子宫内膜癌的分子分型在临床应用中研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2024 年 01 月 08 日 作者简介：李英哲（1997），女，汉族，黑龙江漠河人，本科，佳木斯大学附属第一医院，研三在读，子宫内膜癌。-1-子宫内膜癌的分子分型在临床应用中研究进展 李英哲 胡玉红（通讯作者）佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154000 摘要：摘要：子宫内膜癌分子研究的最新进展，尤其是全基因组分析，揭示了子宫内膜癌中存在的基因组改变，并为这种疾病的发病机制提供了新的观点。目前面临的挑战是分子形态学分类系统结合传统的病理诊断，并使用这些新信息指导临床管理的最佳方法。分子检测在早期发现子宫内膜癌或前驱病变以及指导个性化治疗方法方面可能特别有益。在这篇综述中，我们讨论了每个分子分析的临床应用的现状，并阐述了未来可能的治疗方法。关键词：关键词：子宫内膜癌；分子分型；治疗；预后；TCGA 分子分型 中图分类号：中图分类号：R73 1 TCGA 分子分型 几十年来，EC 的风险分层一直是基于组织病理学特征，如肿瘤分级和组织类型、肌层浸润深度、宫颈和附件受累。2013 年，癌症基因组图谱(TCGA)对 EC的综合分子表明，根据突变负担和体细胞拷贝数变异，EC 可被细分为 4 个与预后相关的组1。随后的研究发现，更便宜的免疫组织化学和分子检测可以替代复杂而昂贵的分析。从此，TCGA 研究网络彻底改变了我们对子宫内膜癌(EC)的研究方法。TCGA 的通过替代测试确定的四种分子预后组是 POLE 突变、错配修复(MMR)缺陷、p53异常和无特异性分子谱(NSMP)。这些组现在已被纳入欧洲(ESGO-ESTRO-ESP)EC 管理指南2。然而，仍有一些问题需要解决，如四组在不同组织型和肿瘤分期中的意义，以及不同分子分型预后的价值。1.1 POLE 突变型 POLEmut 肿瘤以 POLE 基因的外切酶结构域突变为特征，往往是高级别子宫内膜样子宫内膜癌。POLE 突变的肿瘤具有压倒性的良好预后。与其他TCGA组相比，POLE 突变 ECs 的年龄更年轻，BMI 更低，FIGO 分期更早(大多为 I 期)。研究发现，与良好的预后形成鲜明对比的是，大约一半的 POLE 突变型 ECs 为高级别1。高级别子宫内膜样癌中POLE突变的发生率明显高于低级别子宫内膜样癌。形态异质性和显著的异型性是 POLE 突变 ECs 的共同特征，也可能出现巨大的间变性细胞。这表明目前大多数 POLE 突变的 ECs 由于其组织学表现而被过度治疗。随后的研究表明，POLE 突变在未分化/去分化癌中出现的频率相对较高(12.4%)3，而在透明细胞癌(3.8%)4和癌肉瘤(5.3%)5中出现的频率较低。同时在年轻女性发生的混合性子宫内膜样浆液性癌中发现了相当大比例的 POLE 突变；此外，这些肿瘤被认为是子宫内膜样 ECs，继发发展为浆液形态，伴或不伴 p53突变。POLE 突变组受临床病理因素的预后影响最小。1.2 错配修复（MMR）缺陷 MMR 缺陷组首先被 TCGA 定义为“高突变组”，因为它显示出高突变负荷，但低于超突变/极突变组。超突变组是仅次于 NSMP 组的第二常见组，占 EC 病例的28%1。所有超突变的 ECs 都表现出高度的微卫星不稳定性。MMRd肿瘤的特点是，通过启动子超甲基化导致MLH1突变或沉默，导致 4 种 MMR 蛋白(MLH1、MSH2、MSH6或 PMS2)中的 1 种表达缺失。组织学上，MMR 缺陷组与 POLEmut 有几个相似之处。事实上，MMR 缺陷组多为子宫内膜样癌，高级别病例发生率较高。MMR 缺陷在高级别子宫内膜样癌中的发生率明显高于低级别子宫内膜样癌，在未分化/去分化癌中尤为常见，在伴有子宫内膜样成分的混合型 ECs 中尤为常见。另一方面，透明细胞癌的发生率较低。MMR 缺陷EC 的总体预后为中等。欧洲 EC 管理指南根据 FIGO 分级、组织类型、肌层浸润深度和 LVSI 将 MMR 缺陷的内皮细胞亚层划分为不同的风险组2。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-2-然而，目前尚不清楚这些因素是否在 MMR 缺陷的ECs 中都具有预后意义6。在治疗方面，MMR 缺陷对放疗的易感性更高。基于它们的高突变负荷和免疫浸润，MMR 缺陷 EC 是免疫治疗的首选。1.3 p53 异常 在排除超突变和超突变肿瘤后，TCGA 根据体细胞拷贝数变异将低突变负荷的 ECs 细分为“拷贝数高”和“拷贝数低”两组。高拷贝数组以 TP53 突变频率高、浆液形态高为特征，定义为“浆液组”1。这一组代表了典型的“II 型”EC，因为它与年龄较大、非子宫内膜样形态、晚期和预后差有关7。p53异常肿瘤通常为高级别肿瘤，并表现出显著的核异型性。事实上，p53 异常特征在高级别子宫内膜样 ECs中比在低级别子宫内膜样 ECs 中更为常见。最近的一项研究表明，在老年患者中可以观察到p53 异常的低级别子宫内膜样 ECs。几乎在所有严重的ECs 中都存在 p53 异常特征；p53 异常组占绝大多数癌肉瘤，通常起源于浆液性 ECs，几乎占透明细胞 ECs的一半。p53 异常特征通常与模糊形态学相关，常见于浆液成分的混合型 ECs 和模糊型 ECs。p53 异常 ECs 的生物学行为在不同的组织类型中始终具有侵袭性8。ESGO-ESTRO-ESP 指南包括高危组中所有 p53 异常的ECs(非肌侵犯性病例除外)。也有研究表明 p53 异常肿瘤的预后确实存在差异。因此，将所有 p53 异常的 ECs 归为同一风险组似乎是合适的。在治疗方面，p53 异常的 ECs 通常需要辅助治疗。在所有肌侵犯性病例中，需要进行放化疗2。HER2 扩增已被证实作为 p53 异常癌亚群的治疗靶点，无论其组织类型如何。频繁的高 DNA 损伤和高 PARP-1 表达也被观察到 p53 异常的 ECs，提示使用 PARP 抑制剂的可能性。1.4 无特异性分子谱（NSMP）NSMP 的肿瘤本质上，那些不属于其他 3 组的肿瘤。由于该组缺乏其他组的分子特征，因此被认为是“NSMP”2。在中度预后时，NSMP 组是最常见的 TCGA组，与 MMRd 组相似1，2。虽然绝大多数的 NSMP 型 ECs 为低级别子宫内膜样肿瘤，但 NSMP 组几乎可以在任何 EC 组织类型中发现，包括所有中肾样 ECs，几乎一半的透明细胞 ECs，以及相当数量的神经内分泌 ECs，高级别子宫内膜样 ECs，未分化/去分化 ECs 和癌肉瘤。NSMP 组实际上从未在严重的 EC 中发现；然而具有“拷贝数高”特征的浆液性ECs 可能缺乏 p53 甚至 TP53 突变的异常免疫组织化学表达，从而导致 NSMP 分类。这些病例被认为在生物学和预后上类似于 p53 异常的浆液性 ECs。NSMP EC 是最大和最不均匀的分子群。由于缺乏生物标志物来识别那些具有高复发倾向的患者，因此需要积极治疗，这使得该患者组的管理复杂化。研究表明，含有-连环蛋白(CTNNB1)突变的 NSMP ECs 具有更强的侵袭性。含有 CTNNB1 基因外显子 3 突变的低级别 EECs 具有更积极的结果，复发率更高。因此，需要进一步的研究来确定 NSMP EC 分子组的预后亚类别。2 子宫内膜癌分子分型的辅助治疗 未来子宫内膜癌患者的辅助治疗越来越基于临床病理危险因素。子宫内膜癌的分子亚群为更可靠的子宫内膜癌分类提供了基础，具有预后意义。重要的发现是，分子分类提供了一个预后模型，也被证明可以预测对化疗的反应，并与靶向药物可用的特定分子靶点相关9。特别是对错配修复缺陷子宫内膜癌患者使用免疫检查点抑制剂的研究显示出了很高的应答率，最近对其他靶向药物的研究，包括针对同源重组缺陷的 PARP抑制剂和针对 p53abn 组中 HER2 过表达的抗体10，都显示出了很好的结果。最近，对PORTEC-3组织样本的分子分析结果显示，即使在这些高危子宫内膜癌中，也发现了所有四个分子亚群，并且预后差异明显。因此，基于分子群的治疗可以更好地选择辅助治疗，免疫检查点抑制等靶向药物对错配修复缺乏性癌症可能更有效，毒性更小。PORTEC-311选择和比较基于分子组的辅助治疗。对于 POLEmut 子宫内膜癌患者，将在登记处研究辅助治疗的降级；对于那些错配修复缺陷癌症患者，将放疗与放疗加检查点抑制进行比较；对于 p53abn 癌症患者，将进行放化疗与 PARP 抑制后放化疗的比较；对于那些没有特定分子特征的癌症，辅助放化疗将与中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-3-包括激素治疗在内的方法进行比较。目前，分子分类越来越多地纳入临床诊断病理学。对所有子宫内膜癌或仅仅是高级别肿瘤的分子分类的实施取决于可用的资源。然而，由于可以减少不必要或无效的辅助治疗，它很可能被证明是具有成本效益的。有研究表明，紫杉醇和卡铂联合化疗是复发、转移子宫内膜癌首选的一线全身治疗方案。生物标志物评估在指导既往全身治疗后进展的子宫内膜癌治疗中起决定性作用。紫杉醇加卡铂加曲妥珠单抗可增加HER2 阳性子宫内膜浆液性癌患者总生存期。紫杉醇加卡铂加用贝伐珠单抗或者紫杉醇加卡铂加用替西罗莫司能提高患者的生存率。塞利尼索是一种口服的选择性核输出抑制剂，能够结合和抑制包括 p53 在内的多种蛋白质的输出，可能在复发和转移 p53 野生型子宫内膜癌患者对紫杉醇加卡铂起反应后的维持治疗中起效。经过 GARNET 研究之后，多塔利单抗获得 FDA 加速批准用于治疗 MSI-H/dMMR 复发性子宫内膜癌。NCCN还列出了多种不同激素方案作为复发、转移子宫内膜癌患者治疗的选择，包括醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮与他莫昔芬交替使用，甲地孕酮和他莫昔芬交替使用。3 展望 四种分子亚型，即极点突变(POLEmut)，错配修复缺陷(MMRd)，p53 异常(p53abn)和无特异性分子谱(NSMP)，是结果和生存的独立因素，可以为未来的个体治疗提供指导，如生育保留。癌症治疗的共同目标是避免不必要的副作用和改善预后。随着分子分型写入 WHO 第 5 版女性生殖系统病理分类及临床治疗指南，子宫内膜癌的诊治已经进入分子时代。分子分型对子宫内膜癌的诊断和预后判断提供重要的参考，分子分型在临床应用中具有更客观、重复性强等特征，与传统的病理相结合。成为分子亚群指导辅助治疗方法和探索新的、更个性化的治疗的新试验设计的基础。许多药物联合治疗作为辅助治疗或治疗复发或转移性疾病的研究正在进行中。为 EC 患者个体化诊断及治疗提供新策略，提高患者的生存期及生活质量，分子分类将这些试验的结果可能会对未来几年的治疗指南产生深远的影响。同时对 EC 的筛查尤其重要，目前还没有方案来监测估计患这种癌症风险增加的个体。除了通过改变生活方式和危险因素进行初级预防外，我们认为下一代干预措施应该包括对高危妇女进行定期筛查。实现早发现、早诊断、早治疗。参考文献 1Levine,D.A.;Cancer Genome Atlas Research Network.Integrated genomic characterization of endometrial carcinomaJ.Nature,2013,9(497):67-73.2Concin,N.;Matias-Guiu,X.;Vergote,I.;Cibula,D.;Mirza,M.R.;Marnitz,S.;Ledermann,J.;Bosse,T.;Chargari,C.;Fagotti,A.;et al.ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with endometrial carcinomaJ.Virchows 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