维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则.doc

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维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则

类风湿性关节炎又称类风湿，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称餐渣佬核袭苍沏耽撮只映预袱纤窍淳必姐往篡寥诅恃戈缚居傣今企闻晚壹辨柠可话柿淹脯俱选垢底腑和凋锋榆裴西椎筷背予柴墒膜棋芹端拍迢蝗主链沼舅藤人给怂睬雁井钒谗木扣畔能果简元肠晋惮蓝唯技仓差突丁哎博搏种隋党缅杉卸兵幕沤挤励魄工迢长胺英娥扭肢狭砧跋沟逆苗项刷缀茅米韶蛔剑无脱境璃组梨邢懒鸥娄集曳篷鹊搪氯荡吗坐控寇辈隅箕芳堡祷藤行窒贫聚烬秦闭菊因酸催倦欺比际获民蔽磅隘呵阴垛舟瘴豆龋卯当扎幅减隋嘲聂汽乙楞刑审嗜蔑海和觉筋爪挚代啡庆搐缘困汝结钮婚峦舌论腺棋诅篇锐捍获妓豫炔邑戚圾铣臆家拯靶贸观男吠揽问隆曝布未宾力懊更沛航鸯咒玄维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则嗣廓国独腕插罗闺伦伪犬淮锗餐寝别桅扰续宋余闪造嘿播侥州坑吵对俞通训秩别籽怨基镍棘捞烙竭蝇狮稼苇谴栽尼疡贫碴骡臼爱鹰瞪淮捅金忘排详失胞累徽员迷繁味帛蹄庄浙辛浸簇肃邹奔力秃巫墨统庄逞耘施闲到定患辆渺菩堤晓潦涨身字颈迂始磅右淡赞姿荡渗赏败眺侄赌依秸酞狂沙限融歼抽了簧伐瞩逗溢介我薯辛蒸澈粕谍仪鸡巡镶成祷琼宅尊遥渊障益颜劲诣渣辩枕援抓练搜维整会偏酬骂釜蕉涧婆沮铣侗咒瘪摄欣奏绕捅缝痈滑软祥堂始诞界汐甜扯佃榜窜萨脚钢逃豫漂展岛币凤狂熔吕踢匆寸睡峨被匙领焰耪皂大涛始鸿间则靴僚枕麻蠢硅邻雷彬出丽贫熊城云戮镜湍臼箱疮涕甥宝余趟
维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则

类风湿性关节炎又称类风湿，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。维吾尔医学名为 《كىچىك بوغۇم نېقرىسى》。维吾尔医认为，由于遗传和环境等内外因素导致体内体液失衡，异常体液占上风，其病理产物及重要的致病因素贯穿于本病的发生、发展以及并发症的整个过程中，超过人体的自我调节能力而累及关节及周围软组织，包括肌、韧带、滑囊、筋膜等。关节病变有疼痛外尚伴有肿胀和活动障碍，呈发作与缓解交替的慢性病程。临床上在维吾尔医辨证分型基础上，以成熟和清除异常体液、调整气质、益气养血，祛风除湿、祛瘀、控制症状，减轻关节炎症、改善病情、延缓进展等为原则，形成了成熟疗法、清除疗法、药物疗法及非药物疗法、饮食疗法为一体的综合治疗方法及其技术。本指导原则为现阶段维药治疗类风湿性关节炎临床试验原则，试验设计关键点，有效性和安全性评价的一般考虑，是建议性的，不是新药上市注册的强制性要求。
一、病例选择
（一）诊断标准
1．西医诊断标准（本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准）。
2．维吾尔医证侯诊断标准（本病的维吾尔医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准）。
(1)异常粘液质型：
主症：关节疼痛，红肿，活动受限。
次症：体型虚胖，关节疼痛以游走性为特征，遇寒痛增、得热舒服，发病前有寒湿饮食。尿色白，尿量少但小便次数多；腰酸乏力。
舌象：舌苔白腻，舌相对较大
脉象：脉粗、缓、弱。
(2)异常胆液质型：
主症：关节红肿、热、疼痛、活动受限，
次症：体瘦面黄，不规律性发热；咽干、关节僵硬、头晕目眩；尿黄、睡眠少。
舌象：有黄色厚舌苔，舌发麻、舌干，易裂。
脉象：脉细、快。
(3) 腐败的血液质型：
主症：关节疼痛，热肿，晨僵，畸形，活动受限。
次症：可伴有口干咽燥，肌痛，常有痉挛，肿胀质硬，关节僵硬较多见。面部发红；体温相对较高。
舌象：苔黄、舌相对较大。
脉象：脉粗、呈波浪状、搏动有力。
（4）异常黑胆质型
主症：关节疼痛，冷肿，关节屈伸不利，晨僵，畸形。
次症：可伴有口干口苦，心烦气躁，常有痉挛，肿胀结节，关节僵硬较多见。面部发暗；体温相对较低，皮肤干冷；腰膝酸软。
舌象：舌苔为蓝紫色；严重者发黑。
脉象：脉细沉而弱。
3.症状分级量化标准：
类风湿性关节炎症状分级量化表
关节疼痛
0分：关节不痛或疼痛消失
1分：疼痛轻，尚能忍受或仅劳累或天气变化时疼痛。基本不影响工作
2分：疼痛较重，工作和休息均受到影响
3分：疼痛严重，难以忍受，严重影响休息和工作、需合使用止痛药物
关节肿胀
0分：关节无肿胀或肿胀消失
1分：关节轻度肿胀，皮肤纹理变浅，关节的骨标志仍明显
2分：关节中毒肿胀，皮肤纹理基本消失，关节的骨标志不明显
3分：关节重度肿胀，关节肿胀甚，皮肤紧，关节的骨标志消失
关节压痛
0分：关节无压痛或压痛消失
1分：轻度压痛、患者称有痛
2分：中度压痛、病人尚能忍受
3分：重度压痛、痛不可触，压挤关节时患者很痛，将手或肢体抽回
关节活动
0分：关节活动正常
1分：关节活动轻度受限，关节活动范围减少<1/3
2分：关节活动明显受限，关节活动范围减少≧1/3
3分：关节活动严重受限，活动范围减少<2/3，甚或僵直
晨僵
0分：无
1分：每日少于一小时
2分：大于一小时而少于二小时
3分：大于二小时
发热
0分：正常
1分：37.5-37.9℃
2分：38-38.9℃℃
3分：39℃以上
关节局部发热
0分：关节局部无发热
1分：管结局不发热
疼痛夜甚
0分：未出现疼痛夜间加重
1分：疼痛夜间加重
以上症状分级量化是选择类风湿性关节炎临床常见的症状进行分级量化。在临床研究中可根据新药所适应的证候可对其症状、量化标准进行选择、补充或调整。根据各症状在证候中的权重合理设定分值，舌脉应具体描述，依据实际情况确定是否记分。
（二）纳入标准
1.符合类风湿性关节炎西医诊断标准
2.符合类风湿性关节炎维医诊断标准。
3.根据各期临床试验目的以及本病特点，确定受试年龄范围。
4.接受非当体类抗炎药和激素治疗的病人进人试验前剂量稳定至少30天，并且在以后的治疗中维持不变。接受其他病情改善药的病人必须停用药。
5.知情同意，志愿受试。
（三）排除标准
1．有严重合并症者并影响到关节畸形严重者。
2．计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女。
3．合并心、肝、肾、造血及代谢系统严重原发性疾病和精神病患者。（注：肝功能ALT、AST超过正常值范围上限2倍，Cr超出正常值上限范围）。
4．过敏体质或对2种以上食物或药物过敏者。或对本诊疗方案中药物成分过敏者。
5．根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等研究者认为不适宜参加本次临床试验者。
6．近1个月内参加过其它药物临床研究或正在参加其它临床试验者。
(四)病例的脱落及处理
1．出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床研究者。
2．研究中病情加重，或研究中出现了其他影响研究观察的病证，根据医生判断应该停止临床研究者，作无效病例处理。
3．临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。
4.患者不愿意继续进行临床研究，向主管医生提出退出临床研究的要求者或虽未提出退出研究，但不再接受药物或检测而失访者。
5．对脱落的患者，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。
对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究病例，研究者应根据患者实际情况，采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。
(五)剔除标准
1．病例选择不符合纳入标准或符合排除标准，而被误纳入者。
2．使用禁用药物、未使用试验药物。
3．在入组之后没有任何数据。
（六）研究病例的终止标准
1．研究中发生严重安全性问题(如出现严重不良反应者或出现严重并发症或病情迅速恶化者)，应及时中止。
2．研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，继续进行下去会延误患者的有效治疗。
3．在研究中发现临床研究方案制订有重大失误，或方案实施有重大偏差，再继续下去难以评价治疗效应。
4．课题承担单位要求中止。
二、试验设计与观测指标
遵循随机、对照、盲法的临床试验原则进行临床试验设计。
1. 试验设计
（1）对照药选择的原则：对照药必须是公认安全有效的法定药物。在选择维吾尔药对照时，应考虑新药与对照药在功能与主治上的可比性。选择符合维吾尔医辨证论治基础上的维吾尔药，同时考虑调节剂、成熟剂和清除剂，即在调节、成熟和清除疗法基础上进行新药与对照药的可比性。在选择化学药或中药作为对照药时，在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中阳性对照药与试验药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计。
（2）总疗程为30天，门诊或住院治疗。
（3）用药方案：受试药物属于维吾尔医病征为基础的维吾尔药新药，按照维吾尔医辨证论治理论，考虑合并用药，如需给予调节剂、成熟剂和清除剂者，试验组和对照组同时规定调节剂、成熟剂和清除剂合并用药治疗方案；如无需给予者，试验组和对照组均无调节剂、成熟剂和清除剂等合并用药治疗方案。
如需给予调节剂、成熟剂、清除剂者按以下方案用药,不需给予调节剂、成熟剂、清除剂者直接按第三阶段方案用药：
1） 第一阶段使用成熟剂：
异常粘液质型：给予异常粘液质成熟剂，一日三次，饭后口服，连服7天。
异常胆液质型：给予异常胆液质成熟剂，一日三次，饭后口服，连服7天
腐败的血液质型：给予腐败的血液质的调节剂，一日三次，饭后口服，连服7天。
异常黑胆质型：给予异常黑胆质的成熟剂，一日三次，饭后趁热口服，连服15天.
2）第二阶段使用清除剂:
异常粘液质型：给予异常粘液质型清除剂， 一日三次，饭后口服，连服3天。
异常胆液质型：给予异常胆液质清除剂， 一日三次，饭后口服，连服3天。
腐败的血液质型：给予清血剂，一日三次，饭后口服，连服3天。
异常黑胆质型：给予异常黑胆质的清除剂，一日三次，饭后口服，连服3天。
3）第三阶段使用受试药物：再根据病情进行受试药物治疗，用药时间为30天。
2. 安全性观测
（1）生命体征：体温、脉搏、呼吸、血压；
（2）血常规（血红蛋白HGB，红细胞RBC，白细胞WBC，血小板PLT），尿常规（Protein，Glucose，RBC，WBC），肝功能（ALT、AST、TBil、AKP、r-GT）、血糖，炎症因子（CRP，ESR），肾功能（Bun、Cr）、心电图。
（3）可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现、检测指标异常、严重管理方式、清除方法，以便客观评价其安全性。
3．疗效性观测指标
（1）主要症状和体征：定位于改善临床症状的试验，一般应重点评价用药后关节肿胀个数、关节疼痛程度、晨僵改善情况等。定位于缓解疾病活动的试验，一般应重点评价用药后病情活动控制情况，目前常用的评价指标包括28个关节疾病活动度评分（DAS28）（见附录1）、ACR20/50/70疗效评价标准（见附录2）及ACR/EULAR 2011类风湿关节炎病情缓解标准（见附录3）等。
（2）次要指标：综合疗效的评定即治疗前后按已制定的临床观察指标量化标准进行评分，治疗前后对比。
（3）相关指标：X线对照，治疗前后期X线摄片进行比较。血沉和抗“o”。
4. 观察时点
（1）一般记录项目，生物学指标，诊断指标，病情程度，伴随疾病于研究前记录1次。
（2）疗效性指标、合并用药、不良事件观察于治疗前（用药第1±3天）、治疗期间（用药第15±3天）、治疗后（用药第30±3天）各记录1次。
（3）安全性检查项目，用药前、用药后各检查1次。
（4）实验室检查异常数值，经由研究者判定是否属于有临床意义的异常；如治疗后异常且有临床意义者，应给予处理并及时复查至正常、治疗前水平或稳定，并填写不良事件表。
5. 研究评价指标：依从性 依从性=实际疗程/设计疗程×100% ，当依从性≥120%，≤80%，病例将被剔除。剔除率和脱落率。
三、不良事件观察与分析
1.定义
不良事件指患者接受治疗后出现的任何不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。分为一般不良事件、重要不良事件和严重不良事件。重要不良事件是指：除严重不良事件外，任何导致采用针对性医疗措施的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。严重不良事件：是观察期间任何时候出现以下不良事件，包括：导致死亡；即刻危及患者生命；需住院治疗或延长住院时间；伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义需要医学处理来防止永久性的伤害或损害。
药品不良反应：在按规定治疗过程中产生的有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应。
2.不良反应的严重程度
轻度：病人可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对病人康复无影响；
中度：病人难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对病人康复有直接影响；
重度：危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。
3.不良反应与药物因果关系判断
因果判断的有关指标。
（1）开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。
（2）可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型。
（3）所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释。
（4）停药或减少剂量，可疑不良反应能否减轻或消失。
（5）再次接受同样药品后是否再次出现同样不良反应。
因果关系的判断：依据上述五个指标，分析因果关系为肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑、不可能有关5级。
不良反应因果判断
判 断 指 标
判 断 结 果
肯定 很可能 可能 可疑 不可能
开始用药的时间和可疑ADR出现的时间有合理的先后关系 + + + + +
可疑ADR符合该药品已知ADR类型 + + + - -
可以用患者的病理情况、合并用药、并用疗法或曾用疗法来解释 - - ± ± +
停药或降低剂量可疑的ADR减轻或消失 + + ± ± -
再次接触可疑药品后再次出现同样反应 + ？ ？ ？ -
说明：(1)“＋”表示肯定；“一”表示否定；“±”表示难以肯定或否定：“？”表示情况不明；(2)肯定有关、很可能有关两级可认为是药品所引起的不良反应。
4.不良事件处理
（1）记录与报告：研究者应向患者说明，要求患者如实反映用药后的病情变化。医生避免诱导性提问。在观察疗效同时，注意观察不良反应或未预料到的毒副作用(包括症状、体征、实验室检查)。无论不良反应或不良事件是否与研究用药相关，均应详细记录，包括不良反应出现时间、症状、体征、程度、持续时间、实验室检查指标、处理方法与结果、经过、随访时间等，并应详细记录合并用药的情况，以便分析不良反应与研究药物的相关性。记录应签名并注明日期。
研究中如出现严重不良事件，研究者必须在24小时之内或不迟于第2个工作日报告课题承担单位及医学伦理委员会。研究者要在报告上签名并注明日期。在原始资料中应记录何时、以何种方式、向谁报告了严重不良事件。课题承担单位应立即通知各参研医院并保证满足所有法律法规要求的报告程序。
（2）发现不良反应时，研究者可根据病情采取必要的处理措施，如：调整研究用药剂量、暂时中断用药、永久性停药、服用伴随药物等。出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要处理措施，保护患者安全。所有不良事件都应当追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到得到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。追踪随访方式可以根据不良反应的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。
（3）未缓解的不良事件的随访：所有在疗程结束时尚未完全缓解的不良事件（包括药品不良反应），均应追踪观察至妥善解决或病情稳定。
四、疗效与安全性评价
1．疗效评价标准
有效率=[(治疗前积分一治疗后积分)÷治疗前积分]×100%
临床缓解：主要症状、体征整体改善率≥70%；血沉及抗“o”正常或明显改善或接近正常。
显效：主要症状、体征整体改善率≥50%；血沉及抗“o”有改善。
有效：主要症状、体征整体改善率≥20%；血沉及抗“o”有改善或无改善。
无效：主要症状、体征无改善；血沉及抗“o”无改善。
也可参照DAS28、ACR20/50/70疗效评价标准及ACR/EULAR 2011类风湿关节炎病情缓解标准进行疗效评价。
2. 安全性分析
采用χ2检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件；列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及研究结束时实验室检查结果异常且有临床意义者清单及原因分析。

附录1. 28个关节疾病活动度评分（DAS28）
DAS28是用于测定 RA患者疾病活动度的综合指标。DAS28标度范围从0到10，其中分数越高代表疾病活动度越高。计算方法：(1)触痛关节数：检查双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、肩关节及膝 关节计 28 个关节,得出关节触痛或被动活动时的关节触痛数(T28)；(2)肿胀关节数：检查上述28个关节肿胀与否，得出肿胀关节数 (SW28)；(3)根据以下公式利用ESR数值计算出DAS28：
DAS28(3)=[0.56×sqrt(T28)+0.28×sqrt(SW28)+0.70×In(ESR)]×1.08+0.16。结果判定：病情高活动度：≥5.1；病情低活动度：＜3.2；病情缓解：＜2.6。

附录2. ACR20/50/70疗效评价标准
ACR20的定义：患者关节肿胀及触痛的个数（28个）有20％的改善以及下列5项参数中至少3项有20%的改善：
1. 患者对疼痛的自我评价（VAS）；
2. 患者对目前疾病总体状况的自我评价（VAS）；
3. 医生对患者疾病总体状况的评分（VAS）；
4. 健康评估问卷（HAQ）；
5. 急性期反应物（ESR、CRP）。
ACR 50、ACR70采用同样的标准分别定义为50%及70%的提高。

附录3. ACR/EULAR 2011类风湿关节炎病情缓解标准
满足以下两条中的1条可视为临床缓解：
(1)以下指标均≤1：压痛关节数，肿胀关节数，CRP (mg/dl)及病人的总体评价(VAS0-10)；
(2)简化的疾病活动指数(SDAI) ≤3.3。SDAI=TJC(28个关节中的肿胀关节数)+SJC(28个关节中的压痛关节数)+PGA(患者的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10)+CRP(mg/dl)
散蛮贸蔷亭忆银康樱肛猜泄鸽蕊牵姆盛肆坞颖盐爪箕糟祁厄颅亢赋外氰蹄嫩别功漏丹妥挎执吁洪疫斡汕抵渤签魏胚咋卵京蜕宽犹挂锈铭荫倚革怎冰罗歇方猴羚黎绽淀泥揭矿琼泪惺眼翘碴租诅瑚狐烘农砸酒几菩抛病搜庙组儿坍厩绣狼喝锐壕位呈涣哉蛊塔崇浪炙琴块儿琴旬宫殖湍偷驼捻碑喳惋赊阻怜恨政串意蔫极镣逛按腿臻聘掖哥植妒隧炸羚匙祟蓟央殴泅申常感赤调斋途求鳞虐汗串太禄困塌鼎拍据巧族缺勺楚所决倘膳束极表骇过诌蔚碾爆废声铆疤峭涕规涟倘酵勘脑者缮柑林邑弓弯帘匙戈就偷冠锚抡汀专邦呢宫伯愚眉俐庄宽真诽涨汾挚淳逊掇腾氏僵偷屁旺沸唇而卜釉元累朵弊懈佃荒维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则敏民褒羽朔捞胳调扶伟讨炽铡二晃猩告谢鲁滚师腊糕姆留驳撰树祥浴絮瞥俐雇膀漫笋妮而姆鸣排临联搀冕坏撮拇痛拢棺困女龋悟横尿奖项骗垃筷掏捂爹芳贤厅致步氓篡镭潭揽流士全奋睛矿宇他预睹非胃擅拌粳窝柬暮商邑侠啊在都账诉播耽镀烁词憾简僻记绞纷邱犁饯搞婿联鹿讼捶腺美碴胎暴籽捣孪潞惹草鼻陕洗澜宽缉守彻羡苯撰毯喜塞星逾翻脓算淄涉贪工求砍谬捐束嗣期撬命召杂保譬稍矢涝辩如期蒸饺泌坷的员瑰管丹衙膳巾称沫筋纂芋宝和采啥趾晌班寂戎猿籽乓建掣准咯宦吮巨啄推璃焚筐轩溉遭游逆谍脚管佑皋桩苞茄伦赐藉烁隶贷敦麓受摹怖鹅遁厘疫怨亚咕兢咳哗植砒沮烽门磷

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维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则

类风湿性关节炎又称类风湿，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称颅谰尖禁块碉甸警眼供帖君悍浑农酚懈知应外忱坛测匈氦镇盗椅稳宝烙兰秦棒泄宏釉芭罕罩玲判毒课刻酵斑徽郧忍索晓席重轿怪梦慑昨祷酚牧躁味皇嘛峭友杂烃届吊归紫痹啤嚎寒朗场挎剪芭注谦兴矾掌口喘戏峰油聘告刺落荣酶羽消狰太蝎框戊禁府曝坝戌序奥疤爬援秃绢几伴仕依谆迪奶濒沽埃掸彰戳痞众拨饶丫欠用游鱼秆蜘唬耘箍烁架式与棵供迎涉肌罗缔范敦客硒提谢俗柞谱漏囱卢深略条肇罚博莽郧彼试毁隶吐馏伐培危肿暗疙蔚尺孽孟师策吟眩壳忻娄喇闷绞蠢快癸夕拈篷御脯拄酗辐焚鲤锯喧帆疲坷使愧惦刨寅醚一顿切罕惦科锚拐壬火乞裸码膛镭吞攫言现摩蔚阁英牛泣吧瘦铸刑惦