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肝癌药物治疗及药物研发现状证券研究报告兴业证券经济与金融研究院兴业证券经济与金融研究院分析师：赵分析师：赵垒垒（S0190516070007）徐佳熹（徐佳熹（S0190513080003）报告报告发布日期：发布日期：2019年年12月月30日日目 录 CATALOGUE肝癌现有药物治疗：数量有限的靶向药物为主02肝癌治疗进展之免疫单药治疗：曙光乍现03肝癌治疗进展之免疫联合治疗：有望开启新篇章04肝癌流行病学：国内高发，预后较差01肝癌治疗进展之其它在研小分子药物：国内企业差异化布局05风险提示：在研产品获批不及预期及研发失败风险，产品销售不及预期，产品竞争格局变化风险，政策风险-01肝癌流行病学：国内高发预后较差-肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）约占90%以上。肝癌的发病率逐年升高，已成为第6位常见的恶性肿瘤，且其恶性程度高，在肿瘤相关病死率中居第2位。在中国，肝癌（HCC）每年发病46.6万人，死亡42.2万人，均位居全球第一。HCC发病隐匿、侵袭性高，多数患者在确诊时已为中晚期，加上常合并有基础性病变，若不经治疗患者整体平均生存期仅为3-6个月。我国肝癌流行病学研究：高发性肿瘤资料来源：Nature Reviews，兴业证券经济与金融研究院整理图1、肝癌全球发病率情况图2、全球范围内肝癌死亡率情况资料来源：Nature Reviews，兴业证券经济与金融研究院整理-致病因素：各不相同，预后较差资料来源：国家癌症中心，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：Best Practice&Research Clinical Gastroenterology，兴业证券经济与金融研究院整理 病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生和病毒感染相关）HBV感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV感染（日本等其它东亚地区）黄曲霉感染（非洲、东亚）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家）自身疾病糖尿病肥胖 遗传因素自身免疫性肝炎等图3、容易导致肝癌发生的高危因素图4、国内高发肿瘤情况2012-2015年中国年龄标准化5年相对生存率胰腺癌7.20%肝癌12.10%胆囊癌16.40%肺癌19.70%白血病25.40%骨肿瘤26.50%脑肿瘤26.70%食管癌30.30%胃癌35.10%其他胸部肿瘤36.70%淋巴瘤37.20%卵巢癌39.10%合计40.50%黑色素瘤45.10%鼻咽癌45.50%口咽癌50.40%其他肿瘤53.30%睾丸癌55.20%结直肠癌56.90%喉癌57.70%宫颈癌59.80%前列腺癌66.40%肾癌69.80%子宫体瘤72.80%膀胱癌72.90%82.00%甲状腺癌84.30%图5、国内肿瘤5年生存率资料来源：癌症中心，兴业证券经济与金融研究院整理-6HCC分子发病机制：未有主要驱动基因的复杂机制 HCC分子发病机制及其复杂，涉及多条信号通路：（1）信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活（如EGFR,Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt 等途径）。（2）新生血管异常增生（如VEGFR途径），促进肿瘤生长及进展。资料来源：临床肝胆病杂志，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：Toxicology,兴业证券经济与金融研究院整理表6、参与HCC发生的信号通路图7、参与HCC发生的信号通路7肝癌患者流：肝细胞癌为主，不可切除或发生转移的患者较多肝癌（46.6146.61万）肝内胆管癌（10%，4.7万）不可切除或远处转移（75%-95%，3.5-4.5万）可切除（5%-15%，0.2-0.7万）1）吉西他滨/顺铂联合治疗2）化疗（氟尿嘧啶或吉西他滨为基础）3）氟尿嘧啶化放疗4）局部治疗：放疗或动脉直接治疗5）最佳支持治疗手术，术后辅助化疗（氟尿嘧啶或吉西他滨为基础）含MSI-H肿瘤不含MSI-H肿瘤帕博立珠单抗NCCNNCCN其他：混合细胞型肝癌（5%，2.3万）肝细胞癌（85%，39.6万）可切除（5%-15%，2-6万）不可切除或远处转移（75%-95%，33-38万）手术、局部治疗（放疗）、移植可移植不可移植（晚期）移植1 1）首选局部治疗2 2）全身治疗:仑伐替尼、索拉非尼、化疗二线1 1）瑞戈非尼（索拉非尼治疗后，仅推荐ChildChild-Push APush A）2 2）纳武单抗（仅推荐ChildChild-Push APush A或B7B7）一线CSCONCCN1 1）ChildChild-Pugh Pugh A A级:索拉非尼、仑伐替尼、奥沙利铂为主的系统化疗2 2）ChildChild-Pugh Pugh B B级:现代中药制剂、传统中医辨证论治，最佳支持治疗，舒缓治疗NCCNCSCO1 1）ChildChild-Pugh Pugh A A级:瑞戈非尼、PDPD-1 1单抗（纳武利尤单抗、派姆单抗等）、卡博替尼、雷莫卢单抗2 2）ChildChild-Pugh Pugh B B级:现代中药制剂、传统中医辨证论治，最佳支持治疗中华外科协会吉西他滨联合钼类抗肿瘤药（顺钼、奥沙利钼等）和（或）替吉奥，加用埃罗替尼可增强治疗效果图8、肝癌患者流梳理 早期阶段的肝细胞癌可通过多种手段治疗，包括手术切除、射频消融术、无水乙醇注射术、化疗栓塞治疗等等。肝癌患者中，仅有20%可以接受手术治疗，但手术切除的5年生存率不理想，70%患者在5年内出现复发。同时，超过80%患者一经发现就属于晚期，治疗方案选择非常有限，预后较差。目前，HCC的一线治疗药物少，可选方案有限，客观缓解率低，生存获益有限。一线治疗失败后，二线治疗捉襟见肘，药物可及性差。药物治疗现状：早期局部治疗，后期方案选择有限资料来源：ESMO，CSCO指南，兴业证券经济与金融研究院整理图10、国内肝癌晚期系统用药指南图9、肝癌不同阶段及治疗手段-02肝癌现有药物治疗：数量有限的靶向药物为主-10索拉非尼：多靶点酪氨酸酶抑制剂+一线用药 索拉非尼是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂，由拜耳研发，2005年获FDA批准上市，2006年获得中国药监局批准进入中国市场，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者。作用机制：通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。由于受到竞品冲击，2016年开始，索拉非尼全球销售额走“下坡路”，2018年实现全球销售收入7.12亿欧元，同比去年下滑14.63%。反观国内市场，索拉非尼在中国公立医疗机构终端的销售额仍保持稳定增长，被纳入2017版国家医保目录后实现了进一步放量，2017-2018年样本医院分别实现销售额1.95亿和3.61亿，同比分别增长7%和85%。图11：索拉非尼历年全球销售额（百万欧元）图12：2014-2017年索拉非尼国内销售情况(百万元）资料来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理02004006008001000120014002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018050100150200250300350400-11索拉非尼：客观缓解率较低 Sharp及Oriental两项国际三期临床研究，奠定了索拉非尼晚期肝癌标准治疗地位。Sharp是一项在欧洲和美国多中心双盲安慰剂对照随机临床试验，主要终点为总生存期和症状进展时间结果显示患者OS显著延长（10.7个月 vs 7.9个月），中位TTP：5.5月 vs 2.8月；ORR为2%，DCR为43%。Oriental是一项在亚太地区进行的多中心双盲安慰剂对照随机临床试验，OS延长（6.5个月 vs 4.2个月）。图14：Oriental研究（n=271）图13：Sharp研究（n=602）P0.001P=0.014 临床局限性：（1）客观有效率低（约10%）、主要症状无改善。（2）缺乏疗效预测分子标记（3）毒副反应明显资料来源：NEJM，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：Lancet Oncol，兴业证券经济与金融研究院整理-?索拉非尼：十年时间独孤求败靶向药物NCT开始时间临床试验结果索拉非尼（Sorafenib）001054432005期-阳性西妥昔单抗（Cetuximab）001424282005期-已关闭拉帕替尼（Lapatinib）001010362005期-已关闭贝伐单抗（Bevacizumab）001626692005期-已关闭厄洛替尼（Erlotinib）003653912006期-已关闭舒尼替尼（Sunitinib）006993742008期-失败利尼伐尼（linifanib）010095932009期-失败（未达到主要终点）布立尼布（Brivanib）008588712009期-失败（未达到主要终点）依维莫司（Everolimus）010352292009I期-失败（未达到主要终点）雷莫芦单抗（ramucirumab）011403472010I期-失败（未达到主要终点）Tivantinib017557672012期-失败（未达到主要终点）图15：索拉非尼之后失败的肝病靶向药物临床试验 继索拉非尼之后涌现的新靶向药物的头对头研究中，新靶向药物主要终点OS未优于索拉非尼，结果均呈阴性或因严重不良反应事件提前终止试验图16：近年来部分肝癌靶向用药试验情况资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理-13（1 1）未发现明确的肝癌驱动基因 肝癌，不同于非小细胞肺癌有一些明确的驱动基因（例如 EGFR、ALK、ROS1），肝癌突变基因具有明显的异质性，除了 c-MET 可能起重要作用之外，还没有发现明确的驱动基因。目前证实对肝癌有效的靶向药物（索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼）均为多靶点药物，单靶点药物研究均告失败。（2 2）乙肝、丙肝及其它器质性病变等基础肝病的存在 肝癌患者通常会合并乙肝、丙肝等基础肝病，由于肝炎的存在，给肝癌药物安全性或不良反应管理提出了更高的要求。HCC新药研发困难的原因图17：肝癌和非小细胞肺癌驱动因素对比-14仑伐替尼：主要临床指标非劣于索拉非尼的新一线用药 日本卫材研发的多靶点酪氨酸酶抑制剂仑伐替尼，在一线治疗不可切除肝细胞癌的III期全球临床试验(REFLECT研究，和索拉菲尼对照的非劣效试验)中，首要终点OS分别为OS为13.6个月vs 12.3个月。次要终点均显著优于索拉非尼组。中位PFS分别为7.4个月和3.7个月，中位TTP分别为8.9个月和3.7个月,ORR分别为24%和9%。仑伐替尼于2018年8月获FDA批准用于一线治疗无法切除的肝细胞癌（HCC），2018年9月中国获批上市。图：全球人群OS曲线（n=954）全球总人群全球总人群 治疗应答治疗应答 仑伐替尼（n=478）索拉非尼(n=476)客观缓解率（客观缓解率（%）24.1 9.2 完全缓解率完全缓解率 1.3 0.4 部分缓解率（部分缓解率（%）22.8 8.8 疾病稳定（疾病稳定（%）51.5 51.3 疾病进展（疾病进展（%）14.9 30.9 未知未知/不可评估（不可评估（%）9.6 8.6 疾病控制率（疾病控制率（%）75.5 60.5 中国亚组中国亚组 治疗应答治疗应答 仑伐替尼(n=144)索拉非尼(n=144)客观缓解率（客观缓解率（%）21.5 8.3 完全缓解率完全缓解率 0.7 0 部分缓解率（部分缓解率（%）20.8 8.3 疾病稳定（疾病稳定（%）56.3 48.6 疾病进展（疾病进展（%）15.3 35.4 未知未知/不可评估（不可评估（%）疾病控制率（疾病控制率（%）77.8 56.9 资料来源：LANCET，兴业证券经济与金融研究院整理图18：REFLECT研究中索拉非尼和仑伐替尼数据对比图19：REFLECT研究OS曲线图20：REFLECT研究中全球人群（左）或中国亚组数据对比资料来源：LANCET，兴业证券经济与金融研究院整理-符合中国国情的FOLFOX4：一线化疗方案 中国专家牵头的国际多中心、III期EACH研究显示，含奥沙利铂方案FOLFOX4可改善患者生存获益，FOLFOX4的中位OS优于DOX，分别为6.47个月和4.9个月；中位PFS也优于DOX，分别为2.97个月和1.80个月；疾病控制率优于DOX，分别为53.26%和32.62%。中国人群亚组分析显示：相较于阿霉素，FOLFOX方案能够显著提升中环患者的OS,PFS,RR和DCR。2013年3月12日，CFDA批准奥沙利铂治疗肝癌的适应症，并写入国家指南；2015年起，美国NCCN指南已连续5年推荐该治疗方案。资料来源：Journal of Clinical Oncology,兴业证券经济与金融研究院整理图21：EACH研究主要临床终点仑伐替尼：疗效较索拉非尼优的分子机理图：仑伐替尼年销售额 仑伐替尼在多种靶点的IC50均明显低于索拉非尼说明仑伐替尼激酶抑制效果较索拉非尼强TKRIC50(nmol/L)索拉非尼仑伐替尼VEGFR-1214.7VEGFR-2213VEGFR-3162.3FGFR134061FGFR215027FGFR334052FGFR4340043PDGFR1.629PDGFR 27160c-KIT14085RET156.4索拉非尼瑞戈非尼仑伐替尼肝癌内皮细胞VEGFR2FGFR1VEGFPPFGFs血管生成肝癌肿瘤细胞FGFR1-3FGFsFGFR4PP生存/生长FGF19仑伐替尼图22：索拉非尼和仑伐替尼部分靶点亲和力对比图23：仑伐替尼可以同时抑制同时抑制FGFR受体资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理-17瑞戈非尼索拉非尼瑞戈非尼：首个获批的多靶点的肝癌二线用药 拜耳生产的瑞戈非尼为口服多激酶抑制剂，瑞戈非尼可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中涉及血管生成、肿瘤形成、转移和肿瘤免疫的多种蛋白激酶，包括 VEGFR 13、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR 以及 CSF1R。2017年4月和12月12日，瑞戈非尼分别被FDA和CFDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。关键部位的修饰：瑞戈非尼比索拉非尼有更高的生物学活性，作用更广泛，得益于计算机药公司多年开发经验 国际多中心期 RESORCE 研究显示，瑞戈非尼显著改善应用患者的总生存期（中位 OS 10.6 个月 vs 7.8 个月），瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%。资料来源：Lancet，兴业证券经济与金融研究院整理图25：索拉非尼和瑞格非尼结构对比图24：瑞格非尼临床主要数据资料来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理-18 卡博替尼是一种c c-MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT的多靶点激酶抑制剂，FDA获批甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌、晚期肝细胞癌。CELESTIAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验卡博替尼组有更长的中位OS（10.2 vs8.0个月）和中位PFS（5.2 vs1.9个月），卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍，但总体可控。2019年1月获FDA批准，用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二线治疗。卡博替尼：适应症广泛的同时副作用又较为明显二线用药图26：卡博替尼OS曲线（n=292）图27：卡博替尼PFS曲线（n=292）资料来源：NEJM，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：NEJM，兴业证券经济与金融研究院整理-19雷莫芦单抗：FDA批准的首个生物标志物驱动的肝癌疗法 雷莫芦单抗是一种单抗药物，通过阻断VEGFR及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。REACH-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，结果表明，与安慰剂相比，雷莫芦单抗使先前接受过索拉非尼治疗的甲胎蛋白浓度(AFP)400 ng/mL的肝癌患者的OS提高（8.1个月vs 5.0个月）。2019年5月获FDA批准用于索拉非尼经治后疾病进展且AFP400的肝癌患者二线治疗。图28：雷莫芦单抗OS曲线（n=292）图29：雷莫芦单抗PFS曲线（n=292）资料来源：Lancet Oncol,兴业证券经济与金融研究院整理-图30：肝癌靶向用药研发部分数据汇总数据来源：NEJM，兴业证券经济与金融研究院整理20 目前获批的一二线HCC靶向用药数量仍然相对有限，且全部为多靶点品种。索拉非尼仍为目前肝癌靶向用药领域占比最大的品种，但预计后续将被仑伐替尼超越。一线二线索拉非尼ORR 6.5%,OS12.3月仑伐替尼ORR 18.8%,OS13.6月FOLFOX4ORR 8.6%,OS5.9月瑞格非尼ORR 11%,OS10.6月纳武单抗ORR 14%,OS15.6月卡博替尼ORR 4%,OS11.3月雷莫芦单抗ORR 4.6%,OS 8.5月图32：肝癌系统治疗概览肝癌靶向用药表现：索拉非尼仍然占据主导，新上市品种快速放量050010001500200025003000200720082009201020112012201320142015201620172018索拉非尼仑伐替尼瑞格非尼卡博替尼图31：全球部分靶向用药销售（百万美元）资料来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：CSCO指南，公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理-派姆单抗ORR 17%,OS12.9月03肝癌治疗进展之免疫单药治疗：曙光乍现-PD-1单抗单药于肝癌二线治疗（II期）：曙光乍现 结果显示，客观缓解率ORR为16.3%，疾病控制率为61.5%，中位PFS为4.8个月。2018年11月美国FDA加速批准了帕博利珠单抗单抗用于治疗曾接受索拉非尼治疗的HCC患者。2017年5月24日，美国FDA授予纳武利尤单抗优先审批资格，9月23日，基于III期 CheckMate040研究，FDA正式批准其二线治疗肝细胞癌的适应证。CheckMate 040：纳武利尤单抗二线治疗HCC KEYNOTE-224：帕博利珠单抗二线治疗HCC资料来源：LANCET，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：Lancet，兴业证券经济与金融研究院整理药物NivolumabPembrolizumab试验代号CheckMate-040Keynote-224N154104ORR14.30%17%(11.26)CR1.9%1%PR12.3%16%应答超过6个月91%89%应答超过12个月55%56%中位OS12.9mos(9.7-15.5)图35：CheckMate-040和Keynote-224数据对比资料来源：Lancet Oncology，兴业证券经济与金融研究院整理图33：CheckMate 040试验设计图34：KEYNOTE-224试验设计-Keynote-240：二线治疗III期未达预期效果 K药对比安慰剂虽然在OS、PFS有延长，但没有统计学意义。安全性结果与既往研究也相似资料来源：2019 ASCO，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：2019 ASCO，兴业证券经济与金融研究院整理 K药对比安慰剂组中位OS分别为13.9月 vs 10.6月，中位PFS分别为3.0月 vs 2.8月，均没有统计学差异。图37：Keynote-240试验OS（上图）和PFS（下图）数据图36：Keynote-240试验设计-24CheckMate 459：一线试验III期未达预设终点纳武利尤单抗头对头对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的全球三期临床研究，主要终点为OS，次要终点为客观有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）等。结论：O药对比索拉菲尼中位OS分别为16.4月 vs 14.7月，p=0.0238，未达到其预先指定的主要终点；中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15%vs7%）。亚洲患者、AFP200的患者以及HBV和HCV感染的患者更能从纳武利尤单抗一线治疗中获益。接受纳武利尤单抗治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势，并且随着随访时间的延长，纳武利尤单抗的生存优势逐渐 增大，纳武利尤单抗未出现新的安全性信号。图38：CheckMate 459试验设计图40：CheckMate 459的OS曲线资料来源：2019 ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理图39：CheckMate 459试验数据资料来源：2019 ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：2019 ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理-卡瑞丽珠单抗：二线治疗中国晚期HCC25数据来源：2019CSCO，兴业证券经济与金融研究院整理 由秦叔逵教授牵头开展，是一项前瞻性、随机、平行对照的全国多中心2期临床研究，纳入接受过索拉非尼和(或)奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。图41：卡瑞丽珠单抗二线单药治疗HCC的II期临床试验设计图42：卡瑞丽珠单抗二线单药治疗HCC的部分试验数据数据来源：2019CSCO，兴业证券经济与金融研究院整理-卡瑞丽珠单抗二线治疗中国晚期HCC：数据与K、O药相当26 在受试者基线状态更差的情况下，卡瑞利珠单抗也显示出了与其他二线治疗药物可比的疗效(ORR分别为15.1%和11%17%)及6个月的生存获益(6个月OS率分别为76.3%对 77.9%)。图43：部分PD-1单抗二线治疗晚期HCC总结数据来源：2019CSCO，兴业证券经济与金融研究院整理-27小结 靶向治疗是晚期HCC的首选，更应关注多靶点药物的开发；肿瘤免疫单药治疗针对肝癌可能效果有限；肝癌是比较复杂的肿瘤，肝癌和基础疾病同时存在并互相影响；统计学设计需合理，事先预设敏感性分析来排除后线治疗对二线的干扰，否则会造成试验失败；考虑联用提高响应率。-04肝癌治疗进展之免疫联合治疗：有望开启新篇章-29免疫疗法+抗血管生成药物：“A+T”组合初露峥嵘阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（GO30140 Ib期)抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，继而提高其疗效。GO30140 Arm A 评估单臂Atezo+Bev的ORR和安全性；Arm F联用对比Atezo单药的PFS等有效性差异。资料来源：2019ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理 结论：与单独使用Atezo相比，Atezo+Bev 主要终点PFS显著改善，F组显示出了联合治疗方案的临床获益。随着随访时间延长，A组显示出了atezo+bev方案的临床获益和持久反应，并且安全性可耐受。Atezo+Bev方案是不可切除的HCC的潜在的一线治疗选择。资料来源：2019APPLE，兴业证券经济与金融研究院整理图45：GO30140试验F组数据图44：GO30140试验设计及A组数据-30阿特珠联合贝伐（IMbrave150 III期）Atezolizumab联合 Bevacizumab在未经系统治疗过的、无法手术切除的肝细胞癌患者中相比索拉非尼显著改善OS和PFS两个主要研究终点，成功打破了肝细胞癌一线12年的沉寂。免疫疗法+抗血管生成药物：“A+T”一线获批驱动肝癌治疗进入免疫2.0时代图46：IMbrave150试验设计图47：IMbrave150试验OS（上）和PFS（下）数据资料来源：2019ACSO，兴业证券经济与金融研究院整理-31免疫疗法+抗血管生成药物：K药+仑伐前景可期帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼（Keynote-524）在2019年AACR大会上关于帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的安全性和疗效的研究（n=30），结果显示联合疗法达到了60%的有效率和93.3%的疾病控制率，有望为不可切除或晚期HCC患者带来疗效更优的一线治疗选择，K药+仑伐替尼治疗晚期肝癌已经获得FDA授予突破性疗法认定。在2019 ESMO 1b期研究数据更新中(n=67），该组合的一线治疗ORR达到44.8%，DCR为82.1%，中位DOR为18.7个月。资料来源：2019ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理图48：Keynote-524试验设计图49：Keynote-524部分临床数据资料来源：2019ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理-32免疫疗法+抗血管生成药物:多种联用方案仍在路上3、阿特珠单抗联合卡博替尼 在一项全球、随机、开放的期研究（COSMIC-312），旨在评估卡博替尼+阿特珠单抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性，目前正在进行中。4、Avelumab联合阿昔替尼 Avelumab是一种人源化的抗PD-L1 IgG1单抗，在多肿瘤中显示出一定的临床疗效；阿昔替尼是选择性靶向VEGFR 1/2/3的酪氨酸激酶抑制剂。VEGF Liver 100（NCT03289533）是一项B期研究，旨在评估Avelumab联合阿昔替尼用于初治HCC患者的安全性和疗效。截至2018年11月，采用RECIST 和mRECIST标准评价，分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者肿瘤缩小，ORR分别为13.6%与31.8%，OS数据仍未成熟资料来源：2019ACSO，兴业证券经济与金融研究院整理图50：NCT03289533 试验Ib期数据-33免疫联合疗法：双免疫疗法前景可期纳武利尤单抗+伊匹木单抗 2019ASCO首次报道了PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）联合CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）用于索拉非尼经治晚期HCC的疗效和安全性。共148例索拉非尼经治的患者参与随机分组，截至2018年9月，在索拉非尼经治HCC患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合方案取得了有临床意义的疗效，且安全性可耐受，ORR是纳武利尤单抗单药的2倍（分别为 31%和14%）。A 组 患 者 的 中 位 OS 最 优，达 到 23 个 月，获 得 FDA 突 破 性 疗 法 认 定。原文链接：新辅助疗法：纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于术前新辅助治疗的结果，中期分析结果显示29%的周后行肝切除获得病理上的完全缓解。资料来源：2019ACSO，兴业证券经济与金融研究院整理图51：CheckMate-040联用数据结果资料来源：2019ACSO，兴业证券经济与金融研究院整理-34免疫疗法+抗血管生成药物：恒瑞等国内企业亦未落后5、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼资料来源：2019CSCO，兴业证券经济与金融研究院整理 在一项全球、随机、开放的期研究（COSMIC-312），旨在评估卡博替尼+阿特珠单抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性，目前正在进行中。图52：COSMIC-312试验设计图53：国内在进行的部分免疫检查点抑制剂肝癌相关试验资料来源：药智网，兴业证券经济与金融研究院整理-35免疫疗法+化疗：具备中国特色的联用方案卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发、具有完全自主知识产权的人源化抗PD-1抗体。晚期肝细胞癌（HCC）和胆道癌（BTC）患者的治疗选择非常有限。鉴于奥沙利铂具有一定的免疫原性效应，卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合奥沙利铂为基础的化疗或可取得较好的临床获益。一项正在进行的单臂、多中心期研究结果显示卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX 化疗的耐受性好，可能成为晚期HCC和BTC有前景的治疗方案。资料来源：2019ACSO，兴业证券经济与金融研究院整理图54：恒瑞卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案针对肝癌适应症的试验设计-36未来研究方向-联合治疗未来研发方向 肝癌的局部治疗与系统治疗互不可缺，化疗、靶向治疗、免疫治疗可以起到相互协同作用，肝癌联合治疗的春天已经到来。图55：肝癌治疗的趋势数据来源：兴业证券经济与金融研究院整理联用药物患者人数 方案 客观缓解率ORR(RECIST v1.1)中位PFS(月）3/4级不良反应Apatinib+camrelizumab162L50%5.8 NALenvatinib+pembrolizumab301L53.3%9.7 NABevacizumab+atezolizumab681L34%14.9 25%Durvalumab+tremelimumab401L25%NA25%Ipilimumab+nivolumab1482L31%NA37%Axitinib+avelumab221L13.6%5.5 72.70%FOLFOX4+camrelizumab341L26.5%5.5 5.90%表1：部分肝癌免疫联合疗法的数据对比数据来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理-04肝癌治疗进展之其它在研小分子药物：国内企业差异化布局-38分类厂家在研药物靶点用药方案研究阶段免疫检查点抑制剂恒瑞医药卡瑞利珠单抗PD-1单药II期数据申报生产联合阿帕替尼III期联合FOFOXIII期信达生物信迪利单抗联合IBI-305（一线）III期君实生物特瑞普利单抗单药（辅助）III期单药（新辅助）II期联合多纳非尼I期百济神州替雷利珠单抗单药（一线）III期单药（二/三线）II期联合SitravatinibI期正大天晴TQB2450PD-L1联合安罗替尼I期基石药业CS1003PD-1II期CS1001PD-L1联合fisogatinibI期小分子靶向药物泽璟制药多纳非尼Raf，MEK，ERK，VEGFR，PDGFR单药申报生产基石药业fisogatinib(CS3008,BLU-554)FGFR4单药（一/二线）II期众生药业ZSP1241SMO单药I期再鼎医药布立尼布VEGFR、FGFGFR单药（二线）II期广生堂GST-HG161c-MET单药I期从全球来看，针对HCC适应症的有前景的药物研发仍以免疫检查点抑制剂为主，小分子靶向药多数以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多靶点抑制剂为主。国内恒瑞/信达/君实/百济等位于PD-1 研发一梯队的企业均将国内高发的肝 癌作为重点布局的适应症领域。小分子靶向药领域部分企业也在布局差异化的HCC用药研发泽璟制药：氘代索拉非尼众生药业：SMO抑制剂的喹啉衍生物广生堂：c-MET单靶点药物图57：国内部分治疗肝癌在研创新药产品梳理资料来源：药智网，公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理备注：小分子靶向药中不包含阿帕替尼和安罗替尼等部分已上市小分子药物产品申报上市厂家数量企业索拉非尼3石药中奇、重庆药友、北京亚宝、江西山香仑伐替尼1正大天晴报产，科伦、齐鲁、先声、奥赛康BE完成或进行中瑞格非尼0卡博替尼0正大天晴（BE完成）雷莫芦单抗0证大天晴、科伦、复宏汉霖均在临床阶段图56：国内部分治疗肝癌在研创新药产品梳理资料来源：药智网，兴业证券经济与金融研究院整理免疫疗法仍然是肝癌最有希望的治疗手段，小分子靶向药差异化研发-39风险提示 在研产品获批不及预期及研发失败风险从国内外研发经验来看，肝癌领域的研发风险相对较大（2019年Pexa-Vec、O/K单药等试验失败）产品销售不及预期 产品竞争格局变化风险海外创新药加速进入国内，国内me-too产品窗口期缩短 产品价格低于预期的风险-免责声明免责声明DISCLAIMERDISCLAIMER40分析师声明分析师声明本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，以勤勉的职业态度，独立、客观地出具本报告。本报告清晰准确地反映了本人的研究观点。本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。投资评级说明投资评级说明信息披露信息披露本公司在知晓的范围内履行信息披露义务。客户可登录内幕交易防控栏内查询静默期安排和关联公司投资建议的评级标准投资建议的评级标准类别类别评级评级说明说明报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级（另有说明的除外）。评级标准为报告发布日后的12个月内公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅。其中：A股市场以上证综指或深圳成指为基准，香港市场以恒生指数为基准；美国市场以标普500或纳斯达克综合指数为基准。股票评级买入相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于15%审慎增持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在5%15%之间中性相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-5%5%之间减持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅小于-5%无评级由于我们无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使我们无法给出明确的投资评级行业评级推荐相对表现优于同期相关证券市场代表性指数中性相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平回避相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数-感谢聆听，欢迎交流感谢聆听，欢迎交流兴业证券经济与金融研究院医药兴业证券经济与金融研究院医药团队团队-