天然产物化学的全合成省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

第第3 3章章 天然产物全合成天然产物全合成 一一.天然产物全合成天然产物全合成意义意义二二.天然产物全合成发展过程天然产物全合成发展过程三三.天然产物全合成实例天然产物全合成实例 第第1页页一天然产物全合成一天然产物全合成意义意义全全合合成成是是确确定定复复杂杂天天然然产产物物准准确确化化学学结结构构直直接接和和有有力力方方法。法。全合成意义：全合成意义：(1).由合成决定结构；由合成决定结构；早期研究工作所需，对所推测结构验证。早期研究工作所需，对所推测结构验证。(2).突破天然材料限制；突破天然材料限制；比如：可松，需用比如：可松，需用2 2万只牛肾上腺作原料才可分离出万只牛肾上腺作原料才可分离出200mg200mg；抗癌药紫杉醇，需抗癌药紫杉醇，需1111吨红豆杉树木吨红豆杉树木(约约48004800棵树棵树)才可才可得紫杉醇得紫杉醇1kg1kg。第第2页页(3).(3).处理自然界没有衍生物；处理自然界没有衍生物；天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉天然产物衍生物或毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉天然产物衍生物或合成代用具。红霉素合成代用具。红霉素罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉素，罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉素，可松可松醋酸氢化可松、地塞米松、倍他米松、氟轻松等醋酸氢化可松、地塞米松、倍他米松、氟轻松等。(4).(4).期待发觉新反应，新理论。期待发觉新反应，新理论。WoodwardWoodward在维生素在维生素B B1212人工合成过程中，发觉和总结了协人工合成过程中，发觉和总结了协同反应过程中同反应过程中轨道对称守恒标准轨道对称守恒标准，这一规律揭示对有机化学，这一规律揭示对有机化学理论发展起了推进作用，对合成有机化学理论和方法含有深理论发展起了推进作用，对合成有机化学理论和方法含有深远指导意义。远指导意义。第第3页页二二.全合成发展过程（四位化学家）：全合成发展过程（四位化学家）：Wohler：1827年尿素人工合成。合成历史开端。年尿素人工合成。合成历史开端。Robinson(1947年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖)：有机结构电：有机结构电子理论发展和逐步完善。子理论发展和逐步完善。19脱品酮脱品酮(tropanone)全全合成。全合成开始。合成。全合成开始。Woodward(1965年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖)：1944年合年合成了奎宁成了奎宁(quinine)，1954年全合成马钱子碱年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作是主要里程碑，两项工作是主要里程碑，1973年年又与又与Eschenmoser合作实现了维生素合作实现了维生素B12人工合成。人工合成。复杂结构天然产物全合成复杂结构天然产物全合成。Corey(1990年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖)：逆合成份析法和：逆合成份析法和合成子概念，为当代合成化学理论和方法理性化合成子概念，为当代合成化学理论和方法理性化认识和天然产物化学合成广泛、深入开展奠定了认识和天然产物化学合成广泛、深入开展奠定了基础。基础。第第4页页R.B.Woodward贡献贡献:(1).将物理方法用到有机化学：将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray(2).将反应机理电子理论用于处理结构和合成。将反应机理电子理论用于处理结构和合成。(3).全合成工作：全合成工作：(A).能判断一项任务是否能实现，有细致周到计划。能判断一项任务是否能实现，有细致周到计划。(B).将合成目标放在研究新反应之前。将合成目标放在研究新反应之前。(C).先先形形成成一一个个环环状状体体系系，以以确确定定功功效效团团位位置置和和立立体体化化学。学。(D).常常选选择择一一个个由由天天然然有有机机物物降降解解而而成成中中间间物物作作为为合合成成路线中间体。路线中间体。第第5页页1954年年，28步步，总总产产率率0.00006%(Woodward)；1994年，年，15步，总产率步，总产率10%(Rawal)。天天然然产产物物种种类类繁繁多多，化化学学结结构构极极其其多多样样、复复杂杂，其其合合成成研研究究是是一一项项极极富富挑挑战战性性和和探探索索性性工工作作，也也是是最最能能表表达达化学家创造性和智慧、灵感研究领域。化学家创造性和智慧、灵感研究领域。半个世纪以来，有机合半个世纪以来，有机合成在路线设计、方法和试成在路线设计、方法和试剂等各方面都取得了巨大剂等各方面都取得了巨大进展。进展。马钱子碱：马钱子碱：第第6页页三三.合成实例合成实例1.Woodward利血平（利血平（reserpine）合成路线：）合成路线：第第7页页第第8页页a.a.PhH,回流回流.b.Al(Oi-Pr)3,i-PrOH.c.Br2;NaOH,MeOH.d.NBS(aq)H2SO4,30.e.CrO3/HOAc;Zn/HOAc。f.CH2N2;Ac2O;OsO4,NaClO3,H2O.g.HIO4;CH2N2.h.PhH.i.NaBH4/MeOH.j.POCl3;NaBH4.k.KOH/MeOH;HCl;DCC/Py.l.t-BuCO2H,二甲苯二甲苯.m.NaOMe,MeOH,回流回流;3,4,5-(MeO)3C6H2COCl,吡啶吡啶.共十三步共十三步第第9页页2.喜树碱（喜树碱（Camptothecin）合成）合成喜树碱（喜树碱（Camptothecin，CPT）是从我国特有）是从我国特有栱桐科植物喜树中分离得到一个天然生物碱。栱桐科植物喜树中分离得到一个天然生物碱。CPT及其衍生物因为含有独特作用机制已经成为及其衍生物因为含有独特作用机制已经成为最近抗肿瘤药品研究热点之一。当前已经有最近抗肿瘤药品研究热点之一。当前已经有3个喜个喜树碱类衍生物应用于临床，并有多个衍生物处于树碱类衍生物应用于临床，并有多个衍生物处于临床研究阶段。临床研究阶段。1975年，年，CoreyE.J.等人首次以等人首次以3,4-呋喃二甲酸呋喃二甲酸为起始原料，合成了含有光学活性天然喜树碱。为起始原料，合成了含有光学活性天然喜树碱。喜树碱是我国特有植物喜树中发觉含有抗癌活性喜树碱是我国特有植物喜树中发觉含有抗癌活性成份。成份。1966年年Wall首先报道从喜树杆中分离得到首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱，继喜树碱，继CoreyE.J.等人之后，等人之后，1978年我国科学年我国科学家合成了消旋喜树碱。家合成了消旋喜树碱。第第10页页第第11页页第第12页页1978年，我国学者蔡俊超等合成路线以下：年，我国学者蔡俊超等合成路线以下：a.K2CO3,DMF,丙烯酸甲酯丙烯酸甲酯;b.HCl,HAc;c.(CH2OH)2;d.(EtO)2CO,NaH,PhCH3;e.C2H5I,NaH,DMF;f.HCl-HAc;g.Ac2O-HAc,H;h.NaNO2;i.CuCl2,DMF,O.第第13页页在上述合成路线中，在上述合成路线中，B、C、D环形成都很简练，合成中环形成都很简练，合成中心工作是围绕心工作是围绕E环而展开，其中形成化合物环而展开，其中形成化合物I是该路线关键是该路线关键所在，这一步使得所在，这一步使得20-位碳原子活化，使后面反应能顺利地位碳原子活化，使后面反应能顺利地进行，从而形成进行，从而形成20-位季碳。这条路线另一个特点是所用试位季碳。这条路线另一个特点是所用试剂都很简单，合成中分离方法主要是重结晶，几乎不用柱剂都很简单，合成中分离方法主要是重结晶，几乎不用柱层析，共总产率高达层析，共总产率高达18%。对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物含有主要主义，当对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物含有主要主义，当前用于临床喜树碱衍生物如拓扑泰康（前用于临床喜树碱衍生物如拓扑泰康（topotecan），已被），已被美国美国FDA于于1996年同意上市，由年同意上市，由Smithk-line-Beecham（现（现为为GSK）企业生产。）企业生产。Topotecan已被广泛用于治疗卵巢癌与已被广泛用于治疗卵巢癌与小细胞肺癌。小细胞肺癌。第第14页页