肺癌脑转移的治疗进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：康亚辉(1987)，男，汉族，安徽亳州人，硕士，主治医师，研究方向为肿瘤的放射防护和个体化治疗。-77-肺癌脑转移的治疗进展 康亚辉 张洪波（通讯作者）安徽省肿瘤医院放疗科三病区，安徽 合肥 230000 摘要：摘要：肺癌是全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一。伴随医疗水平的不断提高，肺癌患者的生存期有一定程度的延长，但发生脑转移的病例却在逐渐增加。据统计，肺癌患者发生脑转移的比例高达 25.4%65%，占脑转移瘤的 40%60%。如果不接受治疗，平均存活时间只有 13 月。本文通过对国内外有关肺癌脑转移治疗的文献进行整理，总结出了各种治疗方案，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、中药治疗等都是常见的治疗方式。文章还探讨了当前肺癌脑转移治疗领域仍存有的问题，并提出了研究的方向。关键词：关键词：肺癌；脑转移；治疗 中图分类号：中图分类号：R734.2 Progress in the treatment of brain metastases from lung cancer Kang Yahui Zhang Hongbo(corresponding author)Anhui Cancer Hospital Radiotherapy Department Third Ward,Anhui Hefei 230000 Abstract:Lung cancer is one of the highest morbidity and mortality rates of the malignancy in the world.With the improvement of medical level,the survival period of lung cancer patients is prolonged,but the cases of brain metastasis gradually increase.According to statistics,the incidence of lung cancer brain metastasis is as high as 25.4%65%,accounting for 40%60%of brain metastases.The average survival period without treatment is only 1 to 2 months.This paper summarizes the relevant literature of lung cancer brain metastasis therapy,Summarize treatment methods,including radiotherapy,surgery,chemotherapy,targeted therapy,immunotherapy,and traditional Chinese medicine treatment.Key words:Lung cancer;Brain metastases;Treatment 肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症1。肺癌脑转移会对患者的认知能力、生存时间和生活质量造成严重影响。通常情况下，其自然病程只有 1 至 3 个月，即使接受了治疗，患者的中位存活期也只有 36 个月2。患者 1 年生存率仅仅只有 14%，2 年生存率更加微小，仅有 7.6%3。而患者的症状、生存期与其脑转移病灶的所在位置、病灶数量及大小等因素息息相关。同时，如果患者伴有中枢神经系统症状，预后较差。放疗，手术，化疗，靶向，免疫，中药等是治疗脑转移的重要手段。现就肺癌脑转移治疗的最新进展作一综述。1 放疗 1.1 全脑放疗 全脑放疗（Whole brain radiation therapy，WBRT）是肺癌脑转移治疗的重要手段之一，适用于颅内多发转移灶（转移灶3 个，最大径3cm 且不伴有高颅内压，无明显脑水肿者；5原发部位的肿瘤对放疗敏感，预计生存时间较长的患者；6 总的肿瘤体积10cm3的多发转移患者。SRT 采用头颅增强 MRI 勾画，依据肿瘤区（GTV）为 MRI 上 T1W1及 Flair 的肿瘤体积计划靶区（PTV）=GTV+3mm，给予单次剂量 45Gy，处方剂量（DT）1820Gy，并在放疗前为患者应用糖皮质激素以减轻颅脑反应。SRT 对已有脑转移灶的病人有一定的疗效，但在病情恶化时，仍然可以进行 SRT。SRT 对脑转移瘤的疗效与数量无明显相关性，但其疗效与肿瘤大小有关。单纯的 SRT 治疗易导致新的颅内病变，建议与 WBRT 联合使用。有研究显示单一 SRS 患者较 WBRT 患者有更好的生存质量9。对于颅内转移灶10 个的患者仍可考虑 SRS 治疗，即使总数10个，疗效也并不劣于WBRT，单个直径10mm的患者单独使用 SRS 也可有效延长 OS10。2 手术治疗 近年来，外科手术技术不断发展，术后并发症发生率逐年降低。因此，颅脑手术治疗已逐渐成为提高颅脑肿瘤患者预后的主要治疗方式。针对患者为单发性脑转移瘤，或是经评估后确定病灶可行手术切除者，外科手术不仅可切除病理组织样本，还能同时迅速缓解其颅内压迫症状。若患者为急性颅内高压，亦可急诊行颅脑手术，快速降低颅内压，减轻患者症状11。颅脑手术后进行联合放疗，可使患者颅内转移瘤的复发率明显降低，但是患者的 OS 未见延长12。根据欧洲神经肿瘤协会的推荐，颅内肿瘤如果最大直径超过 3厘米，且手术可及的病灶不超过 3 个，瘤体呈现坏死或囊性水肿的外观，位于后颅窝，且卡氏评分不少于60 分，经过系统或放射治疗后疗效不佳，则需要进行外科手术切除。但对于颅内多发的肿瘤，则不推荐进行手术治疗。可见手术常用于颅内病灶数目少且容易达到的患者。3 化疗 因血脑脊液屏障（Blood brain barrier,BBB）作用，导致系统化疗的反应率较低，并且脑转移治疗的效果也不够理想。但是有研究表明13，发生脑转移后，血脑脊液屏障会破坏，全脑放疗以及脱水剂的使用，可以在一定程度上提高 BBB 的通透性，使得很多化疗药物可以通过 BBB，从而对颅内肿瘤产生影响。培美曲塞治疗非鳞非小细胞肺癌患者能有效降低脑转移发生率15。研究发现，在针对非小细胞肺癌发生脑转移的患者进行 WBRT 后，应用顺铂加高剂量培美曲塞治疗可有效控制颅内肿瘤，有效率介于 40%至 68%之间，无进展生存期可达 39 至 40 周。而用于发生了脑转移但尚未出现明显症状的患者进行全身化疗，也是临床重要的治疗手段。替莫唑胺为一种可透过 BBB 的口服烷化剂，可通过损害肿瘤细胞的 DNA，将其杀死。替莫唑胺也可与放疗联用，对 NSCLC 脑转移病人有较好的疗效，但对总体生存率影响不大16。放疗联合应用替莫唑胺和厄洛替尼，用于肺癌脑转移的治疗效果较好，有效改善患者免疫功能的同时，减少了副反应17。但化疗作为肿瘤治疗的主要方式之一，对肺癌脑转移的总体疗效上仍然不理想。4 靶向治疗 针对肺癌脑转移，将每一代靶向药物治疗包括肺癌脑转移的总体结果及其中脑转移的结果阐述。4.1 第一代靶向药物 第一代抗肿瘤药物有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Elotinib）、埃克替尼（Egfitinib），它们是 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）。研究表明，中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-79-EGFR-TKIs 在 EGFR 基因突变的非小细胞肺癌进展中，有效率在 60%80%之间 18。近年，EGFR-TKIs 治疗NSCLC 的脑转移的临床效果越来越引起人们的重视。据一项临床试验结果显示，在初次接受抗 EGFR 治疗的患者中，在 12 个月内即出现了中枢神经系统进展者占 6%；而接受化疗后发生了脑转移者占 19%。相较之下，最初一线治疗应用 EGFR，可一定程度上延迟或预防中枢神经系统转移的发生19。第一代靶向药对 EGFR 阳性患者的脑转移病灶具有显著疗效，中位无进展生存期为7.4 个月，总生存期为 11.9 个月20。4.2 第二代靶向药物 二代 EGFR 不可逆性抑制剂代表药物阿法替尼，可于 EGFR 突变型 NSCLC 的一线治疗中应用。有关研究报道，为 31 例非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移病人应用阿法替尼治疗后，病情部分缓解者 13 例，病情趋于稳定者 12 例，仅有 6 例患者出现疾病进展，疗效显著22。但对于肺癌脑转移患者来说，阿法替尼能否通过 BBB并在颅内达到有效浓度尚不能得出结论。4.3 第三代靶向药物 奥希替尼可克服 T790M 基因突变引起的抗药性，对第一代和第二代药物抗药性的 NSCLC 患者有很好的治疗效果，其在脑部的分布高于吉非替尼，CO-1686，阿法替尼，并具有更好的透过 BBB 的能力23。2015 年 ESMO 会议上发表的一份研究报告显示，奥希替尼治疗的整体疗效达到了 66%，无进展生存时间达到了 9.7个月，对于脑转移病人的客观疗效达到了 62%，无进展生存期为 8.0 个月。国外 FLAURA 试验结果显示，奥希替尼应用于伴有中枢神经系统损伤的晚期 NSCLC 患者时，颅内完全缓解率仅 18，颅内缓解时间可达半年以上者占 8824。佐利替尼是一种针对 EGFR 基因突变亚型 L858R 及 del19 的肺癌药物，其具有高透过 BBB的能力。在动物实验中，佐利替尼表现出明显的肿瘤抑制作用，并显著延长了实验动物的生存时间。BLOOM 1 期临床试验表明，为 21 例 EGFR 阳性 NSCLC 患者应用佐利替尼进行靶向治疗后，观察到肿瘤缩小者 11 例，达部分缓解者 3 例。与厄诺替尼相比，佐利替尼在颅内肿瘤抑制方面表现更为优异。4.4 ALK 抑制剂 ALK 突变阳性者发生脑转移的风险明显高于 ALK野生型，第一代 ALK 抑制剂药物克唑替尼透过 BBB 的通透率较低，所以颅内药物的浓度较低。二代艾乐替尼具有更好的 BBB 通透性26。在 21 例非小细胞肺癌脑转移病人中，艾乐替尼对其进行了临床试验，结果表明：对脑部病变的疗效达到了 52%，其中 6 名病人完全缓解，5 名病人部分缓解，8 名病人处于稳定状态。得出结论，艾乐替尼治疗 ALK 融合基因肺癌脑转移疗效更佳。虽然色瑞替尼对化疗或克唑替尼治疗后出现进展的非小细胞肺癌的患者具有较好的治疗效果，但是，色瑞替尼并不能完全防止脑部肿瘤的复发和进展，临床资料表明，使用色瑞替尼的 NSCLC 病人往往在 12 个月后又会发生脑部肿瘤的复发和发展27。布吉他滨为新型的 EGFR、ALK 双重抑制剂，主要适用于 ALK 阳性且存在克唑替尼耐药的 NSCLC 患者。劳拉替尼具有ALK/ROS-1 TKI 活性，为第三代 ALKTKI 药物，主要适用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。该药物具有较高的 BBB 透过能力，其 BBB 透过率可达 63.0%94.0%28。若 NSCLC 患者 ALK 阳性，但对克唑替尼及二代 ALK 耐药，可应用劳拉替尼。此外，劳拉替尼在脑转移患者中也表现出显著的疗效。4.5 抗血管生成药物 血管生成在肿瘤的发生发展中起到了关键的作用，而血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）是其中非常重要的相关介质。血管内皮生长因子(VEGF)通过与其相应的受体结合，一方面促使肿瘤血管内皮细胞异常增生和迁移，另一方面使其血管的通透性增加。而应用抗血管生成剂，可以修剪肿瘤新生血管，使其正常化。有关研究报道，血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤组织中能有效表达，与改善肿瘤预后呈现相关性。作为一种新型的人类来源的VEGF 单抗(Bevacizumab)，能有效阻断 VEGF 与其受体的结合，使肿瘤血管变性，抑制肿瘤的生长。此外，贝伐珠单抗可缓解组织间的压力，增加肿瘤组织内的血流灌注，从而使药物在肿瘤中的浓度提高，提升药物疗效。贝伐珠单抗也能改善非小细胞肺癌转移病灶周边水肿，改善预后。Tang 等人回顾性分析了 776例晚期非小细胞肺癌患者，其中有19例合并了脑转移。研究结果显示，贝伐珠单抗与联合放疗可以协同改善脑部转移肿瘤的疗效。在贝伐珠单抗联 WBRT I 期REBECA 临床试验中，针对 19 例脑部转移瘤患者进行了为期 3 个月的，不同剂量贝伐珠单抗与全脑放射联合中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-80-治疗。其中，脑部转移瘤获得部分缓解者 10 例，完全缓解者 1 例，患者的不良反应也得到了不同程度的控制。贝伐单抗联合放射治疗对脑转移患者的临床效果得到初步确认31。杨海林等32研究结果显示，对于晚期肺癌脑转移患者，贝伐珠单抗联合放射治疗组的客观有效率为 81.82%，肿瘤控制率为 95.45%，而单独放射治疗组为 58.33%,75.00%，提示贝伐珠单抗联合放射治疗具有更好的疗效，显著减轻了病人的免疫损害，降低了病人的血清中的肿瘤标记物，具有更小的毒副作用和更长的生存期。4.6 小细胞肺癌脑转移靶向治疗 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者极易发生脑转移，然而由于小细胞肺癌异质性极高，使得 SCLC 在基因组学方面的研究进展缓慢。有研究对 110 例 SCLC 患者的肿瘤进行了基因组分析，结果显示，TP53 基因突变率最高，高达 80%，其次是 RBl基因突变率达 40%，这两个在 SCLC 细胞系中有相当高的突变率33，因此可以作为进一步深入研究的潜靶。5 免疫治疗 近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗的热门领域。肿瘤细胞发生基因突变后，会生成新的抗原，并通过树突状细胞等抗原递呈细胞将其递送到 T 淋巴细胞，使其识别并杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞表面所呈现的细胞程序性死亡配体 1(PD-1)、B7 与 T 淋巴细胞表面的细胞程序性死亡受体 1(PD-1)、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)，三者相互作用能抑制 T 淋巴细胞的活性。免疫治疗的目的是通过抑制 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等免疫靶点，改善肿瘤微环境，重新启动对肿瘤细胞的免疫反应，恢复免疫功能并消除肿瘤细胞。目前，主要选择 PD-1/PD-L1 抑制剂来对 NSCLC 脑转移患者进行免疫治疗。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于初治或进展的非小细胞肺癌脑转移患者，其脑部缓解率达到 33%34，然而，那些 PS 评分较低或有脑转移的患者也表现出了较多的不良反应。肿瘤突变负荷是一种新型的生物标志物，可以用来预测 PD-1 免疫疗法的疗效，比 PD-L1 表达率更加精准35。根据 Goldman等人的研究36，针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，应用纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗相较于多西他赛可以提供更好的生存质量。此外，帕博利珠单抗治疗 NSCLC 脑转移患者的完全缓解率也高达 22.0%，对于新诊断的 NSCLC 脑转移患者，中位生存期可长达 7.7个月37。石玲等38的研究表明，老年晚期 SCLC 脑转移患采用纳武利尤单抗联合替莫唑胺同步放疗可缩小 颅 内 病 灶，降 低 者 的 血 清 促 胃 泌 素 分 泌 肽（Progastrin releasing peptide，ProGRP）和神经细胞特异性烯醇酶（Neuron specific enolase，NSE），延长患者的生存期，提高患者的生活质量，且治疗方法安全可靠。6 中医药治疗 中医药治疗肺癌有一定的疗效，其中一些药物能够明显抑制多种癌细胞株的生长，并具有放疗增敏的作用。然而，对于脑转移灶的治疗却效果不佳。主要由于 BBB 的屏障作用，使药物分子难以透过，或仅有少量药物通过，血液药物浓度大大降低，无法达到治疗效果39。综上所述，肺癌脑移的治疗方法越来越多，疗效也有所改善，而预后仍然极差。手术和放疗仍然是首选的治疗方式，但容易出现复发和进展。近年来，化疗、靶向治疗和免疫治疗都显示出一定的疗效，发现治疗价值的驱动基因和够渗透 BBB 的药物是新的研究方向。对于免疫治疗受益人群筛选，以及与其他治疗方式的联合或序贯治疗，目前都是有效的治疗方法，然而这些治疗方法的疗效和安全性仍需大量临床数据来验证。参考文献 1陈金东.中国各类癌症的发病率和死亡率现状及发展趋势J.遵义医学院学报,2018,41(6):653-662.2 杜 婕 琼.替 莫 唑 胺 和 厄 洛 替 尼 联 合 放 疗 治 疗 肺 癌 脑 转 移 的 临 床 效 果 J.临 床 合 理 用 药 杂志,2022,15(13):29-31.3杨海林,白英伟,魏少贤,等.贝伐珠单抗联合放疗治疗肺癌脑转移的临床疗效及对患者免疫功能、肿瘤标志物的影响J.癌症进展,2022,20(18):1892-1896.4George J,Lim JS,Jang SJ,et al.Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-81-J.Nature,2015,524(7563):47-53.5石玲,梅耀国,李道生.纳武利尤单抗联合替莫唑胺同步放疗治疗老年晚期小细胞肺癌脑转移的疗效J.中国现代医生,2022,60(25):55-58.6张绍杰.肺癌脑转移的中西医结合治疗进展J.中西医结合心血管病电子杂志,2017,5(33):28.