先天性网状青斑的研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 22 日 作者简介：向艳平(1997)，成都中医药大学中医外科学皮肤方向研究生，年。-12-先天性网状青斑的研究进展 向艳平1 郝平生2 1.成都中医药大学，四川 成都 610075 2.成都中医药大学附属医院皮肤科，四川 成都 610072 摘要：摘要：先天性网状青斑（Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita CMTC）是一种罕见的先天性皮肤异常性疾病，从 1922 年提出至今，相关病例也不足 600 例，故关于 CMTC 的文献并不多，且早期许多文献通常将CMTC 与其相关的综合征做鉴别，而忽略了 CMTC 本身也是一些综合征的相关临床表现。故本文从 CMTC 的表现、诊断、相关综合征以及近年来提出的可能病因和相关治疗展开综述，以期为临床诊治提供一定思路。关键词：关键词：先天性网状青斑；诊断标准；病因；皮肤表现；综合征 中图分类号：中图分类号：R54 Current status of research on Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita XIANG Yanping1 HAO Pingsheng2 1.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Chengdu 610075 2.Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Chengdu 610072 Abstract:Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita(CMTC)was first proposed by Van Lohuizen in 1922.It is a rare congenital skin abnormality.Since 1922,less than 600 cases have been reported.Due to the rarity of this disease,there are not many literatures on CMTC,and many early literatures distinguish CMTC from related syndromes while ignoring CMTC as the related clinical manifestations of some syndromes.This review reviews the presentation,diagnosis,and associated syndromes of CMTC,as well as the possible etiology and related treatment proposed in recent years.Key words:Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita;Diagnostic criteria;Etiology;Skin manifestations;Syndrome 1 先天性网状青斑的表现与诊断标准 先天性网状青斑又称先天性毛细血管扩张性大理石样皮肤，于 1922 年由 Van Lohuizen 首次提出，故又称为 Van Lohuizen 综合征，CMTC 较为罕见，目前全球相关报道病例不足 600 例。CMTC 最典型的特点主要是发于四肢的皮肤表现，如持续性的红色、蓝色以及紫色的网状斑片、毛细血管及静脉扩张、浅表溃疡、皮肤萎缩以及火焰痣等。早期关于 CMTC 的诊断并没有统一的标准，大多数是根据皮肤表现而作出临床诊断，故较早时期 CMTC 诊断具有较大的主观性，早期CMTC 病例的报道数据也存在争议。直到 2009 年A.K.Kienast 等曾提出了 CMTC 的临床诊断标准，即“三个主要标准，五个次要标准”，三个主要标准主要包括“先天性网状青斑表现、无静脉扩张、皮损不受天气变化影响”，五个次要标准主要是指“随访两年内网状青斑可逐渐消退、毛细血管扩张，网状青斑皮损区域以外皮肤的葡萄酒粉色样变、皮肤溃疡、皮肤萎缩”1，其诊断有一定规范化。CMTC 组织病理学检查通常显示真皮内多发性毛细血管和静脉扩张，但组织病理学检查对于其临床诊断来说并没有特异性2，因为 CMTC 是一种临床症状而并不是一种具体疾病，所以尽管 CMTC 有相关的病理特点，但病理检查的结中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-13-果对于其诊断的意义并不大。CMTC 的诊断还是多倾向于根据 A.K.Kienast 等提出的临床诊断标准为主。2019 年 Teresa 等通过对 485 例 CMTC 患儿病例进行综述也再次对以上诊断标准进行了相关验证，结果表明文献所报道的 485 例 CMTC 患儿中，66%-88.2%病例并不能完全满足“三个主要标准，五个次要标准”的诊断标准3。故关于以上诊断标准是否能够作为 CMTC 的临床诊断标准仍是个疑问，直至今日对于 CMTC 还是没有诊断的金标准，但毛细血管畸形是 CMTC 最具代表性的特征。2 先天性网状青斑相关的综合征 在众多报道的 CMTC 的病例中提到除了皮肤表现外，还常伴有其他的相关异常表现。Teresa 等在其综述的 485 例 CMTC 患儿病例中提到 CMTC 伴随的相关异常表现中最常见的伴随症为下肢发育的不对称，即患者随着年龄增长出现越来越明显的长短腿，双下肢长度差距可达 1-6cm 不等。迄今为止有报道的病例中，双下肢长度差距最大达到了 10cm，长短腿发生率为37.7%4。此外 10.1%伴有神经系统缺陷；9.9%的患者有眼部并发症，其中多半表现为青光眼。除骨关节、神经系统、眼部异常外，也有关于心血管系统、泌尿生殖系统、内分泌系统缺陷的报道3。但有学者提出CMTC 与多种综合征有关，Sturge-Weber 综合征、Klippel-Trenaunay 综合征、Bockenheimer 综合征、Divry-Van Bogaert 综合征以及 Adams-Oliver 综合征都有 CMTC 相关的皮肤表现。Sturge-Weber 综合征又称脑三叉神经血管瘤病，是一种神经皮肤综合疾病，以血管瘤累及面部、脉络膜以及软脑膜为特征，其皮肤表现主要为面部血管瘤及血管瘤周围葡萄酒色样皮损，神经异常是其最突出的特征，最早出现的神经系统表现一般为癫痫发作5。Klippel-Trenaunay 综合征是一种先天性异常的三联征，以血管痣、静脉曲张和骨骼及软组织的肥大为特征，但其最初的表现一般为皮肤的血管痣以及静脉曲张；但本综合征最突出的特征是骨骼和软组织的肥大，多数病例表现为单下肢的受累，从而导致长短腿的出现，但也有病例报道上肢 和 下 肢 联 合 受 累 以 及 四 肢 受 累 的 病 例6。Bockenheimer 综合征又称弥漫性静脉炎，以四肢广泛的静脉畸形为主要特征，通常表现为单侧、上肢或下肢的静脉畸形7。Divry-Van Bogaert 综合征临床特征为儿童时期的大理石样皮肤和 20 岁左右开始表现出来的神经系统异常表现，即癫痫发作、多灶性缺血发作导致腔隙脑梗状态和痴呆，以及假球状综合征和锥体外系综合征。Adams-Oliver 综合征(AOS)的主要特征常常表现为头皮部皮肤的缺损以及四肢的大小畸形，其他与 AOS 相关的临床特征还包括心脏和中枢神经系统畸形、皮肤斑点及血管增生、产前并发症以及眼科异常，甚至伴发育迟缓或发育不良8。这五种综合征的皮肤以外的其他表现与 Teresa 等提出的CMTC 的其他相关伴随症状吻合，故 CMTC 极有可能是以上几种综合征的一种相关的皮肤临床表现。但有文献将 CMTC 与以上几种综合征进行了鉴别9,10，这似乎将 CMTC 当做一种独立于以上综合征而存在的一种症状。但也有学者认为 CMTC 是一种血管异常，与以上多种综合征是相关的11。前面也提到 CMTC 最典型的特点是毛细血管的畸形，而以上几种综合征多为累及到大血管的病变。例如长短腿多由于下肢血管畸形导致下肢营养缺损，神经系统畸形则为脑血管异常，心脏的畸形也与心血管的畸形相关。从这些共同点来看，我们推测 CMTC 与以上几种综合征在发病机制上可能有共同点，但其具体的发病机制还需要进一步探讨研究。表 1 CMTC 相关综合征及其伴随表现 CMTC 相关综合征 皮肤表现外的其他伴随症状 Sturge-Weber 综合征 累及面部、脉络膜以及软脑膜的血管瘤；神经系统异常：癫痫发作 Klippel-Trenaunay 综合征 血管痣、静脉曲张、骨骼及软组织肥大：长短腿 Bockenheimer 综合征 四肢广泛静脉畸形 Divry-Van Bogaert 综合征 迟发性神经系统异常：癫痫发作、腔隙脑梗、痴呆，假球状综合征、锥体外系综合征 Adams-Oliver 综合征 四肢大小畸形、心脏畸形、中枢系统畸形、眼科异常、发育迟缓、发育不良 3 先天性网状青斑病因 关于 CMTC 的具体病因尚不明确，过去多数观点认为 CMTC 与家族遗传相关，但临床之中又有许多病例并无相关的家族史。近几年来许多学者又提出了基因突变学说。2015 年 Iman S.Abumansour 对其报道的一例伴 CMTC 表现的病例进行基因测序发现患儿ARL6IP6 基因突变，并推测 ARL6IP6 基因突变与年轻缺血性中风患者的遗传易感性相关11。Uwe Wollina中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-14-等认为 CMTC 是先天性网状-巨脑综合征（OMIM）的一部分，是由 PIK3CA 基因突变引起12。J.Witanowska等在其关于 Sturge-Weber 综合征的综述中提到Sturge-Weber 综合征是一种散发性的发育障碍，是由位于 9 号染色体长臂上的 GNAQ 基因突变引起5，这也说明 CMTC 可能与 GNAQ 基因突变有关。2020 年，Ameay V.Naravane 等对一例伴 CMTC 表现的 Adams-Oliver 综合征患儿进行了基因检测显示 DOCK6 基因突变13。Claudia Schuart 等对 5 例有 CMTC 表现的患儿的静脉样本、唾液样本及病变皮肤组织样本进行了基因检测，其中 3 例患儿发现了 GNA11 突变，因此，他们认为 CMTC 可以由镶嵌的 GNA11 突变引起14。除此之外，Joana Amaral 等提到有研究表明 Sturge-Weber 综合征、Klippel-Trenaunay 综合征与 CMTC同源于一组血管性疾病，此疾病是由胚胎中胚层系统发育缺陷造成的3。Yangn Ergon 等人还报道了一例疑似药物导致的 CMTC，患儿母亲由于尿路感染在整个怀孕期间都在使用丙基硫氧嘧啶（PTU），并在怀孕的最后三个月使用抗生素15。此患儿并无其他相关异常，文献中也无相关基因检测结果，故是否是由于母亲孕期使用 PTU 引起 CMTC 并不明确，但近年来由于使用PTU 引起成人血管炎的报道逐渐增多16。目前为止，以上几种基因突变的学说和发育缺陷学说并未得到完全验证。但可以确定的是 CMTC 的病因与以上几种综合征有很大的相关性。4 先天性网状青斑的治疗 CMTC 的皮肤相关病变临床预后是相对良性的，大部分患者随着年龄增长症状可得以改善，但是由于其常伴发溃疡，引起严重的疼痛仍然给患者带来了很多痛苦。目前来说对于 CMTC 的皮肤表现还没有很系统且有效的治疗指南，W.Haidari 等认为持续性 CMTC患者可使用脉冲染料激光，但效果并不理想，脉冲染料激光治疗毛细血管畸形效果较佳，但其用于持续性CMTC 疗效通常较差，且瘢痕形成的风险增加17。但有报道使用强脉冲激光对 CMTC 患者进行治疗，此报道中患者在治疗十个疗程后，溃疡和红斑明显缩小，且定期随访的一年未再出现任何溃疡、疼痛和红斑。强脉冲激光可增强转化生长因子-/Smad3 信号通路，诱导体外皮肤细胞外蛋白的合成。此外，强脉冲激光还能增加真皮胶原蛋白和弹性纤维的含量，可减少皮肤炎症并减少瘢痕形成18。但与 CMTC 的其他相关伴随症状相比，皮肤表现并不算是严重的，其治疗也并不是此症最棘手的问题。对于有 CMTC 表现的患者来说关注其神经系统、心血管系统及眼部和骨骼病变才是更加重要的。CMTC 骨骼异常表现多以长短腿为主，也有脚趾不全的病例报道19，对于长短腿患者，建议腿长差异大于 2 厘米的应采用骺固定术治疗。但严重者常会伴脊柱侧弯、背部和下肢关节疼痛、骨盆倾斜以及步态异常等，这些异常导致了患者严重的功能障碍。在神经系统方面以迟缓性、强直性或肌阵挛性癫痫发作为主，可通过早期核磁来进行排查，而对于神经系统的症状主要是通过使用抗惊厥药物减少癫痫发作5。据报道，67%的CMTC 患儿常伴有眼部异常20，其眼部病变常以先天性青光眼、先天性视网膜脱落、视网膜血管病变、视网膜母细胞瘤及白内障为主。目前降压药物、小梁切除术、激光光凝、玻璃体切除术等标准治疗方法已成功应用于 CMTC 患者眼部相关病变的治疗21。但对出生后不久疑似 CMTC 的婴儿进行完整的眼科评估，包括眼压测量、角镜检查、扩张性眼底检查和荧光素血管造影也是很有必要的，及时做到早发现早治疗22。CMTC 患者 5.2%伴有心血管的缺陷，最严重的是心脏畸形，多表现为先天性心脏缺陷。因此在临床之中遇到相关病例，要积极排查其他系统病变，而不能局限于对皮肤表现的关注与治疗。因为其相关的心血管，神经系统、以及眼科异常往往比皮肤病变给患者带来的影响更大。表 2 CMTC 相关异常的排查及治疗 CMTC 相关异常 排查及治疗 骨骼异常(长短腿、肢体不全，脊柱侧弯、背部及下肢关节疼痛、骨盆倾斜、步态异常)早期核磁排查、骨科相关手术 神经系统(癫痫发作)抗惊厥药物 眼部异常（先天性青光眼、先天性视网膜脱落、视网膜血管病变、视网膜母细胞瘤、白内障为主）早期眼科评估、降压药物、小梁切除术、激光光凝、玻璃体切除术 心血管缺陷（先天性心脏缺陷）心脏彩超 综上所述，关于 CMTC 我们还需要进一步研究，由于过往文献之中提出的关于 CMTC 与有 CMTC 表现的综合征之间的关系抱有两种观点，即 CMTC 为多种综合征的一种相关表现和 CMTC 应该与多种综合征相鉴别。所以在这方面我们仍需弄明白 CMTC 与相关的综中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-15-合征有何关联，为何过往研究应用其临床诊断标准进行验证却有高达 66%-88.2%病例并不能完全满足其诊断标准。根据文献资料来看，虽然有独立存在的 CMTC,但多数文献支持 CMTC 为多种综合征的皮肤表现，故关于 CMTC 的诊断标准仍需完善和补充。此外，关于CMTC 的病因目前为止也只是停留在基因突变学说上，具体还无从验证。单从目前研究来看 CMTC 与具有CMTC 表现的相关综合征在发病机制上极有可能有共同之处。正如 Joana Amaral 等提出，它们有可能同源于一组血管性疾病。此外对于 CMTC 的治疗也是接下来研究的重点，因为目前为止关于激光治疗 CMTC 虽有报道，但其有效性并没有完整的临床数据来支撑。激光治疗 CMTC 的安全性与有效性还需要进行进一步的临床研究。这些都是目前文献中没有解决的问题，也是在以后关于 CMTC 的研究之中亟待解决的问题。参考文献 1KIENAST A K,HOEGER P H.Cutis marmorata telangiectatica congenita:a prospective study of 27 cases and review of the literature with proposal of diagnostic criteria J.Clin exp dermatol,2009,34(3):319-23.2AMARAL J,PEIXOTO S,MIMOSO G,et al.Cutis marmorata telangiectatica congenita and major lower limb asymmetry J.BMJ Case Rep,2018,2018(3BUI T,CORAP A,BYGUM A.Cutis marmorata telangiectatica congenita:a literature review J.Orphanet J Rare Dis,2019,14(1):283.4BOWERS N,HAIDARI W,SU J,et al.Characterization of Clinical Outcomes in Patients with Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita J.J of Skin,2021,5(4):399-402.5WITANOWSKA J,LASKOWSKA M,ZADURSKA M.Sturge-Weber syndrome J.Orthodontic Forum,2018,14(2):51-7.6YOU C K,REES J,GILLIS D A,et al.Klippel-Trenaunay syndrome:a review J.Can j surg,1983,26(5):399-403.7OSAWA R,KATO N,YANAGI T,et al.A case of Bockenheimers syndrome(genuine diffuse phlebectasia):venous involvement inside muscles was detected by magnetic resonance imaging J.Clin exp dermatol,2007,32(6):664-7.8M.D H,M.D M,M.D M,et al.Oliver Syndrome with Extensive Aplasia Cutis Congenita:A Case Report and Literature Review J.Int J Innov Sci Res Technol,2020,5(6):1253-63.9Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita(StatPearlsInternet)J.null,2022,null(null):null.10MAKITA L S,MUNIZ B C,MEDINA F M C.Ophthalmologic alterations in cutis marmorata telangiectatica congenita:a series of cases J.Arq bras oftalmol,2020,83(3):239-41.11ABUMANSOUR I S,HIJAZI H,ALAZMI A,et al.ARL6IP6,a susceptibility locus for ischemic stroke,is mutated in a patient with syndromic Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita J.Hum genet,2015,134(8):815-22.12WOLLINA U,FRAN A K,LOTTI T,et al.Van Lohuizen Syndrome-A Case Report with a Diagnostic Delay of Four Years J.Open Access Maced J Med Sci,2018,6(1):74-5.13NARAVANE A V,BELIN P J,BHAMBHANI V,et al.Adams-Oliver syndrome:a case of bilateral progressive ischemic maculopathy J.J aapos,2020,24(3):186-8.14SCHUART C,BASSI A,KAPP F,et al.Cutis marmorata telangiectatica congenita being caused by postzygotic GNA11 mutations J.Eur J Med Genet,2022,65(5):104472.中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-16-15ERGON E Y,ELIK K,OLAK R,et al.A rare vascular lesion of newborn:cutis marmorata telangiectatica congenital J.Turk pediatr arsivi,2019,54(2):133-6.16WONG A H,WONG W K,LOOI L M,et al.Propylthiouracil-Induced Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Vasculitis with Renal and Lung Involvement J.Case Rep Nephrol Dial,2022,12(2):105-11.17HAIDARI W,LIGHT J G,CASTELLANOS B,et al.Cutis marmorata telangiectasia congenita with painful ulcerations J.Dermatol Online J,2020,26(6):null.18DESHPANDE A J.Cutis mormorata telangiectatica congenital successfully treated with intense pulsed light therapy:A case report J.J cosmet laser ther,2018,20(3):145-7.19BAISYA S,MALLICK S,BANERJEE S,et al.Cutis marmorata telangiectatica congenita with isolated lower limb defect and angiokeratoma J.Birth Defects Res,2022,114(5-6):208-10.20ELITT M S,TAMBURRO J E,MORAN R T,et al.Cutis marmorata telangiectatica congenita:a focus on its diagnosis,ophthalmic anomalies,and possible etiologic factors J.Ophthalmic genet,2020,41(2):101-7.21SASSALOS T M,FIELDS T S,LEVINE R,et al.RETINAL NEOVASCULARIZATION FROM A PATIENT WITH CUTIS MARMORATA TELANGIECTATICA CONGENITA J.Retin Cases Brief Rep,2021,15(1):77-80.22KIM M J,KIM S J.Ischemic Proliferative Retinopathy in a Korean Patient with Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita J.Korean J Ophthalmol,2022,null(null):null.