现行胃功能检测对早期胃癌筛查的价值.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：黎琳玲（1996），女，汉族，湖南娄底人，住院医师，在读研究生，现就读于吉首大学医学院，研究方向为：消化道早癌的筛查及诊治。-196-现行胃功能检测对早期胃癌筛查的价值 黎琳玲 贾 薇 宋丰前（通讯作者）吉首大学医学院，湖南 湘西土家族苗族自治州 416000 摘要：摘要：胃癌是一种高发病率及死亡率的癌症，是我国最常见的恶性肿瘤之一。但由于胃癌的早期病变及临床症状不明显，往往确诊时已至中晚期，而B 期以后的术后 5 年生存率不到 30%，IV 期的生存率更是仅有 4%。然而早期胃癌的术后 5 年生存率却能达到 90%以上。因此，“早诊”对于胃癌的治疗和预后非常关键。而如何诊断早期胃癌是当前胃癌研究领域的重点，也是热点。据数据显示，我国早期胃癌诊断率在过去几十年一直不高，我国大多数医院从上世纪 70 年代到 90 年代间，能发现早期胃癌并手术的比例不到 5%，到了 2000 年，国内部分三级医院早期胃癌手术患者占胃癌手术患者的比例增加到了 5%10%，而 2000 年以后，极少数医院的早期胃癌诊断率可达 15%，但早期胃癌诊断率相较于同时代的日本的 70%与韩国的 50%仍然远远不及。目前早期胃癌的发现仍然依赖于机会性内镜筛查，但胃镜属于侵入性检查，由于其相对痛苦的检查过程导致人们较低的接受度，从而导致了胃镜无法有效全面应用于胃癌筛查中，而据 2017 年中国早期胃癌筛查流程专家共识意见提出的“新型胃癌筛查评分系统”中，将胃功能检测指标、性别、年龄等 5 项指标用于胃癌高危人群的预测，通过该评分系统，个体的胃癌发生风险可以被分为三个等级，为达到中高危等级的人群进一步行胃镜诊断提供了依据。本文将从现行胃功能检测对早期胃癌的筛查价值的研究进展进行综述。关键词：关键词：幽门螺旋杆菌；胃蛋白酶原；胃泌素-17；早期胃癌；筛查 中图分类号：中图分类号：R473 0 引言 胃癌（Gastric Carcinoma）是最常见的消化道肿瘤之一，是原发于胃的上皮源性的恶性肿瘤。其发生过程呈连续发展，指从正常胃粘膜-慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-异型增生-胃癌。目前普遍认为“Correa 模型”是胃癌的发展模式1。而早期胃癌（early gastric cancer，EGC）是指局限于粘膜和粘膜下层的癌，无论淋巴结转移是否存在的概念最开始是由日本胃镜协会提出。2020 年全球癌症统计报告是由国际癌症研究机构 2021 年 1 月结合全球肿瘤登记数据分析后发布2，该报告显示 2020 年在全球癌症的发病谱，胃癌位列第 5，死因谱上位列第4。而中国占全球胃癌新发病例的43.9%，胃癌死亡病例的 48.6%，尽管死因谱上位列第 3 位，较之2018年下滑一位，但胃癌仍高居我国发病谱第3位。在过去的近 50 年来，全球非贲门胃癌的总体发病率和死亡率在稳步降低。与预想不同的是，研究表明，无论是高风险国家还是低风险国家，50 岁以下人群胃癌（涵盖贲门和非贲门癌）的发病率均有所提高3。多项研究显示，胃癌的肿瘤分期与术后生存率密切相关。A 期胃癌术后 5 年生存率在 90%以上，B 期以后术后 5 年生存率不到 30%，到了 IV 期，生存率更是仅有 4%4。由此可知，提高胃癌患者生存率及预后的关键仍然是“早诊早治”。但相较于日本 70%和韩国 50%的早期胃癌诊断率，我国早期胃癌的诊断率却很低，远不到 10%。故为了提高早期胃癌诊断率，国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）联合国内多个学术专业委员会共同制定了 中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（2017 年，上海）5。此项共识提出了一个更适合中国的胃癌筛查体系，即“新型胃癌筛查评分系统”。该系统包含了“年龄、性别、Hp抗体、PGR 和 G-17”共计 5 个变量，对胃癌发生风险进行了定量研究。随着如今科技的进一步发展，目前广泛推广的 4 项胃功能检测，涵盖“PGI、PG、G-17 以及Hp 抗体”。借助“PGI、PG、PGR（即 PGI/PG）、G-17 以及 Hp 抗体”指标的变化来估量胃的状况，因其操作简便，危害小，更易被患者接受6。本文将从胃功能检测对早期胃癌的筛查价值的研究进展进行综述。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-197-1 单项检测 1.1 幽门螺旋杆菌 Hp 感染 定植于胃黏膜组织上皮细胞的幽门螺旋杆菌，是一种微需氧的螺旋状革兰氏阴性杆菌。自 1983 年Marshall 和 Warren 培养出 Hp 以来，国际上对其做了大量的研究，结果均显示 Hp 感染与多种胃部疾病密切相关。到了 1994 年，WHO 的 IACR 更是将 Hp 感染列为胃癌的类致癌物。目前普遍认为 Hp 感染是占胃癌绝大多数的肠型胃癌发生的必要条件，但非唯一条件7。Hp 感染、遗传因素和环境因素的共同作用导致了胃癌发生8。一些研究发现在粘稠环境下的 Hp 仍然有着极强的运动能力，再进入胃后，会立马于胃上皮细胞定植，同时分泌毒素因子、各种炎症细胞、炎症介质及免疫反应物质破坏上皮细胞，这些物质是导致各种 Hp相关胃病的基础，也是构成 Hp 感染的疾病病理变化的基础9。根据现有证据，Hp 感染通过直接和间接途径诱发胃癌。幽门螺杆菌对胃上皮细胞的直接作用被认为是通过诱导蛋白质调节和基因突变介导的。它对胃上皮细胞的间接作用被认为是通过炎症引起的。这两种途径共同促进胃癌变10。Jalal Poorolajal 等11的一项 Meta 分析显示，Hp 感染是胃癌的第一大风险因素，Hp 感染状态呈阳性与阴性的总 OR 为 2.56（95%CI，2.18-3.00）。总体效果测量表明，Hp 感染使胃癌风险显著增加2.5 倍以上（p=0.001）。研究之间的异质性很高（I2=86%）。近年来，陈梅等12研究者在一项研究中发现正常对照组、萎缩性胃炎组、早期胃癌组的 Hp 阳性率分别为 10.00、53.33、93.33。正常对照组Hp 阳性率低于萎缩性胃炎组和早期胃癌组（P0.05），早期胃癌组 Hp 阳性率高于萎缩性胃炎组（P0.05）。此项研究使用了 Logistic 多元回归法分析，Hp 诊断早期胃癌的 AUC 为 0.681，表明胃癌的发生发展与 Hp 感染关联密切。由此可知，Hp 感染检测是胃癌筛查过程中必须的筛查方法之一。1.2 胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）检测 胃蛋白酶原 PG 是天冬氨酸蛋白酶的一种，参照其生化性质和免疫原性，可分为 PG I 和 PG II 两种类型13。主细胞和胃底腺的黏液颈细胞产生 PG，因此当胃底萎缩时 PG I 随之减少；所有胃腺和近端十二指肠粘膜（Brunner 腺）分泌 PG。因胃癌的致癌是一个多阶段过程，其中慢性活动性胃炎可最终发展为癌症（Correa 模型）。胃癌具有受遗传和环境易感因素影响的多因素病因。胃癌发病的主要原因是慢性萎缩性胃炎，随着年龄的增长其发病率也增加。萎缩性病变导致胃黏膜的 PG 分泌改变。因此，胃黏膜的形态和功能状态可以反映 PG 分泌水平。故可以通过 PG 水平的变化来检测胃癌和慢性萎缩性胃炎。PG和 PGR（即 PG/PG）的变化不仅可以间接反映胃黏膜萎缩的程度，也可以反映胃黏膜腺体和细胞的数量14。尽管目前为止提出了各种临界值，但“PG I70 ng/mL 和 PG I/PG II3”已被广泛接受为筛查胃癌的最佳截止点15。Bang 等16的一项 Meta分析显示，以临界值“PG70 ng/mL 且 PGR3”来筛查胃癌，其敏感性、特异性、诊断比值比（DOR）和AUC 分别为 0.59（95%CI：0.50-0.67）、0.73（95%CI：0.64-0.81）、4（95%CI：3-6）和 0.70（95%CI：0.660.74）。研究发现，尽管筛查效果受到 Hp 感染、胃癌的类型等其他多个因素的影响，但考虑到高特异性、非侵入性和易于解释的特性，认为血清胃蛋白酶原测定（sPGA）具有成为胃癌筛查方法的潜力。1.3 血清胃泌素 17（gastrin-17，G-17）检测 血清胃泌素 17 在消化系统结构完整性的维持及胃消化功能的调节等方面具有重要作用，其主要由胃窦 G细胞合成，故而当胃黏膜发生病变时 G-17 的浓度也随之发生改变17。沈鸿章等18的一项实验发现上皮内肿瘤组和胃癌组的 G-17 水平明显高于慢性胃炎组。诊断胃癌的 AUC 为0.753（95%CI：0.684-0.821），YI 的最大值为 0.403，相应的临界值为 3.89 pmol/L。当使用 3.89 pmol/L 作为诊断临界值时，G-17 诊断胃癌中的特异性、准确性、敏感性分别为 51.8%、53.8%和 83.3%。而 Sun 等19在中国东北部进行的研究表明，G-17 诊断胃癌的最佳临界值为 10.7 pmol/L，敏感性和特异性分别为 50%和 83%。朱春平等20的一项多中心临床研究则发现诊断胃癌的最佳临界值为 G-177pmol/L，其特异性、准确性、敏感性、阴性预测值和阳性预测值分别为70.59%、88.65%、59.31%、30.95%和 68.54%。由以上研究可以很明显的发现，不同地区的最佳临界值并不完全相同，甚至完全不同。但仍可发现胃癌患者的 G-17 水平是显著增加的，证明该指标对筛查胃癌仍然是有一定中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-198-效果的。2 联合检测法 Hp IgG 与 PG 结合，已在日本和芬兰等国家用于大规模胃癌筛查，其筛查结果令人满意。这种方法被称为“ABC 法”21，但它在中国直接应用时存在一些问题。中国的一些研究表明，ABC 法在中国对胃癌的总体检测率很低，其敏感性和特异性并不如国外报道的那么好22。此外，中国是一个 Hp 感染率很高的国家。Shimoyama等23的研究表明，在 Hp 感染率高的地区和萎缩性胃炎患病率高的老年人口中进行胃癌筛查时，PG 结合抗 Hp IgG 的适用性有待进一步验证。G-17 可以反映胃黏膜的萎缩和病理变化。一些学者提议使用 G-17 与 PG 结合作为血清学筛查指标24，这在中国被称为“新 ABC 法”。几项研究19-20已经证明了“新 ABC 法”的有效性。然而，胃癌筛查的血清学标记和截止值的类型在不同地区有所不同。在中国，关于使用“新 ABC 法”来筛查胃癌的研究仍相对较少。目前也有一些研究探索 Hp 感染、PGR 与 G-17 等多项血清学指标用于联合检测来筛查胃癌的可行性。钟华等25研究发现 Hp IgG 抗体阳性者的 PG、PGR 均显著低于 Hp IgG 抗体阴性者，提示 Hp 感染可影响 PG 水平，说明PG和PGR联合Hp检测诊断早期胃癌的诊断效率更高；陈梅等12的研究发现，Hp、G-17、PG、PG、PGR 诊断早期胃癌的 AUC 分别为 0.681、0.627、0.701、0.682 及 0.728，而联合检测的 AUC 为 0.898，远高于单独检测。然而，如果想要明确胃癌筛查效果最佳的是哪几项指标来进行联合检测，仍需要进一步开展更大规模的研究来评估。3 小结 基于以上观点，我们认为胃癌的发生与发展是一个多因素联合作用的过程，尽管目前临床上有不少非侵入性生物标志物可以用来预测发生早期胃癌的风险，但这些标志物单独检测的临床意义通常很小，就当前发展来看，不同标志物的联合检测才是未来的发展趋势。但是目前关于联合检测的临床研究大家做的仍不够多，胃功能血清学联合检测在胃癌筛查中具备简单、快捷、危害小、经济实惠等优点，对于一些因为畏惧胃镜检查过程痛苦而迟迟不能完成检查的患者，可以通过先进行血清学联合检测来筛查出需要完善胃镜检查合并病理活检的人群，患者先完成血清学检查，根据血清学检查的结果再按照“新型胃癌筛查评分系统”评分后将检查人群进行危险程度分层，对那些被评估为胃癌中高危人群的患者，则可以再进一步完善内镜检查和病理活检，根据其结果制定相应的治疗和随访计划。这样的胃癌筛查策略适用于大规模人群进行胃癌初筛，可以提升早期胃癌的诊断率，从而提高患者的术后生存率，该策略相对符合我国国情，对临床诊治的指导意义更大。参考文献 1李俊,姚保栋,李为希,等.血清幽门螺杆菌抗体 胃蛋白酶原 胃泌素-17 检测对 5552 名社区胃癌高危人群的筛查研究J.中国肿瘤,2019,28(8):629-635.2SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021.3ARNOLD M,PARK J Y,CAMARGO M C,et al.Is gastric cancer becoming a rare disease?A global assessment of predicted incidence trends to 2035J.Gut,2020,69(5):823-829.4Shitara K,Chin K,Yoshikawa T,et al.Phase study of adjuvant chemotherapy of S-1 plus oxaliplatin for patients with stage gastric cancer after D2 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