IGF2BP2与c-MYC在癌症中的作用的研究现状及进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：许晓丽（1996），女，汉族，新疆哈密人，硕士研究生，从事乳腺甲状腺肿瘤方向的研究。-25-IGF2BP2 与 c-MYC 在癌症中的作用的研究现状及进展 许晓丽 刘源静 宋欣玉 李慧玲 董 朝（通讯作者）新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺甲状腺外科，新疆 乌鲁木齐 830011 摘要：摘要：IGF2BP2 被认为是糖代谢相关基因,其主要通过转录后调节来调节人类某些代谢疾病（如糖尿病、肥胖症和脂肪肝）的细胞代谢；而作为 m6A 阅读器，IGF2BP2 通过与不同的 RNA 通信，如 microRNA（miRNA）、信使 RNA（mRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA）参与癌症的发生和进展。c-MYC，一个被广泛探讨的原癌基因，它负责编码一个转录因子，能够影响多个基因的表达，从而参与到细胞周期、细胞增长、死亡和分化等多个生物学步骤中；而 c-MYC 的异常激活和过度表达则导致各种疾病的发生。本文通过综述二者的研究现状，结合二者现有对肿瘤的发生发展的作用机制，寻求潜在的研究思路及治疗靶点。关键词：关键词：IGF2BP2；c-MYC；癌症 中图分类号：中图分类号：R737 Research status and progress on the role of IGF2BP2 and c-MYC in cancer Xu Xiaoli Liu Yuanjing Song Xinyu Li Huiling Dong Chao(corresponding author)Breast and Thyroid Surgery Department of Xinjiang Medical University Affiliated Cancer Hospital,Xinjiang Urumqi 830011 Abstract:IGF2BP2 is considered to be a glucose metabolism related gene,which mainly regulates the cell metabolism of some metabolic diseases(such as diabetes,obesity and fatty liver)through post transcriptional regulation;As an m6A reader,IGF2BP2 participates in the occurrence and progression of cancer by communicating with different RNAs,such as microRNA(miRNA),messenger RNA(mRNA),and long-chain non coding RNA(lncRNA).C-MYC,a widely discussed oncogene,is responsible for encoding a transcription factor that can affect the expression of multiple genes,thereby participating in multiple biological steps such as cell cycle,cell growth,death,and differentiation;The abnormal activation and overexpression of c-MYC lead to the occurrence of various diseases.This article reviews the current research status of the two and combines their existing mechanisms of action on the occurrence and development of tumors to seek potential research ideas and therapeutic targets.Keywords:IGF2BP2;C-MYC;cancer 1 IGF2BP2 在癌症中的研究进展 研究人胰岛素样生长因子 2（IGF2）mRNA 结合蛋白 2（IGF2BP2/IMP2）作为一种调节多种生物过程的RNA 结合蛋白（RBP），因其结合 IGF2 先导蛋白 3 mRNA的能力而被发现1。IMP 在非肿瘤的代谢性疾病中的研究较为丰富，IGF2BP2 通过对多种细胞类型中许多基因的转录后调节来调节糖尿病、肥胖症和脂肪肝等人类代谢疾病中的细胞代谢2。肿瘤的发病机制复杂，其中，“细胞能量学”广受关注3。百年前首次详细描述了肿瘤与非增殖正常组织相比，前者对葡萄糖的消耗显着增加的结论，之后在不同的肿瘤环境中都得到了证实，且证明与肿瘤预后不良密切相关4。癌症的特征是代谢中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-26-亢进，支持癌细胞的无限增殖，与 2 型糖尿病相关的代谢紊乱会促进癌细胞对生物能量的捕获。IGF2 具有致癌性，其功能丧失剪接变体可预防 2 型糖尿病，这突出了该生长因子在这两种疾病的发病机制中的关键作用。IGF-2 mRNA 结合蛋白（IMPs/IGF2BPs），尤其是 IGF2BP2，也参与 2 型糖尿病和癌症，并且 IGF2BP2 的单核苷酸变异（以前称为单核苷酸多态性）与这两种疾病有关。IGF2BP2 已被证明在新陈代谢中起着重要作用，抑制 IGF2BP2 表达会损害线粒体呼吸复合体 I 和 IV 的组装和活性。此外，小鼠中 IGF2BP2 基因的缺失提高了它们的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，而具有转基因 p62（IGF2BP2 的剪接变体）的小鼠容易发生饮食诱导的脂肪肝和肝细胞癌，这表明 IGF2BP2 在 2型糖尿病和癌症中的生物学意义。IGF2 mRNA 结合蛋白与 IGF2 转录本复合，介导其加工，如定位、稳定性和翻译5，而在缺乏 IGF2BP2 的情况下，大多数 mRNA的翻译效率也会提高，进而限制小鼠的寿命并调节小鼠的营养和能量代谢。IGF2 活性通过 IGFBPs 和靶受体的差异表达来控制，这种复杂调节的必要性意味着IGF2 表达失调的病理生理作用6。有研究指出，IGF2BP2 不仅仅与 IGF2 mRNA 结合，它还靶向多个转录本，IGF2BP2 的这种多靶点特征与其在细胞的脂质代谢、胰岛素抵抗以及肿瘤的发生等方面的广泛生理病理功能有着紧密的联系。作为最复杂的调节生长因子之一，IGF2BPs 还受表观遗传改变的控制，它被发现可以识别N6-甲基腺苷（m6A）对 mRNA 和非编码 RNA（ncRNA）的修饰，促进其稳定性或翻译，并调节肿瘤标志物（如细胞增殖）的获得和维持、代谢重编程和免疫逃避等7。m6A 甲基化的修饰在表观转录组中是最丰富且研究最深入的 RNA 修饰之一，它涵盖了 mRNA 代谢的诸多环节，包括 mRNA 输出、翻译、稳定性和剪接等8。IGF2BP2 是一种 m6A 阅读器，通过与多种 RNA 相互作用，参与癌症的发展和进展。在过去的几年里，越来越多的实验数据证明了 IGF2BP2 与癌症进展的联系，特别是癌症干细胞的维持，在细胞水平上，IGF2BP2 通过增强基因组不稳定性并刺激癌细胞增殖和迁移。此外，在不同实验室进行的研究提供了强有力的证据，表明IGF2BP2 也需要重新连接新陈代谢，从而促进致癌作用。比如，在胶质母细胞瘤干细胞形成的胶质瘤球中，用IGF2BP2 核糖核蛋白复合体免疫沉淀的 mRNA 中，调节线粒体功能和氧化磷酸化的基因显著过高。IGF2BP2作为多种癌症类型的独立预后因素也逐渐被证实。例如，在胰腺肿瘤的研究中，IGF2BP2 过表达明显，其通过直接结合和稳定 GLUT1 mRNA 来促使胰腺导管腺癌细胞的有氧糖酵解和增殖，从而导致预后不良9；在乳腺肿瘤中，与管腔或顶泌亚型相比，IGF2BP2 在基底样乳腺癌组织中过度表达，并且在乳腺癌组织中上调了自身免疫反应10。已发现 miRNA 作为重要的转录后调节因子参与卵巢功能的调节，包括卵泡发育、类固醇生成、细 胞 闭 锁 甚 至 卵 巢 癌 发 展 的 调 节 因 子,gga-miR-449b-5p 可以靶向 IGF2BPs 并下调它的 mRNA和蛋白表达，作为蛋鸡卵巢颗粒细胞中合成类固醇激素的有效调节因子，可能有助于更好地了解功能性 miRNA 在蛋鸡卵巢发育中的作用11。此外，IGF2BP2的抑制或过表达显示出通过单独或与其他 m6A 相关因子联合进而调节肝脏异常代谢的基因表达来治疗肝病12。无论是各类组织细胞的增殖分化，还是代谢的关键步骤，IMP 在各类疾病中都已有广泛的研究；肿瘤的代谢重编程是近年来的一大研究热点，IGF2BP2 在各类肿瘤细胞中高表达，且促进肿瘤细胞的增殖侵袭已有多项实验数据支持，以稳定靶标，调节 mRNA 代谢为主要作用机制。IGF2BP2 的另一个角色：m6A 阅读器，在肿瘤的发生与进展的过程中又发挥了怎样的作用，在最近的研究中研究者们都在逐步探索。2 c-MYC 在癌症中的研究进展 作为备受关注的原癌基因，c-MYC 可调节多种细胞活动，包括细胞生长和增殖、细胞周期的进程、转录、分化、细胞凋亡和细胞运动13。c-MYC 失调可重编程基因表达并促进不受控制的细胞增殖，c-MYC 经常在各种肿瘤类型中靶向扩增，是增殖细胞利用谷氨酰胺的主要驱动因素，在肿瘤细胞的代谢中起着至关重要的作用。作为一种转录因子，c-MYC 不仅直接调节转录和共转录加工的多个方面（例如 RNA-聚合酶 II 起始、延伸和 mRNA 加帽），还间接影响 RNA 代谢的几个步骤，包括组成型和选择性剪接、mRNA 稳定性和翻译效率。在正常（非转化）细胞中，c-MYC 表达在多个水平上受到严格调控14，在转录水平，c-MYC 受多种转录因子（包括 CNBP、FBP 和 TCF）、增强子等的调节；c-MYC 的转录后调控由 RNA 结合蛋白和非编码 RNA 发挥作用；在翻译后水平，c-MYC 稳定性和转录活性中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-27-受多种不同蛋白的控制。c-MYC 的致癌激活通常由基因扩增或易位、转录上调和增强蛋白稳定性诱导。在生理情况下，c-MYC 的中心作用可能是它促进细胞复制响应细胞外信号，通过驱动静止的细胞进入细胞周期15。即在大多数情况下激活细胞周期成分可能是通过间接机制。其他可能的作用还包括 c-MYC mRNA 所结合的 mRNA 结合蛋白的参与。这些蛋白的同时结合可能使Myc/Max 二聚体重定向到具有非典型 E-box 元件的启动子上，或者稳定 MYC/MAX 与其他启动子位点的弱结合，这与 mRNA 结合蛋白稳定靶标的功能有关。在多发性骨髓瘤中，c-MYC 经常表现为易位突变，是许多不同人类癌症中扩增率最高的致癌基因之一16；c-MYC 在 T 细胞白血病的相关研究中被发现是失调 Notch 信号通路的下游17；c-MYC 在人结肠癌中因为 Wnt-APC 通路的缺陷而使其 TCF 转录激活增强18；在乳腺癌患者中，c-MYC 已被证实高表达并导致乳腺癌的发生和发展19，c-MYC 畸变也与乳腺癌的患病率密切相关，在乳腺癌的肿瘤微环境中发生的血管生成、免疫逃逸、侵袭、迁移以及基质细胞和肿瘤浸润细胞的募集等生物学过程都在 c-MYC 的调节下进行的。3 IGF2BP2 结合 c-MYC 作用于癌症的相关研究进展 通过分析公共数据库，发现外源性过表达 IGF2BP2与 293 个细胞中多达 2,184 个不同的 mRNA 结合。有趣的是，前 100 个 IGF2BP2 结合 mRNA 高度富集在对细胞生长很重要的基因中，包括 c-MYC、Sp1 和 Igf1r。为了检测内源性 IGF2BP2 是否也与原代小鼠成肌细胞中的这些 mRNA 结合，进行 RNA 结合蛋白免疫沉淀从成肌细胞裂解物中拉低 IGF2BP2 蛋白，并测定结合 RNA，结果证实了许多报道的 mRNA 与内源性 IGF2BP2 结合，包括 c-MYC、Sp1、Igf1r、Cyclin G1、Notch 2、Cdk6、Akt 3、Mdm2、Ki67、Arf1 和 Mapk1。HMGA2 和 IGF2BP2对成肌细胞增殖和早期肌发生至关重要，过表达IGF2BP2 可部分挽救 HMGA2 成肌细胞的生长缺陷，当卫星细胞被激活并进入细胞周期时，HMGA2 上调并直接激活 IGF2BP2 的转录，进而正向控制包括 c-MYC 在内的多种增殖相关基因的蛋白质产生，不仅需要上调 HMGA2/IGF2BP2 以获得最佳增殖，而且显然还需要下调 HMGA2/IGF2BP2/c-MYC，以便成肌细胞能够分化为多核骨骼肌20。IGF2BPs 与参与-肌动蛋白 mRNA 转运的鸡 zipcode-binding protein(ZBP)同源，与小鼠c-MYC 编码区决定性结合蛋白(CRD-BP)几乎相同，对控制 c-MYC mRNA 的稳定性至关重要。CircCD44 是一种未表征的 circRNA，在三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达，其表达与 TNBC 患者的预后呈负相关。CircCD44 通过海绵化 miR-502-5p 并与 IGF2BP2 相互作用，进而增强 c-MYC 的表达，促进 TNBC 增殖、迁移、侵袭和肿瘤发生21。LncRNA-PACERR 在组织相关巨噬细胞中高表达，与 胰 腺 导 管 腺 癌 患 者 预 后 不 良 相 关。LncRNA-PACERR 通 过 与 miR-671-3p 结 合 激 活 KLF12/p-AKT/c-MYC 通 路。与IGF2BP2结 合 的LncRNA-PACERR 以 m6A 依赖性方式增强细胞质中 KLF12和 c-MYC 的稳定性。IGF2BP2 作为 m6A 阅读器在调控c-MYC mRNA 代谢中的作用和机制与其表达水平、富集位点、生物环境和协同作用都有相应的关系。近年来，N6-甲基腺苷作为一种重要的表观遗传修饰，因其在癌症的发病机制和治疗中的作用而受到关注。肿瘤代谢重编程的提出也为肿瘤的预防和治疗提供了新的研究思路。IGF2BP2 作为调节代谢的关键分子，又扮演了 m6A 阅读器的角色，研究其与原癌基因 c-MYC的相互作用机制，有望为肿瘤的预防与治疗提供潜在的研究途径与新的治疗方法。参考文献 1J N,J C,J L A.A family of insulin-like growth factor II mRNA-binding proteins represses translation in late developmentJ/OL.Molecular and cellular biology,1999,19(2)2023-10-21.https:/:8088/ssnpp/nb2hi4dthixs64dvmjwwkzbonzrwe2jonzwg2ltonfuc4z3poy9/9891060/.DOI:10.1128/MCB.19.2.1262.2E T,FD S,SM K.Overexpression of the IGF2-mRNA binding protein p62 in transgenic mice induces a steatotic phenotypeJ/OL.Journal of hepatology,2011,54(5)2023-10-31.https:/:8088/ssnpp/nb2hi4dthixs64dvmjwwkzbon中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-28-zrwe2jonzwg2ltonfuc4z3poy9/21145819/.DOI:10.1016/j.jhep.2010.08.034.3D H.Hallmarks of Cancer:New DimensionsJ/OL.Cancer discovery,2022,12(1)2023-10-31.https:/:8088/ssnpp/nb2hi4dthixs64dvmjwwkzbonzrwe2jonzwg2ltonfuc4z3poy9/35022204/.DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1059.4P S,HL A,D B.A fluorinated glucose analog,2-fluoro-2-deoxy-D-glucose(F-18):nontoxic tracer for rapid tumor detectionJ/OL.Journal of nuclear medicine:official publication,Society of Nuclear Medicine,1980,21(7)2023-11-01.https:/:8088/ssnpp/nb2hi4dthixs64dvmjwwkzbonzrwe2jonzwg2ltonfuc4z3poy9/7391842/.5LUNDE B M,MOORE C,VARANI G.RNA-binding proteins:modular design for efficient functionJ/OL.Nature Reviews.Molecular Cell Biology,2007,8(6):479-490.DOI:10.1038/nrm2178.6KESSLER S M,HAYBAECK J,KIEMER A K.Insulin-Like Growth Factor 2-The Oncogene and its AccomplicesJ/OL.Current Pharmaceutical Design,2016,22(39):5948-5961.DOI:10.2174/1381612822666160713100235.7ZHOU H,SUN Q,FENG M.Regulatory mechanisms and therapeutic implications of insulin-like growth factor 2 mRNA-binding proteins,the emerging crucial m6A regulators of tumorsJ/OL.Theranostics,2023,13(12):4247-4265.DOI:10.7150/thno.86528.8FC N,J N,J C.A family of IGF-II mRNA binding proteins(IMP)involved in RNA traffickingJ/OL.Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation.Supplementum,2001,2342023-10-10.http:/210.26.175.175:8088/ssnpp/nb2hi4dthixs64dvmjwwkzbonzrwe2jonzwg2ltonfuc4z3poy9/11713986/.9ZHANG Z,ZHANG H J.Glycometabolic rearrangements-aerobic glycolysis in pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC):roles,regulatory networks,and therapeutic potentialJ/OL.Expert Opinion on Therapeutic Targets,2021,25(12):1077-1093.DOI:10.1080/14728222.2021.2015321.10LIU W,LI Y,WANG B.Autoimmune Response to IGF2 mRNA-Binding Protein 2(IMP2/p62)in Breast CancerJ/OL.Scandinavian Journal of Immunology,2015,81(6):502-507.DOI:10.1111/sji.12285.11WU X,ZHANG N,LI J.gga-miR-449b-5p Regulates Steroid Hormone Synthesis in Laying Hen Ovarian Granulosa Cells by Targeting the IGF2BP3 GeneJ/OL.Animals:an open access journal from MDPI,2022,12(19):2710.DOI:10.3390/ani12192710.12SUN L,CHEN X,ZHU S,等.Decoding m6A mRNA methylation by reader proteins in liver diseasesJ/OL.Genes&Diseases,2023,11(2):711-726.DOI:10.1016/j.gendis.2023.02.054.13KOH C M,SABA,GUCCIONE E.Targeting MYC in cancer therapy:RNA processing offers new opportunitiesJ/OL.BioEssays:News and Reviews in Molecular,Cellular and Developmental Biology,2016,38(3):266-275.DOI:10.1002/bies.201500134.14BERNASCONI N L,WORMHOUDT T A,LAIRD-OFFRINGA I A.Post-transcriptional deregulation of myc genes in lung cancer cell linesJ/OL.American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,2000,23(4):560-565.DOI:10.1165/ajrcmb.23.4.4233.15AMATI B,ALEVIZOPOULOS K,VLACH J.Myc and the cell cycleJ/OL.Frontiers in Bioscience:A Journal and Virtual Library,1998,3:d250-268.DOI:10.2741/a239.16BEROUKHIM R,MERMEL C H,PORTER D,等.The landscape of somatic copy-number alteration across human cancersJ/OL.Nature,2010,463(7283):899-905.DOI:10.1038/nature08822.17WENG A P,MILLHOLLAND J M,YASHIRO-OHTANI Y,等.c-Myc is an important direct target of Notch1 in T-cell 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-29-acute lymphoblastic leukemia/lymphomaJ/OL.Genes&Development,2006,20(15):2096-2109.DOI:10.1101/gad.1450406.18HE T C,SPARKS A B,RAGO C.Identification of c-MYC as a target of the APC pathwayJ/OL.Science(New York,N.Y.),1998,281(5382):1509-1512.DOI:10.1126/science.281.5382.1509.19LIAO D J,DICKSON R B.c-Myc in breast cancerJ/OL.Endocrine-Related Cancer,2000,7(3):143-164.DOI:10.1677/erc.0.0070143.20LI Z,GILBERT J A,ZHANG Y.An HMGA2-IGF2BP2 Axis Regulates Myoblast Proliferation and MyogenesisJ/OL.Developmental cell,2012,23(6):1176-1188.DOI:10.1016/j.devcel.2012.10.019.21LI J,GAO X,ZHANG Z,等.CircCD44 plays oncogenic roles in triple-negative breast cancer by modulating the miR-502-5p/KRAS and IGF2BP2/Myc axesJ/OL.Molecular Cancer,2021,20(1):138.DOI:10.1186/s12943-021-01444-1.