改变之一。MSCs成软骨细胞的分化过程经历了几个关键阶段。MSCs 通过收回其突起并聚集成团的方式，形成一种大而圆的细胞，即成软骨细胞。这个阶段通常伴随着细胞的分裂和分化，以满足软骨组织的需求。成软骨细胞产生软骨基质和纤维，其中主要成分是 II 型胶原蛋白。当基质的量增加到一定程度，成软骨细胞会被分隔在陷窝内，继续分化并成熟为软骨细胞。3 MSCs 在骨中的代谢特点 3.1 MSCs 在骨髓脂肪代谢中的作用 MSCs 是骨髓脂肪的主要前体细胞，它们可以分化为脂肪细胞，促进骨髓脂肪的形成。这种分化过程与骨髓中脂肪组织的积累和分布密切相关。同时，MSCs也可以分化为成骨细胞，参与骨组织的形成，维护骨髓中骨和脂肪的平衡。另外，MSCs 通过分泌细胞因子和激素，如髓样细胞激活因子（Adiponectin）和白细胞介素-6（IL-6），影响骨髓脂肪的代谢和免疫调节。这些分子调节了骨髓脂肪组织的炎症状态，对维持骨髓微环境的稳定至关重要。此外，MSCs 还参与了骨髓脂肪与骨髓造血之间的相互作用。3.2 骨髓脂肪在骨质疏松中的角色 首先，大量的研究表明骨髓脂肪的增加与骨量的下降密切相关。临床研究表明，骨质疏松症患者 MAT的含量高于对照组人群。骨髓脂肪代谢过程会产生多种细胞因子和激素，如脂肪因子、细胞外囊泡、脂联素。这些因素会直接或间接地影响骨质疏松的发展，例如通过调节骨重塑、细胞衰老及骨质疏松相关的信号通路4。随着年龄增长或雌激素水平的下降，骨髓脂肪的增加会导致骨髓腔的扩张，此过程中骨形成受到抑制而骨吸收得到促进，并最终降低骨密度5。3.3 MSCs 与骨质疏松相关标志物 在研究骨质疏松时，关注与标志物的相关性是至关重要的。碱性磷酸酶（ALP）是一个常用的标志物，它在成骨过程中扮演着重要的角色。ALP 在成骨细胞中表达丰富，可以促进骨矿化过程。因此，研究中通常通过测定细胞中 ALP 的表达强度来评估 MSCs 的成骨能力6。此外，通过茜素红染色，骨结节可以被染成深红色，而外部沉积的钙结节则保持蓝色。这种染色方法可以通过着色物的面积和深浅来表示成骨分化的强弱，从而评估MSCs的成骨能力。另外，在骨质疏松研究中，MSCs 的成骨能力也可以通过检测明显的成骨细胞特征性基因的表达来评估，如 OCN 和 Runx（runt related gene II）。4 MSCs 对骨质疏松的治疗作用 4.1 MSCs 的骨重建能力 MSCs 的骨重建能力源于它们的多分化潜能。当置于合适的骨细胞分化培养条件下，MSCs 可以迅速分化为成骨细胞，开始合成和分泌骨基质，如骨钙蛋白和骨桥蛋白，从而促进新骨组织的形成7。这对于骨质疏松治疗至关重要。另外，MSCs 的分泌能力也在骨重建中发挥作用。它们产生多种生长因子和细胞因子，如成骨细胞分化相关的骨形态发生蛋白（BMP）和血管内皮生长因子（VEGF），这些分子可以激活周围组织中中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-25-的干细胞和血管生成，促进骨重建的进行。此外，MSCs在骨重建中还表现出免疫调节的能力，减少炎症反应对骨组织的损害，有利于骨质疏松的治疗。4.2 MSCs 对骨质疏松病理机制的调控 MSCs 可以通过分化为成骨细胞来促进骨重塑。在骨质疏松中，骨重塑失衡，骨吸收过程过于活跃，而骨形成不足。MSCs 的能力将有助于促进新骨组织的形成，重建骨骼结构，从而减轻骨密度下降8。它们可以调节骨髓中炎症因子的分泌，减轻骨髓微环境的炎症状态，从而有助于维持骨髓内血液系统的稳定。此外，MSCs 的分泌还影响骨髓脂肪的代谢状态，进一步影响骨质疏松的发展。MSCs 在骨髓微环境中的存在本身也对骨质疏松的病理机制产生影响。它们可以通过与其他细胞相互作用，如造血干细胞、炎症细胞等，影响骨髓的整体状态9。这种相互作用可以调节骨髓中的免疫反应、炎症反应和造血过程，影响骨质疏松的发展。4.3 MSCs 和骨髓脂肪在骨质疏松治疗中的研究进展 有研究表明使用 PTH 处理后的 OVX 小鼠，其体内的 LepR+MSC 趋向成骨分化，抑制成脂分化，使得 MAT含量减少、成骨细胞形成相对更多10。因此在 MSC 中表达瘦素受体（LepR）和甲状旁腺素 1 型受体（PTH1R）将可能是治疗骨质疏松的潜在疗法。PPAR-等转录因子是促进 MSC 分化为脂肪细胞的重要因素，因此靶向PPAR-的药物开发及改进将值得进一步研究。清道夫受体（Scara3）可通过促进自噬来促进 OVX 小鼠骨骼形成，并同时减少骨髓脂肪沉积11，因此靶向 Scara3调节骨-脂代谢，将是骨质疏松的潜在治疗靶点。此外，骨硬化蛋白（SOST）作为成骨抑制剂的同时，还可诱导骨髓脂肪的形成。抗 SOST 的单克隆抗体药物-Romosozumab 已被 FDA 批准用于绝经后骨质疏松的治疗。5 结束语 在面对不断增加的骨质疏松问题时，研究间充质干细胞在骨质疏松治疗中的潜在价值显得尤为重要。骨质疏松已经成为全球公共卫生领域的紧迫挑战，尤其是随着老龄化人口的增加。MSCs 作为多能细胞，不仅可以分化为成骨细胞促进新骨组织的形成，还具有免疫调节功能，可以减轻炎症对骨组织的损害。而 MAT与骨组织联系密切，对骨髓微环境的稳态起着重要的调节作用。此外，新技术的应用如靶向细胞因子等疗法为骨质疏松治疗提供了新的可能性。未来的研究将进一步揭示 MSCs 的作用机制，为改善骨骼健康提供更多可能性。参考文献 1Mushahary D,Spittler A,Kasper C,Weber V,Charwat V.Isolation,cultivation,and characterization of human mesenchymal stem cellsJ.Cytometry A,2018,93(1):19-31.2Liu F,Qiu H,Xue M,et al.MSC-secreted TGF-regulates lipopolysaccharide-stimulated macrophage M2-like polarization via the Akt/FoxO1 pathwayJ.Stem Cell Res Ther,2019,10(1):345.3Kim DH,Kim DH,Heck BE,Shaffer M,Yoo KH,Hur J.PPAR-agonist affects adipo-chondrogenic 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