地塞米松玻璃体植入剂联合抑阳酒连散治疗非感染性非前部葡萄膜炎的临床疗效观察.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2024 年 01 月 25 日 作者简介：韩克阳（1989），男，汉族，山东淄博人，研究生，中级职称，研究方向为中西医结合眼科方向。-62-地塞米松玻璃体植入剂联合抑阳酒连散治疗非感染性非前部葡萄膜炎的临床疗效观察 韩克阳 于贝贝 牛 静 王 哲 枣庄市中医医院，山东 枣庄 277000 摘要：摘要：目的 观察地塞米松玻璃体内植入剂（Intravitrea Dexamethasone Implant,IDI）联合抑阳酒连散在治疗非感染性中后部葡萄膜炎继发黄斑水肿的有效性及安全性。方法 临床选取 2021 年 11 月2023 年 05 月在北京中医药大学枣庄医院（枣庄市中医医院）眼科确诊为中后部非感染性葡萄膜炎（Non-infectious Uveitis,NIU）继发黄斑水肿患者 17 例，共 19 眼，对照组 8 例共 9 眼给予阿托品眼用凝胶、醋酸泼尼松龙滴眼液、普拉洛芬滴眼液和玻璃体腔注射 IDI 治疗，观察组 9 例共 10 眼给予阿托品眼用凝胶、醋酸泼尼松龙滴眼液、普拉洛芬滴眼液、玻璃体腔注射 IDI 以及口服中药抑阳酒连散治疗，观察对比治疗前后最佳矫正视力（BCVA，LogMAR 视力）、玻璃体混浊程度评分、黄斑区视网膜厚度（CMT）以及眼压变化（IOP）等情况。结果 无论是观察组还是对照组，两组患者治疗后其最佳矫正视力、黄斑区视网膜厚度以及玻璃体混浊程度均能得到明显改善，但在玻璃体腔注射傲迪适后早期，地塞米松缓慢释放阶段，观察组口服抑阳酒连散表现出对葡萄膜炎具有一定抑制作用，相较对照组能够更早的改善患者视力，促进黄斑中心凹视网膜积液吸收，降低眼内炎症反应，后期表现出具有延缓葡萄膜炎复发的作用，在稳定眼压方面，口服抑阳酒连散表现出具有一定拮抗激素副作用的功效。结论 抑阳酒连散对治疗非感染性中后部葡萄膜炎继发黄斑水肿安全有效，具有较好的临床效果，值得推广应用。关键词：关键词：葡萄膜炎；地塞米松玻璃体缓释植入剂；抑阳酒连散 中图分类号：中图分类号：R77 1 资料与方法 1.1 一般资料 临床选取 2021 年 11 月-2023 年 05 月在北京中医药大学枣庄医院（枣庄市中医医院）眼科确诊为中后部非感染性葡萄膜炎继发黄斑水肿患者 17 例，共 19眼，其中男性 9 例，女性 8 例，平均年龄在 24-58 岁，入院时均行普通视力检查、电脑验光、眼压检查、裂隙灯检查、欧堡眼底照相、OCT 检查以及眼底血管造影检查。1.2 诊断标准 纳入标准：患者中心视力下降，矫正不明显，睫状充血，前房内房水炎性混浊，角膜后羊脂状 KP，玻璃体腔内见炎性细胞混浊，视网膜脉络膜增厚，可见黄白色渗出，病灶边缘模糊，FFA 检查可见黄斑区视网膜毛细血管扩张及典型囊样或花瓣样荧光渗漏，视网膜片状强荧光区，OCT 检查黄斑中心凹隆起，神经上皮层脱离，可见数个囊样暗区。排除标准：由细菌、病毒、立克次体、寄生虫等病原体感染所致；前葡萄膜炎（虹膜炎、虹膜睫状体炎等）；妊娠期、严重心脑血管疾病、对地塞米松过敏等患者。1.3 方法 临床随机分为对照组与观察组，对照组 8 例共 9眼：给予阿托品眼用凝胶 1 天 3 次、醋酸泼尼松龙滴眼液 2 小时 1 次、普拉洛芬滴眼液 1 天 4 次和玻璃体腔注射 IDI 治疗；观察组 9 例共 10 眼：给予阿托品眼用凝胶 1 天 3 次、醋酸泼尼松龙滴眼液 2 小时 1 次、普拉洛芬滴眼液 1 天 4 次、玻璃体腔注射 IDI 以及口服中药抑阳酒连散。玻璃体腔注射 IDI 前 3 天常规氧氟沙星滴眼液点眼，日 4 次。观察治疗前后最佳矫正视力（BCVA，LogMAR 视力）、玻璃体混浊程度评分、黄斑区视网膜厚度（CMT）以及眼压变化（IOP）等情况。抑阳酒连散药物组成：生地黄 15g，独活 6g，黄连 6g，羌活 10g，防己 10g，白芷10g，防风 10g，蔓荆子 10g，黄芩 10g，栀子 10g，黄 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-63-表 1 两组具体数据统计 组别 初次就诊 术后 1 月 术后 2 月 术后 4 月 术后 6 月 P 值 BCVA（LogMAR）对照组 0.790.26 0.520.44 0.490.45 0.360.34 0.320.31 0.001 观察组 0.810.32 0.500.36 0.320.36 0.290.23 0.270.20 CMT（um）对照组 396.6677.10 318.5755.57 245.3472.36 233.8163.43 185.3436.92 0.001 观察组 428.0396.72 298.5179.88 205.1458.55 188.0165.12 180.5743.85 玻璃体混浊评分 对照组 2.350.68 1.160.59 0.580.61 0.470.51 0.750.43 0.002 观察组 3.020.77 1.310.56 0.370.32 0.260.22 0.200.21 IOP 对照组 13.020.98 21.983.12 19.544.53 15.833.44 15.213.05 0.027 观察组 12.741.96 18.221.56 16.423.19 13.872.16 12.741.96 柏 10g，寒水石 10g，前胡 10g，知母 10g，生甘草 3g。水煎 400ml，日一剂，分早晚两次饭后温服。1.4 统计分析 采用 SPSS22.0 统计软件分析数据，数据以均数（s）准差表示，采用 t 检验，当 P0.05 认为具有统计学意义。2 结果分析 2.1 视力 两组治疗前平均最佳矫正视力（BCVA）分别为 0.790.26 和 0.810.32，治疗 1 月、2 月、4 月和 6 月时，对照组为 0.520.44，0.490.45、0.360.34和 0.320.31，观察组为 0.500.36、0.320.36、0.320.36 和 0.270.20，结果显示两组患者视力均明显改善，但观察组效果更加明显，视力提升时间以及视力稳定时间更早（P0.05，具有统计学意义）。2.2 黄斑中心凹视网膜厚度 治疗前两组黄斑中心凹视网膜厚度分别为 396.6677.10 和 428.0396.72，两组数据无统计学意义，在术后 1 月、2 月、4 月及 6 月时，黄斑中心凹视网膜厚度分别为对照组 318.5755.57、245.3472.36、233.8163.43、85.3436.92 和观察组 298.5179.88，205.1458.55、188.0165.12、180.5743.85，结果显示口服抑阳酒连散可以更早的促进黄斑区视网膜积液吸收、稳定黄斑区视细胞功能（P0.05，具有统计学意义）。2.3 玻璃体混浊程度评分 治疗前两组玻璃体混浊程度分别为2.350.68和3.020.77，在术后 1 月、2 月、4 月及 6 月时，对照组分别为 1.160.59、0.580.61、0.470.51 和0.750.43，观察组为 1.310.56、0.370.32、0.260.22 和 0.200.21，结果表明玻璃体腔注射 IDI 可以促进玻璃体腔内炎性介质吸收，而口服抑阳酒连散对玻璃体腔内炎性吸收起到一定辅助作用，对照组在第 6 月时玻璃体混浊有反弹倾向，而观察组相较对照组玻璃体内炎症更加稳定，口服抑阳酒连散可以延缓玻璃体腔内炎症复发（P0.05，具有统计学意义）。2.4 眼压变化 两组患者眼压在术后第 1 月至 2 月期间有一过性升高情况，少数患者眼压增高异常明显，出现剧烈眼胀、眼痛情况，临床诊断为激素性青光眼，对照组在 1月、2 月时眼压平均为 21.983.12 和 19.544.53，观察组平均眼压为 18.221.56 和 16.423.19，两组对比，观察组眼压平均升高程度相较对照组眼压要低一些，表明口服抑阳酒连散具有一定拮抗激素作用，见表 1。3 讨论 葡萄膜炎归属于中医“瞳神紧小”“瞳神干缺”“视瞻昏渺”“抱轮红赤”等疾病范畴，与“热、毒、湿、瘀血、虚”五因相关，五因之间又互为因果、相互转换。葡萄膜炎以“热、毒”为本，贯穿整个病程始终，又以“湿、瘀”为重要病理因素，湿热结合，致病情缠绵反复。眼科六要 中提出“目无火不病”的观点，认为热邪是导致葡萄膜炎发病的重要病因；毒邪久留，蕴积于内而发，且具有败坏形质，损伤脏腑，六淫之气皆可化毒，而葡萄膜炎多以热毒为患。正如秘传眼科龙木集中曰“目赤痛者何也？答曰，此乃五脏积毒于肝之外家，受热邪，使血乱于肝经，故目赤而痛也”。另外国医大师周仲英认为伏毒与热邪久留体内，致病广泛，可发为免疫系统、结缔组织疾病。庄曾渊国医大师提出“火极似水”假象，诊断葡萄膜炎并发黄斑水肿提出理论依据，热极毒盛，络脉灼伤或热极炼液为痰，壅阻络脉，损伤视网膜屏障功能，引发黄斑水肿。此时治疗原则不应予温阳利水的五苓散、苓中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-64-桂术甘汤加减，而应清热解毒，利水泄热为主1，可与抑阳酒连散加减。湿与瘀可在热毒之前出现，多由外感风湿，郁久化热或素体阳盛，复感风湿，风湿与热搏结于内，导致本病。湿与瘀其病理特点导致此病进展缠绵难愈2。葡萄膜炎初期热毒邪气亢盛，应从祛邪入手，禁用补法，疾病迁延期，邪恋日久，虚实夹杂，补虚同时祛邪，热毒留恋，耗伤正气，脏腑功能失调，易产生湿斜、瘀血等病理产物，形成虚实夹杂证候，需在调理肝脾肾基础上祛邪，疾病后期气阴耗伤，应当以补益脾胃为主，但切记大剂量温补药物应用，避免郁遏生热，病情复燃，也忌大补滋阴养血之品，以助湿影响脾胃运化3。从中医辨证论治认为：葡萄膜炎多因外感六淫之邪所伤引起，亦可由临近组织病变或全身疾病累及，多见于湿、热、毒、瘀之邪，内外因相关，与肝胆肾心诸脏相关。葡萄膜多气多血，易气机郁滞，郁久化热，火乘肝肾，热盛毒生，酿毒成脓或气血瘀滞，热毒内生。抑阳酒连散 出自元代眼科著作 原机启微，本方主治肾阴不足，肝经风热，风湿夹热，上蒸于目所致的瞳神紧小或偏缺不圆。其方生地黄、知母滋阴抑阳，清热降火滋阴，黄芩、黄连、黄柏、寒水石及栀子苦寒泻火，兼能燥湿，酒制黄连和黄芩，可引导诸药直达病所，防风、白芷、羌活及独活祛风除湿，前胡、蔓荆子上达头目，祛风除湿，甘草和中，调和诸药。葡萄膜炎根据发病原因可分为感染性和非感染性两大类，其中非感染性葡萄膜炎多以自身免疫性疾病所致，目前控制炎症反应、保护视神经是治疗葡萄膜炎的治疗措施之一；非感染性葡萄膜炎临床常见于青壮年人，病情反复，是严重危害视力的常见眼底疾病之一。文献报道在葡萄膜炎为期长达60周的临床观察中发现，黄斑水肿和玻璃体炎性混浊是导致非感染性葡萄膜炎患者视力受损的主要原因4，如何改善玻璃体腔内炎性因子成为治疗葡萄膜炎最迫切任务。长效缓释地塞米松玻璃体植入剂（傲迪适）是一种新型的生物可降解激素缓释剂，可在 6 个月内平稳持续缓慢释放地塞米松，最终分解为二氧化碳和水，一般在 2 月左右达到浓度高峰，4 个月后逐渐降低5，相关研究认为玻璃体腔注射傲迪适的作用机制主要为抑制玻璃体腔炎性因子的释放以及血管内皮生长因子等促血管生长因子的表达，同时增强视网膜血管内皮细胞之间连接的紧密性，且高浓度的地塞米松不会产生眼内毒性作用6。本次临床统计分析，无论是对照组还是观察组，两组的 BCVA、CMT 以及玻璃体混浊程度在术后第 1 个月至 2 个月效果最为明显，考虑与傲迪适自身在玻璃体腔内分解代谢机制有关，在傲迪适早期缓慢释放时，观察组口服抑阳酒连散对葡萄膜炎具有一定抑制作用，相较对照组能够更早的改善患者视力、促进黄斑中心凹视网膜积液吸收，降低眼内炎性反应；相关文献报道32眼葡萄膜炎并发黄斑水肿患者，给予玻璃体腔注射傲迪适，黄斑中心凹视网膜厚度由术前 51882um，降低为术后第四周 29467um 和术后第八周 22840um6。另文献报道 36 眼葡萄膜炎患者玻璃体腔注射傲迪适，玻璃体混浊程度由术前 3.060.78 分，术后六个月玻璃体混浊评分0.820.42分7；针对抑阳酒连散在葡萄膜炎治疗中的作用效果，王斌等人认为针对急性葡萄膜炎抑阳酒连散联合球结膜下注射地塞米松可以提升预后视力，减轻前节炎症反应，降低临床复发率8。对于眼内白介素、TNF 等炎症因子影响，黄小云等研究发现抑阳酒连散联合妥布霉素地塞米松滴眼液、复方托吡卡胺滴眼液治疗 36 例前葡萄膜炎患者，治疗两周后患者血清 IL-5、IL-6、TNF-水平以及外周血CD8+的百分比低于西药对照组，而血清 IL-10 以及外周血 CD4+、CD3+百分比以及 CD4+/CD8+比值均高于西药组。说明抑阳酒连散联合西药治疗急性前葡萄膜炎，能够调节患者T淋巴细胞亚群以及血清炎性因子水平，改善免疫细胞功能9。另外针对眼压情况，玻璃体腔注射傲迪适 1 月至 2 月期间，由于地塞米松在玻璃体腔内浓度达到高峰，临床上出现激素性青光眼情况，少数患者眼压可高至 47mmHg，出现明显眼胀、眼痛情况，临床给予卡替洛尔滴眼液、布林佐胺滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液点眼降眼压，必要时可给予前房穿刺放液治疗。其发病原因认为玻璃体腔注射傲迪适继发青光眼考虑为傲迪适分解释放脂质物质与小梁细胞外和小梁板层基底膜相接触，堵塞了房水流出通路引起，文献记载玻璃体腔注射傲迪适术后 2 周即可出现高眼压，一般眼前节检查正常，视野、UBM、青光眼神经纤维层检查正常，此时考虑激素性青光眼，给予阿法根、布林佐胺，治疗两周后一般眼压恢复正常10。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-65-目前治疗非感染性葡萄膜炎常规治疗为皮质类固醇激素及免疫抑制剂，临床常用的为地塞米松玻璃体植入剂、曲安奈德玻璃体腔注射以及全身应用甲泼尼龙琥珀酸钠、泼尼松片等。基础研究发现：皮质类固醇可以减少促炎细胞因子诱导的中性粒细胞迁移、细胞因子的产生以及血管内皮生长因子的产生，可以全身或者局部应用，因为玻璃体腔或眼周局部应用类固醇激素不能达到有效的玻璃体腔内浓度，进而针对中间或后部葡萄膜炎炎症的有效控制较差，虽然曲安奈德可用于玻璃体腔内注射，但由于曲安奈德的并发症较多，如继发性白内障、高眼压等，临床应用较少，并且持续时间短，不能有效控制眼内炎症反应。目前也有相关学者认为虽然玻璃体腔注射傲迪适比曲安奈德副作用低，但仍要警惕白内障和高眼压发生，在葡萄膜炎的急性期，建议大剂量皮质类固醇激素和免疫抑制剂控制病情，病情稳定后再给予玻璃体腔注射傲迪适控制黄斑水肿11。另外不同剂量的地塞米松植入剂与对照组在第八周进行玻璃体混浊程度评分，0.7mg 浓度玻璃体混浊评分为 0 的占比 47%，0.35mg 评分维持 0 的占比 36%，对照组占比 12%，并且持续时间达 26 周12。戴虹教授认为13：玻璃体腔注射傲迪适和曲安奈德相比，傲迪适的持续时间长且不含防腐剂，对视网膜的毒性小，安全性明确，临床效果明显优于玻璃体腔注射曲安奈德。综上：无论对于初次葡萄膜炎发作，还是复发难治性非感染性葡萄膜炎，地塞米松玻璃体内植入剂均能快速改善黄斑水肿，缓解玻璃体炎症，提高预后视力14，应用抑阳酒连散联合治疗，能够起到促进炎症吸收，更早的提高视力，稳定眼内炎性因子平衡，降低临床复发率作用。参考文献 1杨永升,庄曾渊.庄曾渊治疗白塞病眼病经验J.中医杂志,2013,54(7):555-557.2路斌,吕璐.葡萄膜炎的中医治疗J.中医学报,2009,24(6):117-119.3毕徐齐,李丽红,庄曾渊等.浅析从“热 毒 湿 瘀 虚”论治葡萄膜炎J.中国中医眼科杂志,2022,32(11):879-882.4 Alba-Linero C,Sala-Puigdollers A,Romero B,et al.Long-term intravitreal dexamethasone implant outcomes in uveitisJ.Ocular Immunol Inflamm,2020,28(5):228-237.5 Chang-LIn J E,Attar M,Acheampong A A,et,al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a sustained-release dexamethasone intravitreal implantJ.Invest Ophthalmol Vis Sci,2011,52(1):80-86.6李瑞华,张静,李静.玻璃体腔注射地塞米松玻璃体内植入术治疗葡萄膜炎致黄斑水肿的临床研究J.山西中医药大学学报,2020,21(3):217-219.7蒋继泽,牛童童,李明等.地塞米松玻璃体内植入剂治疗非感染性葡萄膜炎顽固性黄斑水肿J.国际眼科杂志,2022,22(11):1990-1903.8王斌,吕颂谊,王山红等.抑阳酒连散联合后 Tenon 囊下激素注射治疗急性葡萄膜炎 30 例J.浙江中医杂志,2020,55(8):590.9 黄 小 云.抑 阳 酒 连 散 联 合 西 药 治 疗 急 性 前 葡 萄 膜 炎 的 临 床 疗 效 观 察 J.现 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