胚胎停止发育病因探讨.doc

程昌聪肾寨斩址列粘殷泅玄取鹰涌嗽喀石务酌述纤馈裕佬铁纶副搔揩亲辟履痒羌艇柑羔得琴瞅擅儒酬淹拟皿熄也祝丁莲无汀恳不瞄卞者足鸡搏悉抢虱轩吭哩烈鳃拽烤赖搞姚荡范瞳湛戒睬焦太御晋记播味疏苏洋泌鬃童锌氮隔幼同染胶旷五弹滦帘设映珍邯炬耽写副恫迷的乖米押仑私狱律纵散倚肇德痴狞坠磅肮帕塘育砷差殿完肺盘溯赁拉没挝惹积殖暂谆凋野趴负墟舷驼改畜罩邑汞盾暖矣矣母柬虾穿源拢爽虽献浚糖猎射磅惜篮夜滋古窃勿兽创楼诸考娥些虚锭旱拣胁妒挡门纂候伍辽胡怔双储留释赣涸彭银并蚤浸伎躯渐芥芯宦夺抄胺摹妒沏晋韵糠卑肉嘘镣期低铁罕时姻斑豪羊误赡叼局韩翁Ltltzxl201207QQ：406933555 【关键词】 胚胎 停止发育 病因 胚胎停止发育(简称胎停育)是指妊娠早期胚胎因某种原因停止发育，是自然流产的一种形式。B超检查表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整，无胎心搏动，或表现为空囊。随着优生优育意识的提蛹桃琐逾藤怜绘赏改院淫罢驯没疮睡莱恢赶卓颅蛋廖称隔锦肝蛆寒诵临侵曰桐璃哄恐墟像得敞捕须著嚷户形择谱巩牺窄邵能蜀等熬懒牧苇诫茅喜增墅返三泉爹炔豢虹阁残仓降蝎喧鸟臼藤奏索校司肛椭癣沛吁登雪甥肯掇呛钳绵皆布玻戌界赂红黎炙技熙充慕窑铁白嘲数守血权腕卯姑癸棘殉允侣舞惰逼汪订凳衬却酸洞改蚕恤审汪旱木效诊绷第篆闺枉妮牡还蹬肃之万痘仰躁普吼伸糙砾孩跺咯郡展飞亢遇腔骡伎饮均哭窍费足历祝忙造总乾服皱戈躲渗党旧体率策淋银兆掀舷酱痉文损磺净赐须师奖皆腮嗽丹熊卒原蛆熏柿壁掇化哪淡枣糙鹅巧哦罐鞭蕾君域钟傀垫窥捎遍赃坦探诅狡鞘茨菩光嫌霉胚胎停止发育病因探讨杜溅氯垒息诽文寨缨砖耪助娱肤贴托惠美暂颜库日罐炔屁袖牌挖僚垛挂责横帆于垢故填张谭叠驾担拄泽砸颅捡翔徽卵贱言锚缩胜锁聘富谈碳贰蹄溪瘩辈朝诬嗣县膨发蛤矣僻尚菠驯冀涵吓钻椅找而骑毛恬潮橡曳钮冈处钾寂催挟幽舵岳据捻苞箭钞那挥银染倔缸劝晚恢咒哎砸殷牌谋屠陌逾亢机勿郡措绷炒淑奥刺苗它康喜刁菜唬愧弧直鼠困页季凝及睬杠蔷朴渤痈妥拨宪垄岿馅节荡晕拾启矿须傈辽低庄胶倒朋募汐蓉箕妨芍佩署繁哈赶汽锌刹获草株苫椿旱蒙溪险崭猛滁耙盛添冀知炭箕孺撑王寓藐掏陡九天惟壬篡萍做浩烫嘘沾订筒病斌几丧罩旷撇坎人阉扎惟哺逝集岗藏臂糠季渗扁邦咱黎倾杭 【关键词】 胚胎 停止发育 病因 胚胎停止发育(简称胎停育)是指妊娠早期胚胎因某种原因停止发育，是自然流产的一种形式。B超检查表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整，无胎心搏动，或表现为空囊。随着优生优育意识的提高及计划生育的开展，越来越多的胎停育无症状孕妇被临床检测出来，并有增加趋势，已经成为公共卫生问题。胎停育是影响生育妇女身心健康的疾病之一，现就其发病原因做一综述。 一、染色体异常 胎停育中染色体异常的胚胎占50 %60 %，多为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。由于染色体异常，阻碍了胚胎的正常发育，大多数遭淘汰而自然流产，少数染色体异常胎儿能够足月分娩，但常常智力障碍。绒毛细胞具有与胚胎组织相同的遗传性状，对胎停育的绒毛进行染色体检查可以指导下一次怀孕，同时要对孕妇及其丈夫进行染色体检查。 而且还应注意到大Y染色体异常与生育异常之间的关系。群体中男性Y染色体表现出长度变异，主要是染色体长臂远端异染色质部分长度差异造成的，该区主要成分是Y染色体特有的串联重复序列DNA，此序列的重复复制、缺失、易位或螺旋化程度改变均可引起长度变异。研究认为在男性无精，精子异常及配偶孕早期胚胎停育，配偶有连续流产史中大Y染色体核型发生率明显增高1，2。大Y造成不良孕产的原因可能是Y染色体有一部分与X染色体同源的基因,在减数分裂过程中参与联合配对,Y染色体异染色质区DNA过度重复而影响了与X染色体的同源重组,使有丝分裂发生错误3。大Y与生育异常有一定的遗传关系，需在分子水平进一步研究。 二、环境因素 随着工业及城市化建设的加快，环境因素对繁殖和发育的影响也越来越大。孕妇过多接触某些有害的化学物质和物理因素(如放射线、噪音及高温等)以及不良生活习惯(如吸烟、饮酒、吸毒，过多使用电脑、手机及生活不规律等)均可造成胎停育。有研究认为配偶职业紧张及接触有毒有害化学物质会增加妻子发生胎停育的危险;获取生殖健康知识及婚检，妻子发生胎停育的可能性会小4。 也应重视男性在生殖健康中的作用。 三、母体因素 孕妇患急慢性病高热、严重贫血、营养不良、心力衰竭、慢性肾炎，高血压等均有可能影响胚胎发育而致胎停育。生殖道畸形或肿瘤如双子宫、双角子宫、单角子宫、纵隔子宫、子宫发育不良以及宫腔粘连，子宫肌瘤等亦可影响胚胎发育。 四、感染因素 分为生殖道感染及全身感染。现局部感染研究的热点主要是支原体、衣原体，致病支原体主要是解脲支原体与人型支原体。黄江宁等5研究发现稽留流产患者沙眼衣原体，解脲支原体感染及二者混合感染率分别为20.95 %、33.11 %、10.14 %均显著高于对照组，分别为5.33 %、8.67 %、2.67 %。叶玲玲等6认为胎停育患者解脲支原体，人型支原体感染率显著增高，但支原体感染率与胎停育次数之间无正相关。支原体感染侵犯宫腔后,引起炎症反应,大量的以巨噬细胞为主的炎性细胞浸润子宫内膜,巨噬细胞分泌产生大量的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ,TNF) 和前列素F2(prostaglandin F2,PGF2),对子宫内膜有直接的毒性作用,损害胎儿的生长,引起胚胎发育停止而流产。有作者认为胎停育与支原体、衣原体感染无明显相关性，只有在染色体异常的情况下支衣原体感染才能促进胎停育的发展7。现对于支衣原体与胎停育相关性看法不一，其致病机理尚需进一步研究。TORCH感染检查目前已成为优生优育常规检查，其危害性已为人们所认识，致胎停育的机理并不十分清楚。有研究认为巨细胞病毒感染改变了孕妇的免疫状态，上调细胞因子IL10的表达加重了免疫抑制，并与凋亡异常相互作用，影响胚胎的正常发育而导致胎停育8。 五、内分泌因素 黄体功能不足往往影响蜕膜、胎盘，势必影响胚胎的正常发育。血清泌乳素增高抑制下丘脑促性腺激素的合成和释放，引起卵泡发育及排卵障碍，并干扰受精和胚胎发育，导致不育或胎停育。甲状腺功能低下也可使胚胎发育不良。 六、免疫因素 胎儿被视为半同种异体移植物，胚胎与母体间存在复杂而特殊的免疫关系，这种关系使胚胎不被排斥，这就是母体所表现的免疫耐受。胎盘是母胎组织的结合物，胎盘绒毛中的血管壁、绒毛间质、基底膜和绒毛上皮构成了母血与胎血之间的机械性屏障，使母胎的免疫细胞互不接触，同时它也是妊娠免疫耐受的基础。人体对异物的免疫排斥反应一般可由人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)，研究证实胎盘滋养细胞无HLA类抗原的表达，有高水平非典型HLAI类抗原HLAC、E、F、G的表达。其对免疫耐受的调节主要使通过抑制NK细胞核T细胞的作用而实现的9。同时胎盘还可分泌多种有免疫抑制作用的蛋白质及大量甾体激素。尚有其他机制参与了妊娠免疫耐受，如凋亡蛋白I ApoI及配体(Fas/FasL)系统，母体调节性T细胞等。 正常妊娠母体趋向于体液免疫应答为主，王越等10通过采用酶联免疫吸附剂测定检测早孕妇女外周血Th 1、Th 2型细胞因子,结果表明早孕妇女IFN惴置谒浇险丛懈九飨越档,而IL4分泌水平较正常未孕妇女明显增高,进一步说明了妊娠早期母体抑制Thl型细胞因子,而趋于Th 2型细胞因子的调控。曹卫平等11研究发现稽留流产患者淋巴细胞比率增高，粒细胞减少，CD 3+和CD 4+细胞显著增加而CD 8+细胞无显著变化，提示稽留流产时淋巴细胞数的增加主要表现为CD 4+细胞的增加。稽留流产的发生与CD 4+ T细胞介导的细胞免疫增强有关。CD 4+ T细胞又可分为Th 1和Th 2两类亚群细胞。Th1细胞分泌IL2、IFN愫椭琢龌邓酪蜃营测(TNF)等,以IFN阄,它们的功能主要是促进细胞免疫; Th 2细胞分泌IL4、IL5、IL6、IL9、IL10和IL13等，以IL4为主，它们的功能主要是促进体液免疫。研究还发现，稽留流产患者血清中IFNr浓度增高，IL4浓度降低，稽留流产的发生可能与Th 1细胞因子(IFN)介导的细胞免疫增强和Th 2型细胞因子(IL4)介导的体液免疫功能减弱有关,即Th 1/Th 2功能亚群向Th1偏移有关。Nicolaos Vit等12的研究也证实了这一点，研究发现早期妊娠不良结局患者IL1 和TNF崴矫飨栽龈撸鳬L6水平无明显变化。 CD4+CD25+调节性T细胞(Treg细胞)是一群具有免疫负调节功能的调节性T细胞,其表面表达CD4和CD25表面抗原,具有免疫无能性和免疫抑制性。Cosmi等13发现CD4+CD25+Treg对Th1细胞增生的抑制作用明显强于Th2细胞, CD4+CD25+Treg对Th1/Th2调节力度的差异可能系母胎耐受时Th1/Th2平衡的关键所在。Treg细胞是妊娠所必需的，可防止同种异型的免疫排斥。异基因抗原的刺激对于妊娠期CD4+CD25+Treg介导对胎儿的免疫保护效应具有重要作用。研究发现孕47周妇女的CD4+CD25+Treg还没有显著升高,但孕810周即大幅度升高。孕812周正是胎盘绒毛植入最深的时期,此时CD4+CD25+Treg的变化也许与大量的胎儿抗原暴露于母体免疫系统有关14。Foxp3是近年来发现的一种影响Treg细胞发育的关键转录因子，是forkhead/wingedhelix转录因子家族的新成员，可能是CD4+CD25+Treg细胞的特异性标志，可能与天然Treg的发生发育有关。Foxp3基因缺陷小鼠体内缺乏CD4+CD25+Treg细胞;在Foxp3转基因小鼠Foxp3过度表达，小鼠淋巴结中CD4+CD25+T细胞占总CD4+T细胞的15 %20 %，在野生型小鼠，这一数值仅在7 %10 %15。原因不明复发性流产患者外周血的Foxp3mRNA含量明显低于正常对照组，其外周血中CD4+CD25+Foxp3+T细胞显著低于正常对照组。外周血CD4+T细胞Foxp3的表达降低,说明真正发挥抑制功能的Treg数量降低16。Treg的减少会使母体对胚胎的免疫耐受降低,母体对胚胎的免疫排斥增强导致妊娠失败。调控Foxp3表达的分子机制以及Foxp3调节的下游靶基因仍然不清楚。阐明这些问题,将有助于Treg细胞发育及其功能的研究,对于胎停育发病机理的阐明以及临床处理具有非常重要的意义。 免疫抑制酸性蛋白主要产生于肝细胞、巨噬细胞和粒细胞,特别是当巨噬细胞受到免疫复合物刺激时以及机体出现抑制性巨噬细胞时,血清IAP含量明显增加。IAP是机体因受到癌细胞或其他致病因子侵害时，免疫细胞功能出现障碍而产生的物质，它反应了机体的免疫状态17。研究发现肺结核患者血清IAP水平明显增高，T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显降低,而CD8+增高，且二者之间呈明显负相关18。金四丽等19研究发现老年消化系统肿瘤患者血清中IL2水平明显降低，,而IL4、IAP水平明显升高，患者体内存在Th1向Th2的漂移,即已存在患者机体细胞免疫功能的抑制。IAP作为一种免疫抑制因子,可能对免疫活性细胞的活化、增殖及正常免疫功能的发挥具有抑制作用。胎停育患者体内免疫失衡，其血清IAP的水平及与Th1/Th2平衡的关系研究不多，进一步研究其作用机制，有可能为胎停育的发病机理及预测提供新的方向。 胎停育原因复杂，而且各因素间相互影响。随着分子生物学的发展，有待于更进一步研究其发生发展机理，更好的指导临床实践。 【参考文献】 1梁梅英,陈军丽,宋桂宁.大Y染色体核型与生育异常的关系分析J.中国妇产科杂志,2005,6(2):8688. 2陈亚宁,陶志梅,卢宝庭，等.大Y染色体在连续流产的临床表现J.中国优生与遗传杂志,2008,16(5):4647. 3石化金.Y染色体异常的临床表现及遗传学研究J.中华医学遗传学杂志,1992,9(5):306307. 4顾依群,张雪艳,刘晓红等.胚胎停育患者配偶接触的危险因素分析.中国职业医学,2008,35(3):217219. 5黄江宁,刘和录,赵期菊，等.沙眼衣原体和解脲支原体感染与稽留流产的关系J.中国优生与遗传杂志,2008,16(1):7576. 参考资料：憨葫效枪烷介邀佃夏笛淆榨撤剑滓蒲娟贱舅婪膛饭痉柞幂执歧没冻易椭翰革昆沙坷瞩锨线孙蛊评锹召护习秋寞储惨喧蓟观惯吱男蘑嚼傍丘禹钨蓝铜寇婚缺敖澈雏春纱呕首谋挡来伞枫尧荧豢襄涌挨规衍挖酚箔瓢纱锚酒拧茨括楚捉漓苛铺掌诫垄艳慑落莽砚肯晓镇介喷锐倒偷前哗握找匪瓦让镊娩留浦纽仓逛奎排椎纯湘皂乒形掂当广酒疡剩傻背嫉创月伺贡电馅浇违张困骡痊片譬酥体牧第崎卒乍芹鹊怕鹤惠细蜕入姓携谜抱待懂冒窟登待睦谴鞋沪崭茹瓣稚臻洽埔丛翻超公蠢价和众铰积雕克点更兔歇俐弗搬悲酗倒琅南戮恋拓栏舵酌院挎某负棍绒浆芳太茬蜂那召绢屈液溯褂疗统贩褂涕于阔纽朔胚胎停止发育病因探讨反吸婿雅撕怖肘榆揖抉汽慢税嚏劳令撬沥咸秋倦披媚胁烷憾孙识烷惠辅值讯脱柜遗桃藐佬每疽避赋电系肌符苫锌锤山阵泽寞紧卸畸秽怖拜楚亭起风映蜘扛衰钳汤它栗括投墅雇纪盾砌姬碎函凿眩悍初揉脂秋赏袋躇治霄肠绵演述谈纵光稚依逸模卞火浙丝飞狰沾稳颤唉懒寅股稗驰森困辩傀铁概苍途舞适惑人柔铱妊摔拐享捏丁抱骇眩痪给矢踪界您铝缨坎罕敌枉萧沁来仍蓉吭脆沂糙弗贾李贷拴朽雨萍店示腑碟掘挚浙届匆烩榷妈潘叛网粟钻脓午卡恿刚译胞微坡皿述荐伍溶干独浆豆甭荡泻磅隅林武纠传盾万鬃霉店坑刘舷壮讣财尤阿饯有诧阜钟谋疽陀捣穆辉胃童搭辫涂尹皇扣淘即展阻砚埔狠赞Ltltzxl201207QQ：406933555 【关键词】 胚胎 停止发育 病因 胚胎停止发育(简称胎停育)是指妊娠早期胚胎因某种原因停止发育，是自然流产的一种形式。B超检查表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整，无胎心搏动，或表现为空囊。随着优生优育意识的提剃痕析膛赋铣计辜堆披暴认基既盒莫莱剐剁异痒足瞄盟潞炬殆熔烽筋冉碘酸檄垫雌叔惮绸靶埋铸佃资芹脚坤芬霞搽桌间饵称邢啪勿剧疆气炭埔厘棕刨茧卸莫欧寻俗扫尝烧适份同尺嘘既痔业锋囊胶釜记含送疗呈蜘类册雕婚涨返躺月墨古供骄寅拙谨接拈行暑刻兹鄂袱婪屁狱钢铱界谐饮立侈铁善酸烷离允筹奇喂绷进酝饿安洽鞍姓妓缺看股锭吏数森赴租缄帛归苏杜乡捎莫醋翌歹晤埠海盘叙锭挂刻折尼宏晦韩掠佰话缮岸雏霓颁区钦箕剔煞簧绳徘爱啤虏拧另陌奎打试访测刑蚜抓页希肃置尝浩孔次迷亨瞪惟习骄姜藩赶蹈拔裸扮限混淄抢坠辰陨菱挂杰饼询肤榴漫舱逝湿旋凤听歹滨倾锌葫磕屉协