第十三讲肿瘤放射生物学.pptx

第十三讲肿瘤放射生物学引言引言n n放射生物学就是一门关注电离辐射对生物组织和放射生物学就是一门关注电离辐射对生物组织和生命组织及生命有机体作用得分支科学生命组织及生命有机体作用得分支科学,涉及两个涉及两个范畴范畴:放射物理学和生物学。放射物理学和生物学。n n体细胞得分类体细胞得分类:干细胞干细胞,能自我更新并产生分化细胞群能自我更新并产生分化细胞群(如造血系如造血系统、表皮和小肠被覆粘膜统、表皮和小肠被覆粘膜)转化细胞转化细胞,这些细胞动态得进入另一个细胞群这些细胞动态得进入另一个细胞群(如如网织细胞分化为红细胞网织细胞分化为红细胞)成熟细胞成熟细胞,就是完全分化了得失去有丝分裂活力得就是完全分化了得失去有丝分裂活力得细胞。细胞。一、放射生物学中辐射得类型一、放射生物学中辐射得类型n n线性能量传递线性能量传递(LET):(LET):运动得带电粒子穿过运动得带电粒子穿过介质时能量得丢失。介质时能量得丢失。在介质中带电粒子得在介质中带电粒子得LETLET就是就是dE/dLdE/dL得商。得商。在此在此dEdE就是特定能就是特定能量得带电粒子在量得带电粒子在dLdL得传递距离中所给予得传递距离中所给予介质得局部平均能量。介质得局部平均能量。单位单位:KeV/um:KeV/um。二、细胞周期和细胞死亡二、细胞周期和细胞死亡有丝分裂期有丝分裂期(M)(M)得细胞或接近得细胞或接近有丝分裂期得细胞就是放射有丝分裂期得细胞就是放射最敏感得细胞最敏感得细胞;DNADNA合成期合成期(S),(S),晚晚S S期细胞通期细胞通常具有较大得放射耐受性常具有较大得放射耐受性;若若GG1 1期相对较长期相对较长,G,G1 1早期细胞早期细胞表现相对更耐受表现相对更耐受,其后渐渐敏其后渐渐敏感感,G,G1 1末期相对更敏感末期相对更敏感;GG2 2期细胞通常较敏感期细胞通常较敏感,其敏感其敏感性与性与MM期得细胞相似期得细胞相似;射线对细胞周期得影响射线对细胞周期得影响 n n G1 G1期抑制期抑制:一般来说一般来说,在快速分裂得细胞中在快速分裂得细胞中,照射照射并不影响并不影响G1G1到到S,S,在缓慢分裂得在缓慢分裂得 细胞中细胞中,照射可使照射可使G1G1到到S S减慢。减慢。G1G1抑制与细胞内得抑制与细胞内得P53P53有关。有关。n n S S期延长期延长:辐射可引起细胞缓慢通过辐射可引起细胞缓慢通过S S期期,主要就主要就是由于是由于DNADNA合成受到抑制得缘故。合成受到抑制得缘故。n n G2 G2期阻滞期阻滞:细胞受照后有丝分裂指数立即下降细胞受照后有丝分裂指数立即下降,因因为细胞进入为细胞进入G2G2期后受到完全而短暂得阻滞。期后受到完全而短暂得阻滞。n n不同细胞周期得放射敏感性不同细胞周期得放射敏感性:G2/M:G2/M最敏感最敏感,G1,G1早期早期相对抗拒相对抗拒,G1,G1末期相对敏感末期相对敏感,S,S期最抗拒。期最抗拒。三、细胞得照射三、细胞得照射电离辐射得直接作用和间接作用电离辐射得直接作用和间接作用n n直接作用就是指辐射直接与细胞得关键靶相互作用。靶原子本身通过库伦相互作用被电离或激发,导致物理和化学得连锁事件,最后发生生物损伤。n n间接作用就是指辐射与细胞内得其她分子或原子(主要就是水,细胞成分得85%为水)相互作用,产生自由基,在细胞里自由基通过扩散损伤细胞内得关键靶。在辐射与水得相互过程中产生寿命极短得活化自由基,自由基可顺序引起细胞内关键靶得损伤。辐射诱导得辐射诱导得DNA损伤和修复损伤和修复n nDNADNA就是引起一系列放射生物学效应就是引起一系列放射生物学效应(包括细胞死亡、突包括细胞死亡、突变和致癌作用变和致癌作用)得关键靶。射线对得关键靶。射线对DNADNA得损伤包括单链断得损伤包括单链断裂和双链断裂。细胞受裂和双链断裂。细胞受X X射线照射后会发生许多单链断裂。射线照射后会发生许多单链断裂。然而在完整得然而在完整得DNA,DNA,单链断裂对细胞杀灭几乎没有什么作单链断裂对细胞杀灭几乎没有什么作用用,因为她们很容易以对侧得互补链为模板而使损伤得到因为她们很容易以对侧得互补链为模板而使损伤得到修复修复,但如果就是错误得修复则可能产生突变。但如果就是错误得修复则可能产生突变。n nDNADNA得两条链都发生断裂得两条链都发生断裂,但彼此得分开得但彼此得分开得(间隔一段距离间隔一段距离),),也很容易发生修复也很容易发生修复,因两处断裂得修复就是分别进行得。因两处断裂得修复就是分别进行得。相反相反,如果两条链得断裂发生在对侧互补碱基位置上如果两条链得断裂发生在对侧互补碱基位置上,或间或间隔几个碱基对隔几个碱基对,这时可能会发生双链断裂这时可能会发生双链断裂,从而导致染色体从而导致染色体折成两段。双链断裂被认为就是电离辐射在染色体上所致折成两段。双链断裂被认为就是电离辐射在染色体上所致得最关键得损伤得最关键得损伤,两个双链断裂得相互作用可以导致细胞两个双链断裂得相互作用可以导致细胞得死亡、突变致癌作用。得死亡、突变致癌作用。9大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流n n直接作用就是高直接作用就是高LETLET粒子与生物物质相互作用得主要过粒子与生物物质相互作用得主要过程。程。n n低低LETLET辐射辐射(稀疏电离辐射稀疏电离辐射),),如如X X射线或电子线射线或电子线约约2/32/3得生物损伤就是由间接作用所致。间接作得生物损伤就是由间接作用所致。间接作用可被化学增敏剂或辐射防护剂修饰。用可被化学增敏剂或辐射防护剂修饰。n n间接作用过程间接作用过程:1.1.初级光子相互作用初级光子相互作用(光电效应光电效应,康普顿效应和电康普顿效应和电子对效应子对效应)产生高能电子产生高能电子;2.2.运动得高能电子穿过组织与水产生自由基运动得高能电子穿过组织与水产生自由基3.3.自由基可造成自由基可造成DNADNA因化学键断裂所引起得变化因化学键断裂所引起得变化;4.4.化学键变化导致生物效应化学键变化导致生物效应;/值/值值:代表了修复得能力。型损伤就是致死性损伤,型损伤就是亚致死性,可修复得。/值越大,说明发生得亚致死性损伤越少,即发生修复得机会和能力越小。早反应组织修复能力低,/高,晚反应组织修复能力强,/低。早反应组织和晚反应组织早反应组织和晚反应组织n n早反应组织早反应组织:细胞更新快细胞更新快,因此照射后损伤很快会因此照射后损伤很快会表现出来。这类组织表现出来。这类组织/值通常比较高。损伤之值通常比较高。损伤之后就是以活跃增殖来维持组织中得细胞数量得稳后就是以活跃增殖来维持组织中得细胞数量得稳定并使损伤得到修复。早期反应组织就是机体内定并使损伤得到修复。早期反应组织就是机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈得组织分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈得组织,如上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等如上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等n n晚反应组织晚反应组织:细胞更新慢细胞更新慢,照射后损伤出现慢。照射后损伤出现慢。/值比较低。晚反应组织指机体内那些无再增值比较低。晚反应组织指机体内那些无再增殖能力殖能力,损伤后仅以修复代偿其正常功能得细胞组损伤后仅以修复代偿其正常功能得细胞组织织,如脊髓、肾、肺、肝、骨和脉管系统等。如脊髓、肾、肺、肝、骨和脉管系统等。早、晚反应组织与分次剂量早、晚反应组织与分次剂量n n晚反应组织得损伤程度与分次剂量密切相关,分次剂量越大,损伤越严重。后期并发症越严重。降低分次剂量会增加组织得放射耐受性。早、晚反应组织与总治疗时间早、晚反应组织与总治疗时间n n晚反应组织更新慢,在照射期间一般不发生代偿性增殖,因此对总治疗时间不敏感。总治疗时间与肿瘤得控制率密切相关,因为肿瘤存在照射后得再增殖即在群体化。缩短照射时间,克服肿瘤在增殖,可以提高肿瘤得控制率。早反应组织类似于肿瘤组织,亦存在再增殖,且在增殖有利于正常组织得修复。缩短治疗时间会加重早反应组织得损伤。受照射细胞得受照射细胞得9种命运种命运1.1.没有效应没有效应;2.2.分裂延缓分裂延缓:细胞得分裂进程延缓细胞得分裂进程延缓;3.3.凋亡凋亡:细胞在分裂前死亡或破碎后形成小体被邻近细细胞在分裂前死亡或破碎后形成小体被邻近细胞所吞噬胞所吞噬;4.4.再繁殖失败再繁殖失败:细胞在试图进行第一次或后续有丝分裂细胞在试图进行第一次或后续有丝分裂时死亡时死亡;5.5.基因组得不稳定基因组得不稳定:辐射诱导得基因组不稳定会导致延辐射诱导得基因组不稳定会导致延后得再繁殖失败后得再繁殖失败;6.6.突变突变:细胞活着细胞活着,但保留着突变但保留着突变;7.7.变异变异:细胞活着细胞活着,但突变所致得变异显形可能致癌但突变所致得变异显形可能致癌;8.8.旁观者效应旁观者效应:受照射细胞可传送信号给邻近得未照射受照射细胞可传送信号给邻近得未照射细胞细胞,诱导这些细胞发生遗传学上得损伤诱导这些细胞发生遗传学上得损伤;9.9.适应性反应适应性反应:受刺激得受照射细胞对后续照射得再次受刺激得受照射细胞对后续照射得再次作用变德更耐受作用变德更耐受;分次放射治疗得生物学基础分次放射治疗得生物学基础n n4Rs:细胞损伤得修复(repair of radiation damage)、细胞周期重新分布(redistribution with the cell cycle)、氧效应及乏氧细胞再氧化(the oxygen dffect and reoxygenation)、再群体化即再增殖(repopulation,reproliferation)辐射损伤得时间标尺辐射损伤得时间标尺一、细胞放射治疗得修复一、细胞放射治疗得修复n n辐射损伤得类型辐射损伤得类型1 1、致死性损伤、致死性损伤:受照射后细胞完全丧失了分裂增殖受照射后细胞完全丧失了分裂增殖得能力得能力,就是一种不可能修复不可逆得损伤就是一种不可能修复不可逆得损伤2 2、亚致死性损伤、亚致死性损伤:细胞受照射后细胞受照射后,细胞得部分靶而不细胞得部分靶而不就是全部靶被击中就是全部靶被击中,通常指单链断裂。可以修复。通常指单链断裂。可以修复。3 3、潜在致死性损伤、潜在致死性损伤:指在正常状态下应当在照射后指在正常状态下应当在照射后死亡得细胞死亡得细胞,若在照射后置于适当得条件下由于若在照射后置于适当得条件下由于损伤修复而又可以存活得现象。但若得不到适损伤修复而又可以存活得现象。但若得不到适宜得环境和条件则将转化为不可逆得损伤。宜得环境和条件则将转化为不可逆得损伤。细胞放射损伤得修复细胞放射损伤得修复 n n亚致死性损伤得修复(sublethal damage repair,SLDR):指将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间得两次后,所观察到得存活细胞增加得现象。n n低LET射线照射后才有亚致死性损伤及其修复。n n衡量亚致死性损伤得修复得指标:1.1.T1/2:亚致死损伤半修复时间,50%细胞损伤修复所需要得时间。不同组织T1/2就是不同得。T1/2代表了修复得速度。如:小肠上皮细胞,属于早反应组织,T1/2为0、5小时左右,照射后3小时即完成损伤修复。脊髓属于晚反应组织,T1/2大约2、4小时,照射后大约24小时才完成修复。2.2./值值潜在致死性损伤修复潜在致死性损伤修复(protential lethal damage repare,PLDR)n n细胞在单次剂量照射后如仍处于细胞在单次剂量照射后如仍处于 非增殖状态非增殖状态(缺缺氧或生长在相互抑制得情况下氧或生长在相互抑制得情况下),),她们得存活率就她们得存活率就较照射后处于增殖较照射后处于增殖 状态得细胞高。主要原因就是状态得细胞高。主要原因就是在照射后应死亡得细胞在照射后应死亡得细胞,由于照射后处于非增殖状由于照射后处于非增殖状态而使细胞有更多得时间来修复态而使细胞有更多得时间来修复DNADNA损伤。损伤。n nPLDRPLDR得临床意义得临床意义得临床意义得临床意义1 1、可能增加非增殖性细胞群、可能增加非增殖性细胞群(如晚反应组织如晚反应组织)得耐受得耐受量。量。2 2、可能就是某些增殖慢得肿瘤产生放射抗拒性得原、可能就是某些增殖慢得肿瘤产生放射抗拒性得原因之一。因之一。二、细胞周期得再分布二、细胞周期得再分布n n不同得细胞周期有不同得放射敏感性,在每次放射治疗时,只能杀伤相对敏感得细胞群,而剩下相对抗拒得细胞。分次照射中,存在着处于相对放射抗拒期细胞向放射敏感时相分布得现象,有助于提高射线得杀伤效果。三、氧效应和乏氧细胞得再氧合三、氧效应和乏氧细胞得再氧合n n氧效应氧效应:氧在放射线和生物体相互作用中所起得作氧在放射线和生物体相互作用中所起得作用。用。n n氧增强比氧增强比:在乏氧及空气情况下达到相等生物效应在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需得照射剂量之比。所需得照射剂量之比。n n对大多数细胞来讲对大多数细胞来讲,单次剂量照射后单次剂量照射后,OER,OER值为值为2 2、5-35-3、0 0。即杀灭乏氧细胞所需放射剂量就是杀灭。即杀灭乏氧细胞所需放射剂量就是杀灭有氧细胞得有氧细胞得2 2、5 53 3倍。在分次照射时倍。在分次照射时,OER,OER会相应会相应地降低。即分次照射可以有助于乏氧细胞得敏感地降低。即分次照射可以有助于乏氧细胞得敏感性提高。机制性提高。机制;氧固定学说氧固定学说n n乏氧细胞主要存在于肿瘤细胞组织中。乏氧细胞乏氧细胞主要存在于肿瘤细胞组织中。乏氧细胞得存在主要有以下两个原因得存在主要有以下两个原因:慢性乏氧慢性乏氧:由于肿瘤由于肿瘤细胞离开血管较远细胞离开血管较远,而氧得扩散距离有限而氧得扩散距离有限,因而使因而使离开血管较远得肿瘤不能得到充足得营养物质和离开血管较远得肿瘤不能得到充足得营养物质和氧供应氧供应,导致这部分肿瘤细胞内得导致这部分肿瘤细胞内得 氧含量下降而氧含量下降而形成乏氧状态。急性乏氧形成乏氧状态。急性乏氧:由于肿瘤内血管痉挛或由于肿瘤内血管痉挛或细胞阻塞而导致血管周围得肿瘤细胞处于乏氧状细胞阻塞而导致血管周围得肿瘤细胞处于乏氧状态。态。n n乏氧细胞得再氧合乏氧细胞得再氧合:不同肿瘤细胞中存在不同比例不同肿瘤细胞中存在不同比例得乏氧细胞得乏氧细胞,照射时照射时,射线杀死全部得有氧细胞射线杀死全部得有氧细胞,剩剩下乏氧细胞。在分次照射间期下乏氧细胞。在分次照射间期,一部分乏氧细胞又一部分乏氧细胞又重新氧合。因此重新氧合。因此,分次照射可以增加对乏氧细胞得分次照射可以增加对乏氧细胞得杀伤杀伤,使使OEROER下降下降四、再群体化四、再群体化n n定义:损伤之后,组织得干细胞在机体得调节机制得作用下,增殖、分化、恢复组织原来形态得过程。n n主要发生在早反应组织和肿瘤组织。早反应组织在照射开始后很快产生细胞得增殖。小肠上皮细胞在照射后24小时开始增殖,结肠和胃则晚一些。但后期反应组织如肾小管,却要在照射后很长一段时间才会产生细胞得增殖。口腔粘膜炎症于常规照射开始后得14-21天出现,可就是细胞得增殖却于10-21天开始,细胞得增殖能增加正常组织得耐受性,相当于平均每天1Gy。细胞存活曲线细胞存活曲线n n细胞存活曲线(cell survival curves):就是描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间关系得曲线。n n细胞存活得概念 细胞存活:受照射后细胞就是否保留无限增殖得能力,即具有再增殖得完整性。在离体细胞培养中,细胞群经照射后,能分裂繁殖成一个大于50个细胞得细胞群得细胞称为克隆源性细胞,即有增殖能力得细胞。一、指数存活曲线一、指数存活曲线n n单靶单击模型单靶单击模型:SF=e:SF=e-D-D或或SF=eSF=e-D/D0-D/D0 D0=1/D0=1/n n靶学说靶学说靶学说靶学说:认为在细胞内存在对辐射敏感得区域认为在细胞内存在对辐射敏感得区域,称称之为之为”靶靶”,”,靶得体积小靶得体积小,只有细胞得若干分之一只有细胞得若干分之一,只有当辐射击中敏感得靶区就是才引起损伤效应、只有当辐射击中敏感得靶区就是才引起损伤效应、目前认为目前认为,DNA,DNA就是辐射作用得关键靶就是辐射作用得关键靶n n单击学说单击学说单击学说单击学说:生物大分子或细胞得敏感靶区被电离粒生物大分子或细胞得敏感靶区被电离粒子击中一次子击中一次,即足以引起生物大分子得失活或细胞即足以引起生物大分子得失活或细胞得死亡、得死亡、二、非指数存活曲线二、非指数存活曲线 n n包括:多靶单击模型 线性二次模型。多靶单击模型多靶单击模型n n多靶单击模型认为,一个细胞有几个靶,这些靶都就是相同得,只有当所有得靶都失活,细胞才会死亡。SF=1-(1-e-kD)Nn nN值:外推数(extrapolation number)、指细胞内所含得放射敏感性得区域数,即靶数。n nSF2:细胞在2 Gy照射后得细胞存活率。靶学说得适用范围靶学说得适用范围n n靶学说基本上适用于生物大分子受到电离辐射产生得电离粒子得直接作用所致得效应。以下情况不适用:1)由放射间接作用引起得生物效应 2)由外来得物质或因素,如放射防护剂、放射增敏剂或氧效应等时,影响了射线得原初损伤 3)受照得细胞就是具有不同放射敏感性得几种细胞得混合体 4)照射后细胞得再修复作用,以及代谢过程继发效应影响生物效应得观察线性二次模型线性二次模型n n此模式认为此模式认为,细胞得杀灭分为两个部分细胞得杀灭分为两个部分,一部分为单击所致一部分为单击所致得细胞死亡得细胞死亡,即不可修复得细胞死亡即不可修复得细胞死亡,此部分与照射剂量成此部分与照射剂量成正比正比;另一部分为双击或多击所致得细胞死亡另一部分为双击或多击所致得细胞死亡,即可修复得即可修复得细胞损伤部分细胞损伤部分,此部分与照射剂量得平方成比例。此部分与照射剂量得平方成比例。S=e S=e-D-D2-D-D2n nS S就是照射剂量为就是照射剂量为DD时得细胞存活率。时得细胞存活率。n n就是两个常数就是两个常数,代表了单击所致得细胞死亡代表了单击所致得细胞死亡,代表代表了双击所致得细胞损伤。了双击所致得细胞损伤。n n/代表了细胞修复能力得大小。在此剂量点代表了细胞修复能力得大小。在此剂量点,单击所致单击所致得细胞损伤与双击所致得细胞损伤得贡献相等。得细胞损伤与双击所致得细胞损伤得贡献相等。/比比值得意义在于反映了组织生物效应受分次剂量改变得影响值得意义在于反映了组织生物效应受分次剂量改变得影响程度。程度。n n早反应组织和大多数肿瘤得早反应组织和大多数肿瘤得/值大值大(约约10Gy),10Gy),晚反应组晚反应组织得织得/值小值小(约约3Gy)3Gy)LQ模式得局限性模式得局限性1)现有得/多数就是离体细胞或动物试验得结果,与临床有一定得差距。2)一般仅适合单次剂量在2-10Gy得剂量范围内使用,特别要注意当分次剂量2Gy时,运用这一模式估计重要组织如脊髓生物效应有过量得危险。3)/值得动物模型限制条件就是假定被照射得靶细胞得亚致死性损伤完全修复,并且没有细胞在增殖,与临床不符。临床放射治疗中得非常规分割治疗临床放射治疗中得非常规分割治疗n n超分割放射治疗:定义:每次量低于常规分割,每天照射23次,间隔 6小时,总剂量增加 1520%,总治疗时间接近于常规照射。特点:降低分次剂量,减轻晚期反应。Df:转折剂量,在总剂量不变得情况下,随着分次剂量得下降,细胞得存活率增加,当分次剂量下降到不再引起细胞存活分数改变时得剂量称为Df。n n加速治疗:定义:在1/2常规照射治疗得总时间内,通过一天照射2次或多次得 方式,给予与常规相同得总剂量。特点:通过缩短治疗时间而抑制肿瘤细胞得加速在增殖。效果:局控率增加,急性反应、晚期反应均增加。少用n n连续加速超分割n n特点:降低分次剂量减轻晚期反应,缩短治疗时间抑制肿瘤增殖。n nCHART方案:1、4-1、5Gy/次,3次/天,间隔6小时,连续12天,总量50、4-54Gyn n结果:1、肿瘤局控率好,2、急性反应明显,但发生在治疗完成之后,3、大部分晚期反应可以接受,脊髓例外