碳酸钙质量标准及检验操作规程.doc

杭州华东医药集团新五丰药业有限公司

文件名称：
碳酸钙质量标准及检验操作规程
文件编号-版本号：
TCS-QM-M003-04
页数：
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1 目的：本标准规定了碳酸钙的质量标准及检验操作规程，以规范操作。
2 范围:本标准适用于公司购进的辅料碳酸钙质量检验。
3 职责：质量部QA、QC人员对本标准实施负责。
4 内容：（质量标准）
4.1 法定标准（中国药典2015年版二部）
4.1.1 产品名称
4.1.1。1 中文名:碳酸钙
4。1.1。2 汉语拼音名： Tansuangai
4。1。1。3 英文名:Calcium Carbonate
本品按干燥品计算,含CaCO3不得少于98。5%。
4.1.2 性状:本品为白色极细微的结晶性粉末；无臭，无味.
本品在水中几乎不溶，在乙醇中不溶；在含铵盐或二氧化碳的水中微溶；遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解。
4。1.3 鉴别
4.1.3。1 取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取本品在无色火焰中燃烧，火焰即显砖红色。
4.1.3.2 取本品约0.6g，加稀盐酸15ml，振摇，滤过，滤液加甲基红指示液2滴，用氨试液调至中性，再滴加稀盐酸至恰呈酸性，加草酸铵试液，即生成白色沉淀，分离，沉淀在醋酸中不溶，但在盐酸中溶解。
4.1.3.3 取本品适量,加稀盐酸即泡沸，产生二氧化碳气体，导入氢氧化钙试液中，即生成白色沉淀。
4.1。4 检查
4.1.4.1 氯化物 取本品0.10g，加稀硝酸10ml，加热煮沸2分钟，放冷，必要时滤过，依法检查（中国药典2015年版通则0801），与标准氯化钠溶液3。0ml制成的对照液比较，不得更浓(0。03％）。
4。1.4.2 硫酸盐 取本品0。10g，加稀盐酸2ml，加热煮沸2分钟，放冷，必要时滤过，依法检查(中国药典2015年版通则0802）,与标准硫酸钾溶液2。0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.2%）.
4。1。4.3酸中不溶物　取本品2。0g,加水10ml,混合后，滴加稀盐酸，随滴随振摇，待泡沸停止，加水90ml，滤过，滤渣用水洗涤，至洗液不再显氯化物的反应,干燥后炽灼至恒重,遗留残渣不得过0.2％。 
4.1.4。4干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1。0%(中国药典2015年版通则0831)。
4.1。4.5钡盐　取本品2.0g，加水10ml,混合后,滴加稀盐酸使溶解，加水稀释至100ml ，用铂丝蘸取溶液,置无色火焰中燃烧，不得显绿色。
4.1。4.6镁盐与碱金属盐　取本品1.0g，加水20ml与稀盐酸10ml溶解后，加甲基红指示液1滴,煮沸，滴加氨试液中和后,加过量的草酸铵试液使钙完全沉淀，置水浴上加热1 小时，放冷，加水稀释成100ml，搅匀，滤过，分取滤液50ml，加硫酸0.5ml，蒸干后，炽灼至恒重,遗留残渣不得过1.0％。
4。1。4.7铁盐　取本品0.12g ，加稀盐酸2ml与水适量使溶解成25ml，依法检查（中国药典2015年版通则0807），如显色,与标准铁溶液5。0ml 制成的对照液比较，不得更深（0。04％)。
4。1.4.8镉 取本品0。50g两份，精密称定，分别置50ml量瓶中，一份加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另一份加标准镉溶液【精密量取镉单元素标准溶液适量，用水定量稀释制成每1ml含镉（Cd）1µg的溶液】1。0ml，加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀,作为对照品溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典2015年版通则0406第二法），在228.8nm波长处分别测定,应符合规定(0。0002％）。
4。1。4.9汞 取本品1.0g两份,精密称定,分别置50ml量瓶中,分别加8%盐酸溶液30ml使溶解后,一份加5％高锰酸钾溶液0。5ml，摇匀，滴加5％盐酸羟胺溶液至紫色恰消失,用水稀释至刻度，摇匀,作为供试品溶液；另一份中加汞标准溶液【精密量取汞单元素标准溶液适量，用水定量稀释制成每1ml含汞（Hg）0.5µg的溶液】1。0ml后,自上述“加5％高锰酸钾溶液0。5ml”起，同法制备,作为对照品溶液。照原子吸收分光光度法（中国药典2015年版通则0406第二法），在253。6nm的波长处分别测定吸光度，应符合规定（0.00005％）。
4。1.4.10重金属　取本品0。50g，加水5ml ，混合均匀，加稀盐酸4ml，煮沸5 分钟，放冷，滤过,滤器用少量水洗涤，合并洗液与滤液，加酚酞指示液1 滴，并滴加适量的氨试液至溶液显淡红色，加稀醋酸2ml与水使成25ml，加维生素C 0.5g，溶解后，依法检查（中国药典2015年版通则0821第一法），含重金属不得过百万分之三十.　
4.1.4。11砷盐　取本品0。50g，加盐酸6ml与水22ml溶解后，依法检查（中国药典2015年版通则0822第一法），应符合规定（0.0004%)。
4。1.4.12微生物限度检查:取本品，依法检查（中国药典2015年版通则1105-1107)，每1g供试品中除需氧菌数不得过500cfu，霉菌、酵母菌总数不得过50cfu外,不得检出大肠埃希菌。
4.1。5 含量测定:取本品约1g，精密称定，置250ml量瓶中,用少量水湿润，加稀盐酸溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml，置锥形瓶中,加水25ml与氢氧化钾溶液(1→10)5ml使pH值大于12，加钙紫红素指示剂少许,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L）滴定至溶液由紫红色变为纯蓝色。每 1ml 乙二胺四醋酸二钠滴定液 （0。05mol/L） 相当于5。005mg的CaCO3。
4.1。6 类别:补钙药,抗酸药。
4。1.7 贮藏：密封保存。 
4.2法定标准和企业内控标准一览表
质量标准
项目名称
法定质量
内控质量
性状
本品应为白色极细微的结晶性粉末；无臭，无味。
本品在水中几乎不溶，在乙醇中不溶；在含铵盐或二氧化碳的水中微溶，遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解
本品应为白色极细微的结晶性粉末;无臭,无味。
本品在水中几乎不溶,在乙醇中不溶;在含铵盐或二氧化碳的水中微溶，遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解
鉴
别

应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
检查
氯化物
不得更浓(0.03％)
不得更浓（0。03％)
硫酸盐
不得更浓（0。2％）
不得更浓（0.2％）
酸中不溶物
遗留残渣不得过0.2%
遗留残渣不得过0.2%
干燥失重
≤1.0％
≤1。0％
钡盐
不得显绿色
不得显绿色
镁盐与碱金属盐
遗留残渣不得过1。0%
遗留残渣不得过1.0%
铁盐
与对照液比较不得更深(0。04％)
与对照液比较不得更深(0。04%)
镉
应小于0。0002％
应小于0.0002%
汞
应小于0.00005％
应小于0.00005%
重金属
≤30ppm
≤30ppm
砷盐
不得更深（0。0004%)
不得更深(0.0004%)
微生物限度
需氧菌总数
霉菌、酵母菌总数
大肠埃希菌
≤1000cfu/g
≤100cfu/g
不得检出
≤500cfu/g
≤50cfu/g
不得检出
含量
≥98。5％
≥98.5％
4.3标准依据：《中国药典》2015年版二部和本公司工艺质量要求。
4。4物料代码:0202FZ-008 复验期：一年.
4。5经批准的供应商：上海诺成药业股份有限公司
5 检验操作规程
5.1 性状:本品应为白色极细微的结晶性粉末;无臭，无味。
本品在水中几乎不溶，在乙醇中不溶；在含铵盐或二氧化碳的水中微溶，遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解。
5.2 鉴别：
5.2.1仪器和设备
铂丝、分析天平、酒精灯和一般实验室设备
5。2.2试剂和试液：
盐酸 AR
醋酸 AR
甲基红指示液：取甲基红0.1g,加0。05mol/L氢氧化钠溶液7.4ml使溶解，再加水稀释至200ml,即得。
氨试液：取浓氨水400ml,加水使成1000ml，即得。
草酸铵试液：取草酸铵3。5g，加水使溶解成100ml，即得。
稀盐酸:取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
氢氧化钙试液：取氢氧化钙3g,置玻璃瓶内，加水1000ml，密塞，时时猛力振摇，放置1小时,即得。用时倾取上清液。
5.2.3操作步骤
5.2。3.1取铂丝,用盐酸湿润后，蘸取本品在无色火焰中燃烧,火焰即显砖红色。
5。2.3。2 取本品约0.6g，加稀盐酸15ml，振摇，滤过，滤液加甲基红指示液2滴，用氨试液调至中性，再滴加稀盐酸至恰呈酸性，加草酸铵试液，即生成白色沉淀，分离，沉淀在醋酸中不溶，但在盐酸中溶解.
5。2.3。3 取本品适量，加稀盐酸即泡沸，产生二氧化碳气体，导入氢氧化钙试液中,即生成白色沉淀。
5.3 检查
5.3.1氯化物
5。3.1。1仪器和设备
分析天平、电炉和一般实验室设备
5。3.1。2试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸,加水稀释至1000ml，即得.
5.3。1.3操作步骤：取本品0.10g，加稀硝酸10ml，加热煮沸2分钟,放冷，必要时滤过，按SOP-QM—AN015《氯化物检查标准检验操作规程》操作，与标准氯化钠溶液3。0ml制成的对照液比较,不得更浓（0.03%)。
5。3.2 硫酸盐
5.3.2.1 仪器、设备
分析天平、电炉和一般实验室设备.
5。3。2。2 试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得
5。3.2。3 操作步骤：取本品0。10g，加稀盐酸2ml，加热煮沸2分钟，放冷，必要时滤过,按SOP-QM-AN016《硫酸盐检查标准检验操作规程》操作,与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.2％）.
5.3.3酸中不溶物
5.3.3。1仪器和设备
分析天平、箱形电阻炉和一般实验室设备
5.3。3。2试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸,加水稀释至1000ml，即得。
5.3.3。3操作步骤：取本品2。0g，加水10ml,混合后，滴加稀盐酸，随滴随振摇，待泡沸停止,加水90ml,滤过，滤渣用水洗涤,至洗液不再显氯化物的反应（取洗液,加稀硝酸使成酸性后,滴加硝酸银试液，不发生白色凝乳状沉淀）,干燥后炽灼至恒重（操作参见SOP-QM—AN029《炽灼残渣检查标准检验操作规程》)。
5.3.3.4结果判定：遗留残渣不得过0。2％.
5。3。4 干燥失重
5.3.4。1 仪器、设备
扁形称量瓶、分析天平、恒温干燥箱（±1℃)、干燥器（普通）和一般实验室设备
5.3.4.2 操作步骤： 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1。0％,操作见SOP-QM—AN021《干燥失重测定标准检验操作规程》。
5.3。4。3 结果判定：减失重量不得过1。0%。
5.3。5 钡盐
5.3.5。1仪器和设备
铂丝、酒精灯和一般实验室设备
5.3.5.2试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
5.3.5。3操作步骤：取本品2。0g，加水10ml,混合后，滴加稀盐酸使溶解，加水稀释至100ml ，用铂丝蘸取溶液，置无色火焰中燃烧。
5.3。5.4结果判定：不得显绿色.
5.3.6 镁盐与碱金属盐
5。3.6.1仪器和设备
分析天平、恒温水浴锅、箱形电阻炉和一般实验室设备。
5.3.6.2试剂和试液:
硫酸 AR
氨试液：取浓氨水400ml,加水使成1000ml,即得.
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
甲基红指示液：取甲基红0。1g,加0.05mol/L氢氧化钠溶液7。4ml使溶解，再加水稀释至200ml,即得。
草酸铵试液：取草酸铵3.5g，加水使溶解成100ml，即得.
5.3.6。3操作步骤:取本品1.0g，加水20ml与稀盐酸10ml溶解后,加甲基红指示液1滴,煮沸，滴加氨试液中和后，加过量的草酸铵试液使钙完全沉淀，置水浴上加热1 小时，放冷，加水稀释成100ml,搅匀，滤过，分取滤液50ml，加硫酸0.5ml ，蒸干后,炽灼至恒重（操作参见SOP-QM—AN029《炽灼残渣检查标准检验操作规程》)。
5.3。6.4结果判定:遗留残渣不得过1.0％。
5.3。7 铁盐
5.3。7。1 仪器和设备
纳氏比色管、分析天平和一般实验室设备
5。3.7.2试剂与试液
稀盐酸:取盐酸234ml,加水稀释至1000ml，即可。
5.3。7.3 操作步骤：取本品0。12g ，加稀盐酸2ml与水适量使溶解成25ml，照SOP-QM—AN018《铁盐检查标准检验操作规程》进行操作，如显色，与标准铁溶液5。0ml制成的对照液比较。
5。3.7。4 结果与判定：不得更深（0。04％）。
5。3.8 镉
5。3.8.1仪器和设备
分析天平、原子吸收分光光度计和一般实验室设备
5.3。8。2试剂和试液
硝酸 AR
标准镉溶液
5.3.8。3操作步骤：取本品0.50g两份,精密称定,分别置50ml量瓶中,一份加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液;另一份加标准镉溶液【精密量取镉单元素标准溶液适量，用水定量稀释制成每1ml含镉（Cd）1µg的溶液】1。0ml,加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，照SOP-QM—AN047《原子吸收分光光度法检验操作规程》进行操作，在228。8nm波长处分别测定.
5。3。8。4判断标准：镉含量应低于0.0002％
5.3。9汞
5.3。9。1仪器和设备
分析天平、原子吸收分光光度计和一般实验室设备
5。3。9.2试剂和试液
盐酸 AR
高锰酸钾 AR
盐酸羟胺 AR
汞标准溶液
5.3。9.3操作步骤：取本品1.0g两份，精密称定，分别置50ml量瓶中，分别加8％盐酸溶液30ml使溶解后，一份加5%高锰酸钾溶液0.5ml，摇匀，滴加5％盐酸羟胺溶液至紫色恰消失，用水稀释至刻度，摇匀,作为供试品溶液；另一份中加汞标准溶液【精密量取汞单元素标准溶液适量,用水定量稀释制成每1ml含汞（Hg）0。5µg的溶液】1。0ml后,自上述“加5%高锰酸钾溶液0.5ml”起,同法制备，作为对照品溶液。照SOP-QM-AN047《原子吸收分光光度法检验操作规程》进行操作,在253.6nm波长处分别测定.
5。3.9.4判断标准：汞含量应低于0。00005%
5。3.10 重金属
5。3.10.1仪器和设备
分析天平、纳氏比色管和一般实验室设备
5.3。10.2 试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
酚酞指示液：取酚酞1g，加乙醇100ml使溶解，即得。
氨试液:取浓氨溶液400ml，加水使成1000ml,即得。
稀醋酸：取冰醋酸60ml，加水稀释成1000ml，即得。
维生素C AR
5。3.10.3 操作步骤：取本品0。50g,加水5ml ，混合均匀，加稀盐酸4ml,煮沸5 分钟,放冷，滤过，滤器用少量水洗涤，合并洗液与滤液，加酚酞指示液1 滴,并滴加适量的氨试液至溶液显淡红色，加稀醋酸2ml与水使成25ml，加维生素C 0。5g，溶解后，照SOP—QM—AN019《重金属检查标准检验操作规程》中的第一法进行操作与判断。
5。3。10.4 判定标准：样品管不得比对照管更深,即含重金属不得过百万分之三十.
5.3.11 砷盐
5.3.11.1仪器和设备
砷斑配套测量仪、分析天平和一般实验室设备
5。3.11。2 试剂和试液
盐酸 AR
5.3.11。3 操作步骤:取本品0.50g，加盐酸6ml与水22ml溶解后，照SOP-QM-AN020《砷盐检查标准检验操作规程》中的第一法进行操作与判断。
5.3.9.4 结果判定:不得更深（0。0004%）.
5。3.10 微生物限度：按SOP-QM-AN028《微生物限度检查标准检验操作规程》进行
检测与判断。
检测结果应符合：
需氧菌总数：≤500cfu/g 霉菌、酵母菌数:≤50cfu/g
大肠埃希菌：不得检出
5。4 含量测定
5。4.1 仪器、设备
分析天平、滴定管和一般实验室设备。
5.4。2 试剂、试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
氢氧化钾溶液（1→10)：取氢氧化钾5g，加水使成50ml,即得.
钙紫药素指示剂 AR
乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）：取乙二胺四醋酸二钠19g，加适量的水使溶解成1000ml,摇匀。
标定:取于约800℃灼烧至恒重的基准氧化锌0.12g，精密称定，加稀盐酸3ml使溶解，
加水25ml，加0.025％甲基红的乙醇溶液1滴，滴加氨试液至溶液显微黄色，加水25ml与氨-氯化铵缓冲液（pH10。0)10ml，再加铬黑T指示剂少量，用本液滴定至溶液由紫色变为纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0。05mol/L）相当二4.069mg的氧化锌。要据本液的消耗量与氧化锌的取用量，算出本液的浓度，即得。
贮藏：置玻璃塞瓶中,避免与橡皮塞、橡皮管接触。
5.4。3 操作步骤：取本品约1g，精密称定，置250ml量瓶中，用少量水湿润，加稀盐酸溶解后，加水稀释至刻度,摇匀,精密量取25ml，置锥形瓶中，加水25ml与氢氧化钾溶液（1→10）5ml使pH值大于12，加钙紫红素指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫红色变为纯蓝色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0。05mol/L）相当于5.005mg的CaCO3.
5.4.4计算公式
5。005×V×F×10
含量 = ————-——————-— ×100％
G×1000
式中:V—消耗乙二胺四醋酸二钠滴定液（0。05mol/L）的体积数,ml；
F--乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）的校正因子;
G—称取供试品的量，g。
5。4.5结果判定：含CaCO3不得少于98。5%。
6.相关文件
《中国药典》2015年版二部第1500—1501页
SOP—QM-AN015《氯化物检查标准检验操作规程》
SOP—QM—AN016《硫酸盐检查标准检验操作规程》
SOP-QM—AN021《干燥失重测定标准检验操作规程》
SOP—QM-AN018《铁盐检查标准检验操作规程》
SOP-QM-AN047《原子吸收分光光度法检验标准操作规程》
SOP-QM—AN019《重金属检查标准检验操作规程》
SOP-QM—AN020《砷盐检查标准检验操作规程》
SOP—QM—AN028《微生物限度检查标准检验操作规程》
SOP—QM—SA001《原辅料取样操作规程》
7.变更记载
文件编号-版本
变更原因
执行日期
TCS—QM—M003-00
初次起草
2004年07月03日
TCS—QM—M003-01
参照2005版中国药典修订标准
2005年07月01日
TCS-QM-M003-02
参照2010版中国药典修订标准
2010年10月01日
TCS-QM-M003-03
2010版GMP认证修订变更版本
2014年01月01日
TCS-QM-M003-04
参照2015版中国药典修订标准
2015年12月01日