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复口J人学硕士学位论文
中文摘要
新型PET乏氧显像剂18FmHX4的临床研究
第一部分新型PET乏氧显像剂18FmHX4的 制备及临床应用安全性评价
【摘要】 目的：评价新型PET乏氧显像剂18F．HX4的标记方法，并观 察其临床应用安全性。材料与方法：本研究方案经复旦大学附属华山医 院伦理委员会批准，检查前均征得患者知情同意，并签署知情同意书。 以新型硝基咪唑类化合物标记前体HX4(4一((2一硝基一1H一咪唑基)甲基
．1H．1，2，3．三唑．3．(2．硝基苯磺酰氧基)丙醇乙酯)为原料，通过博F离 子亲核取代反应标记，最终产物博F．HX4用标准品坤F．HX4在HPLC下 对照确认，记录标记次数及每次的标记率和产率。2009年6月至2010 年1月16例肿瘤患者入组本研究。所有患者行18F—HX4 PET／CT显像， 分别于¨F—HX4注射后90min及120min进行图像采集，观察18F—HX4 的临床应用安全性及图像质量。结果：共进行18F．HX4标记15次，标 记时间约为55min，平均产率为25士5％(EOS)；质量控制结果均在正常 范围内。16例患者注射”F．HX4后均未出现任何不良反应。显像清晰， 18F．HX4能选择性地浓聚于肿瘤组织内。结论：18F—HX4标记方法可靠、 方便，HX4临床应用安全，显像清晰，并能选择性地在肿瘤内浓聚，为 进一步临床研究打下了坚实的基础。
【关键词】18F-HX4；放射性核素标记：安全性；PET；肿瘤乏氧
【中图分类号】R8
第二部分新型PET乏氧显像剂18F．HX4的 肿瘤乏氧显像评价
【摘要】目的：对比新型PET乏氧显像剂18F-HX4与传统PET乏氧显 像剂18F-FMISO在恶性肿瘤患者的PET／CT显像，并与内源性乏氧标志 物CA IX的表达水平进行相关性分析，评价18F-HX4作为PET乏氧显
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像剂的乏氧检测能力。材料与方法：2009年6月至2010年1月16例行
18F．HX4 PET／CT乏氧显像的患者入组本研究。所有患者于¨F-HX4 PET／CT显像第二天行¨F．FMISO PET／CT显像。其中10例择日行手术， 手术切除肿瘤送病理科作CA IX免疫组化染色和表达分析。比较
¨F．Hx4及博F．FMISO显像SUVmax与T／M值，并分别与CA IX表达 水平进行相关性分析。结果：18F．HX4与18F-FMISO显像均表现为9例 (11个病灶)显像阳性，7例(9个病灶)显像阴性。11个阳性病灶”F-HX4 90min及120min显像的SUVmax及T／M值分别为1．3l士0．33、1．56士0．42 (90min)、1．29士0．37、1．67士0．32(120min)。¨F．FMISO 120min显像 的SUVmax及T／M值分别为1．73士0．41、2．00士0．65。CA IX免疫组化染 色分析，10位患者的11个标本中总阳性表达率为81．8％，表达(．)(+) (++)(+++)者分别为2、3、3、3例。比较MF．HX4 90rain显像与120rain
显像，SUVmax、T／M值间的差异均无统计学意义(t=0．762，p=0．466； t=．1．771，p=0．110)。”F．FMISO显像的SUVmax及T／M值均高于 18F—HX4。”F．HX4显像SUVmax与CA IX表达水平高度相关，
18F．FMISO显像的SUVmax与CA IX表达水平中度相关，两者的T／M 值均与CA IX表达水平无显著相关性。结论：18F．HX490min显像与 120min显像无显著差异，18F．FMISO显像SUVmax及T／M值高于 ”F．HX4，但18F．HX4显像与CA IX表达水平关系更密切，18F．HX4可 作为PET乏氧显像剂应用于肿瘤乏氧显像，比18F-FMISO更真实反应 肿瘤乏氧情况。
【关键词】18F-HX4；18F-FMISO；PET；CA IX；肿瘤乏氧
【中图分类号】R8
第三部分 18F-FDG与肿瘤乏氧检测
【摘要】 目的：分析18F-FDG显像与乏氧显像及CA IX表达水平的相 关性，探讨18F．FDG显像与乏氧显像及肿瘤乏氧的关系，评价18F-HX4 的临床应用价值。材料与方法：2009匀z 6月至2010年1月12例行18F-HX4 及1 8F．FMISO PET／CT乏氧显像的患者于第三天行1 8F—FDG PET／CT显 像。其中7例患者，显像后择同行手术。分析18F-FDG显像SUVmax
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与18F。HX4、储F-FMISO显像SUVmax、T／M值的相关性及其与CA IX 表达水平的相关性。结果：”F-FDG显像，12例患者的16个病灶均表 现为阳性，SUVmax平均值为11．74+5．71。¨F．FDG显像SUVmax与 18F-HX4、MF-FMISO显像的SUVmax、T／M值以及CA IX表达水平无 明显相关性。结论：培F．FDG PET显像不能特异性反映肿瘤乏氧情况， 与18F．HX4联合应用，能够提供更完整的肿瘤信息。
【关键词l坶F-HX4；1 8F．FDG；PET；CA IX；肿瘤乏氧
【中图分类号】R8
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Engl ish Abstract
The ClinicaI Research on
A New Hypoxia Tracer 18F．HX4
Part I The Radiolabeling and Clinical Safety
Evaluation of 18F．HX4
Purpose：Evaluation the radiolabelation method and clinical safety of
1sF．HX4．Materials and Methods：Use the new nitroimidazole compound，HX4，as precursor, ¨F—radiolabelled via nucleophilic
substitution，The final product，¨F-HX4，was comfirmed by comparison
with standard 1 9F．HX4 under HPLC．Times of radiolabelation， radiolabeling efficiency and productivity of each time were recorded．16 cases of tumor patient from June 2009 to January 20 1 0 were enrolled in．All
l
the patients underwent the 8F-HX4 PET／CT scan and informed consents
were signed in advance．Images were acquired 90min and 1 20min after
1 1
inj ection of 8F-HX4 respectively．Observe the clinical safety 8F-HX4 and
image quality of 18F-HX4 PET／CT．Results：18F-HX4 was radiolabeled 15 times totally．The retention time of radioactive peak of¨F-HX4 was consistent with the UV peak of standard 1 9F—HX4．Radiochemical purity> 98％and specific activity>500GBq／m01．Quality control results were all wimin the normal range．No adverse reaction was observed after inj ection among all the 1 6 patients．The images acquired were clear which show that 18F．HX4 accumulated in tumor tissue selectively．Conclusion：The
radiolabelation method of埔F．HX4 was reliable．convenient．The application of 18F-HX4 is clinical safe．
Key words：18F-HX4，radiolabel，clinical safety,PET,tumor hypoxia Chinese book cIassificatiOn code：R8
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Part l| Evaluation of 18F．HX4 as A New PET hypoxia Imaging
Purpose：Compare博F—HX4 with traditional PET hypoxia imaging agent， 博F．FMISO and compare both of the imaging agent with the endogenous hypoxia markers，CA IX to evaluate the clinical application of埔F-HX4． Materials and Methods：The 16 patients undergoing哺F—HX4 PET／CT in
1
Part I underwent 8F-FMISO PET／CT the second day．Ten Of the 1 6 patients
had surgery later and the tumor resctions were sent to pathology laboratory for immunohistochemical analysis of CA IX expression．Compare the SUVmax and T／M of 18F-HX4 and博F-FMISO．Correlation analyses between the imaging agents and CA IX were done respectively．Results：In both 18F—HX4 and 18F—FMISO PET／CT,lesions of seven patients show negative and lesions of the other nine patients show positive．While in
1
8F-HX4 PET／CT the average SUVmax and T／M at 90min and 120min of
the 1 1 positive leisions were 1．3 1士0．33，1．56 4-0．42(90min)and 1．29 4- 0．37，1．67士O．32(120min)，the average SUVmax and T／M at 120min in 18F-FMISO were 1．73+0．4 1，2．00土0．65．The immunohistochemical analysis of CA IX expression showed the positive rate was 8 1。8％for 1 1 leisions from 10 patients and the numbers of(-)，(+)，(++)，(+++)were 2，3，3，3 separatedly．There was no significant difference between the images
1
acquired at 90 min and at 1 20min after injection of 8F-HX4(t=0．762，
p=0。466：t—I．771，p---0．1 1 0)．The average SUVmax and T／M of¨F—FMISO
1
were higher than those of陪F-HX4．The SUVmax of 8F-HX4 was highly
correlated with CA IX expression and that of 18F-FMISO was moderately correlated with CA IX expression．The T／M of both the imaging agents were not correlated with CA IX expression．Conclusion：Although the SUVmax
and T／M of 18F-FMISO were higher than those of 18F-HX4．the correlation
1 1
between 8F-HX4 and CA IX was higher than that between 8F．FMIO and
CA IX．¨F—HX4 can be used as a hypoxia imaging agent which may be
I
better than sF．FMISO．
Key words：18F-HX4：18F-FMISO；PET；CA IX：tumor hypoxia
Chinese book cIasslficatiOn code：R8
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Part 18F．FDG and Tumor Hypoxia and
Assessment of Tumor Hypoxia
Purpose：Compare 18F-FDG with 18F-HX4 and CA IX．Analyze the relationship among 18F-FDG,18F-HX4 and CA IX expression．Materials
1
and Methods：12 ofthe 16 patients undergoing 8F-HX4 PET／CT in Part I
1
underwent 8F-FDG PET／CT the third day．Seven of the 1 2 patients had
1
surgery．Analyze the correlation of SUVmax of 8F-FDG with SUVmax and
T／M of¨F—HX4 for all the 1 2 patients．For those that had surgery,also analyze the correlation between SUVmax of 18F-FDG and CA IX expression． Results：16 leisions from 12 patients all show 18F-FDG uptake and the average SUVmax was 1 1．744-5．71．Significant correlation was found neither
1 1
between 8F．FDG and 8F．HX4．nor between 18F．FDG and CA IX
expression．Conclusion：博F．FDG cannot reflect the situation of tumour hypoxia．Combined use of 18F-HX4 and 18F-FDG provide more complete tumor information leading more appropriate therapeutic plan and promising
prognosis．
Key words：18F-HX4；18F-FDG；PET；CA IX；tumor hypoxia
Chinese book classification code：R8
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中英文缩写词
英文缩写英文全称 中文名称
CA IX Carbonic Anhydrase IX 碳酸酐酶9
CDC Cell—division-cycle Protein 细胞分裂周期蛋白 CT Computerized Tomography 计算机断层扫描 EPO Erythropoietin 促红细胞生成素
FDG F1uorodeoxyglucose 氟脱氧葡萄糖
FMISO Fluoromisonidazole 1-H．1．(3．[18F】氟．2．羟基 丙基)一2一硝基咪唑
GLUT Glucose Transporter 葡萄糖转运蛋白 HGF Hepatocyte Growth Factor 肝细胞生长因子 HIF一1 Hypoxia—induced Factor 1 缺氧诱导因子一1 IMIH Intensity Modulated Radiation调强放射治疗
Therapy
PET Positron Emission Tomography 正电子发射计算机断层
显像
PDGF Platelet．derived Growth Factor 血小板源性生长因子
SP Streptavidin—perosidase 链霉素亲和过氧化物酶
SPECT Single photon emission computed单光子发射计算机断层
tomography 显像
SUV Standardized Uptake Value 标准摄取值
VEGF Vascular Endothelial Growth血管内皮细胞生长因子
Factor
VoI Vrolume of Interest 三维感兴趣区
复口_人学颁1j学位论义
．鸪E刍
刖 昌
乏氧，是指可利用的氧减少或氧分压降到临界值以下的状态，限制 甚至终止细胞、组织和器官的生理功能。肿瘤乏氧，即肿瘤供氧不足， 在实体肿瘤中是一个常见现象，亦是恶性肿瘤的一个重要特征【1]。1955 年，Thomlinson和Gray在分析163例肺鳞癌新鲜手术标本时首次发现 乏氧细胞。在显微镜下他们发现：肿瘤细胞是以血管为中心呈环状排列， 在靠近血管的那些细胞由于氧和营养物质供应充分，细胞增殖迅速：在 离血管半径超过200肛m的区域，细胞大量坏死形成坏死区；而介于这两 者之间有一层厚度约为10Um～20pm的细胞层，由于距离血管有一定距
离，使氧扩散的速率逐渐减慢，氧张力下降，导致这部分细胞氧供不足， 即为乏氧细胞¨jj。
根据形成机制的不同，肿瘤乏氧可分为慢性乏氧和急性乏氧两种[4】。 远离血管的肿瘤细胞因超过了氧的有效弥散距离而处于乏氧状态，这种 由于超过了功能性血管有效供氧范围而引起的乏氧称为慢性乏氧；由于 肿瘤血管网结构和功能异常或肿瘤组织间液压升高使血管内血流暂时 减少或阻滞，导致血管周围细胞缺氧，这种由血管原因所致的短暂血流 中断，引起血管周围细胞乏氧称为急性乏氧"，6】。
实验观察及研究表明：乏氧可诱导肿瘤细胞内生长因子(HGF一1 0【、 HGF．2a)、血管内皮生长因子(VEGF)和细胞分裂周期蛋白(CDC) 的表达，导致细胞对放疗、化疗及生物治疗的敏感性显著降低，从而大 大降低射线、药物等对肿瘤细胞的杀伤力[7-1 3]。此外，乏氧细胞由于处 于严重的缺氧状态，主要依靠糖的无氧酵解维持存活，此时的肿瘤细胞 无分裂能力，但仍保持其增殖能力，一旦乏氧状况得到改善即可分裂， 成为肿瘤复发及转移的重要危险因素(H，”】。
目前有不少针对肿瘤乏氧的治疗措施，包括利用先进的调强放疗 (IMRT)技术给予乏氧肿瘤区域高剂量的照射【16,t7】、通过确定再氧合 状态调整放疗分割方式【l8’19】、针对性地应用乏氧增敏剂，并进行有效的 监控和评估等【20'211。此外，～些能在乏氧条件下被激活或是能特异性地
聚集于乏氧组织中的新型化疗药物也正在研发中【221。因此，如果能在治 疗前检测肿瘤的乏氧范围和程度，并根据肿瘤的乏氧状态信息制定出个 体化的治疗方案，将有可能改善疗效及预后[2引。
近年来，随着影像学、免疫学、分子生物学以及计算机技术的发展， 已建立了多种较可靠的恶性肿瘤乏氧检测方法。其中，应用较广泛的具
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体方法主要有以下四种：(1)氧电极测定；(2)组织形态学分析；(3) DNA带断裂分析；(4)乏氧标志物的测定。但各方法均存在一定的局 限性。
氧电极测定是目前唯一能够直接测定肿瘤含氧状况的方法，被视为 肿瘤乏氧检测的“金标准”[24,25]，但此法具有工作量大、创伤性大、结 果较实际情况偏高、反映肿瘤整体乏氧状况能力差以及增加肿瘤转移机 会等不足，使其实际应用受到限制【26。291。
组织形态分析通过分析肿瘤的供血情况(肿瘤组织内毛细血管间 距、血管密度、肿瘤坏死程度、周围正常组织内的血管与肿瘤最近的距 离等)间接反映肿瘤的含氧量【30,31】，是最早应用于临床的方法，但是当 供应肿瘤的血管内血液携氧不足时，其分析结果可能无法真实反映肿瘤 的含氧情况132】。
DNA断裂带分析则是根据有氧细胞与乏氧细胞受到电离辐射后 DNA损伤程度的不同(有氧细胞约为乏氧细胞的3～4倍)判断肿瘤的 乏氧状况【33,34】，但此方法只适用于单次大剂量(>4Gy)的电离辐射后， 这在很大程度上限制了临床应用【3 51。
近年来，现代分子生物学和功能性影像学迅速发展，乏氧标志物的 检测成为研究热点。乏氧标志物根据其来源不同可分为内源性乏氧标志 物和放射性乏氧标志物。前者是肿瘤细胞在乏氧状态下为了适应生长微 环境上调的一些内源性基因表达，如乏氧诱导因子．1(HIF．1)、碳酸酐 酶9(CA IX)等【3 61，应用特异性抗体和免疫组化技术测定肿瘤中内源 性乏氧标志物的表达水平可间接反映肿瘤的含氧情况：后者则是一些在 乏氧条件下能在乏氧细胞中滞留的外源性化合物，对其进行放射性核素 标记后注入体内，待其在体内分布稳定后再进行PET、PET／CT或SPECT 显像，可以对肿瘤乏氧进行定性和定量检钡lJ E37,3s]，其中具有代表性的有 18F-FMISO、“Cu．ATSM等。
上述各种检测方法中，除放射性乏氧标志物检测外，均属有创性活 体组织检测，易受样本误差影响，且不易进行重复测定。而放射性乏氧 标志物的测定是利用放射性核素示踪技术进行显像的一种影像学检查 方法，属于无创性检查；能对肿瘤整体显像进而全面地反映肿瘤的乏氧 状况：重复检测简单方便，可进行动态的肿瘤乏氧监测，因此被认为是 目前最有前途的肿瘤乏氧检测方法之一。
根据底物的不同，放射性乏氧标志物可分为三大类【39】：(1)以2． 硝基咪唑为底物的“香草"型标志物(“vanilla”markers)；(2)以螯
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合金属为底物的“巧克力”型标志物(“chocolate”markers)；(3)同 时含有螯合金属和2．硝基咪唑的“巧克力旋转”型标志物。其中，“香 草”型标志物亦称为硝基咪唑类化合物，是目前研究最广泛的放射性乏 氧标志物。
硝基咪唑是一种亲脂性的辛醇，其水分离系数为O．42，因此很容易 从血液扩散到组织内，并通过细胞膜进入细胞内。硝基咪唑进入细胞后， 在细胞内硝基还原酶的作用下，有效基团(RN02)发生还原，产生自 由基阴离子(RN02’)。在正常氧水平的细胞中，还原基团可重新被氧化 并扩散到细胞外：而在乏氧细胞中，由于氧缺乏RN02"无法再氧化，而 是被进一步还原为RNHOH或RNH2，RNHOH或RNH2与细胞内含硫基 的大分子物质通过共价键不可逆结合进而滞留在乏氧细胞内。将硝基眯 唑用放射性核素标记后经静脉注入人体，经过一定的时间，当其在体内 的浓度分布相对稳定后，可使用PET、PET／CT或SPECT扫描仪在体外 探测体内放射性核素发出的信号，从而确定放射性乏氧显像剂在体内的 部位，由此得到其在体内的分布图像【40,41"】。大量研究已证实了硝基咪唑 类化合物在头颈部肿瘤、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌和脑胶质瘤等肿瘤中 作为乏氧显像剂的可行性【4H41。
18F—FMISO是目前临床上公认的硝基咪唑类乏氧显像剂，在过去的
20年里一直被用于肿瘤乏氧检测，是第一个用于肿瘤乏氧检测的PET 乏氧显像剂[45‘481。但是正常组织对18F-FMISO的清除率慢、乏氧区域和 周围正常组织对比不明显、成像时间晚进而造成影像质量下降、患者等 待时间长等缺点一定程度上限制了其临床应用。因此，需要发展一种更 理想的乏氧显像剂，在不减低乏氧检测灵敏度的同时克服18F．FMISO的 缺点。
近年来，研究人员对州F．FMISO的衍生物进行了大量的研究，包括：
lBF—FAZA[49,50】、I 8F．FETA[51】、18F—FETNIMl52,53】、18F．EF5Is4】、1 8F—EF3【s5，56】、
18F-EFl[57】及124I-IAZA[58_60】等。但是，大多数研究尚处于临床前试验阶 段，临床试验报道少，且各项研究结果间存在很大差异，尚缺乏统一的 结论。
18F-HX4是目前最新的1 8F-FMISO衍生物之一，它在18F和2硝基 咪唑基团之间插入了三唑环。目前，已有两家中心(USC中心、Maastro 中心)对¨F．HX4进行了的研究。临床前研究显示，博F．HX4肌肉摄取 低，J下常组织清除率强，在嫁接了异种肿瘤的小鼠以及患有特发性肿瘤 的猴子中信噪比高。而临床研究结果则显示：18F—Hx4的J临床应用安全，
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注射后无明显的不良反应，T／M值介于1．15～2．01。与其他的硝基咪唑 类显像剂进行比较发现：(1)对于头颈部肿瘤，18F．HX4注射后55．80 分钟时即可显示良好的T／M值(1．4)，而其他显像剂通常需要等待 120．240分钟后才可进行显像；(2)在肺癌中，博F．HX4的T／M值与 埔F．FMISO相似，且随显像时间的延长仅中度增高，提示较短的等待时 间(约90分钟)即可进行显像；(3)全部数据显示90分钟时是18F．HX4 的最佳成像时间。临床前研究及临床研究结果均提示，18F．HX4在一定 程度上克服了博F．FMISO清除率慢、乏氧区域和周围正常组织对比不明 显、成像时间晚等不足，具有良好的研究前景【611。
本课题自主标记MF．HX4并对其进行研究。主要分三个部分进行， 第一部分主要观察18F．HX4的标记过程及其临床应用的安全性；第二部 分对比了18F．HX4显像与18F．FMISO显像，并分别与CAIX表达水平进 行相关性分析，评价18F．HX4作为PET乏氧显像剂的乏氧检测能力；而 在第三部分中，则进行了18F-FDG显像与乏氧显像以及CA IX表达水平 的相关性分析，进一步探讨18F．HX4的临床应用价值。
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第一部分新型PET乏氧显像剂18F-HX4的 制备及临床应用安全性评价
肿瘤中普遍存在乏氧的情况，乏氧能降低肿瘤对治疗的敏感性‘611， 严重影响疗效及预后[621。肿瘤乏氧显像是目前国内外研究的热点，但是 仍缺乏一个理想的乏氧显像剂。埔F-HX4是一种新型PET乏氧显像剂， 本研究自主标记18F-HX4并进行16例肿瘤患者的乏氧显像，对18F．HX4 的同位素标记方法及临床应用安全性进行评价。
材料与方法
1 实验材料及仪器
1．1 主要试剂
(1)HX4标准品及前体：纯度大于99％，由西门子公司分子影像 部门提供。
(2)磷酸二氢钠、磷酸三钠，国药集团化学试剂有限公司。 (3)无水乙醇，上海试剂一厂。 (4)无水乙醇，USP级，美国Aldrich公司。 (5)高纯氮气，纯度99．995％，上海有机所优化特种气体供应公
司。
1．2主要仪器
(1)电子天平：hangping FA2004，上海天平仪器厂。 (2)反相C1 8柱：Waters公司。 (3)高效液相色谱分析仪：Waters，l 525 Binary HPLC泵，Wate rs
Delta 600。
(4)放射性检测器：德国EG&G公司，LB508，Bioscan，Flow．count。 (5)紫外检测仪：Waters 2487。 (6)活度计：CRC一15R，CAPINTEC公司。
(7)RDSlll型回旋加速器(质子能量为11Mev，最大束流509A)， 美国CTI公司制造。
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2临床研究对象
2009年6月至2010年1月，16例恶性肿瘤患者入组本研究，其中 男11例、女5例，年龄1 5～83(58士15)岁。16例患者中，头颈部恶 性肿瘤12例(鳞癌10例、腺癌1例、黑色素瘤1例)，肺癌2例(均 为腺癌)，其他肿瘤2例(乳腺癌肝转移1例，盆腹腔巨大占位1例)(表 1．1)。所有患者均行18F．HX4 PET／CT显像。本研究方案经复旦大学附 属华山医院伦理委员会批准，检查前征得患者知情同意，并签署知情同 意书。
表1-1 患者基本情况及临床资料 编号 性别 年龄 病理类型
0l F 47 乳腺癌肝转移
02 M 1 5 (回盲部)纤维腺瘤
03 M 46 (右上颌窦)腺样囊性癌
04 F 75 (右舌)鳞状细胞癌
05 M 59 (下咽)溃疡型鳞癌
06 F 64 右上颌窦癌
07 F 46 鼻咽癌
08 M 5l 鼻咽癌
09 M 63 (左喉)上皮内局部癌变
10 M 83 (右腮腺区)基底鳞癌
11 M 58 (右口底)中分化鳞癌
12 M 54 (左上肺)腺癌
13 M 63 (左上肺)腺癌，分化较差
14 M 79 (全喉)浅表糜烂型鳞癌，I-II级
15 F 63 黑色素瘤
16 M 62 左颊部浸润性分化型鳞癌
3显像设备
显像设备为SIEMENS公司的Biograph 64 PET／CT。
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4 18F-HX4的制备及质量控制
4．1 18F．HX4的制备过程
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18F-HX4的合成示意图
4．1．1标记中间体的制备
18F离子用回旋加速器(CT]RDSlll)以核反应‘80(P，n)18F生 产，产生的18F．离子1850MBq(600mCi)经阴离子交换柱(QMA)吸 附，用1．5ml的K2C03和K2-2．2．的混合溶液洗脱至反应管中，加入2．0ml
乙腈蒸发除水后，加入1，0ml HX4前体(18—20rag)的乙腈溶液。在 82℃下反应10min，然后用冷却氮气吹干，加入1．0mol·L。1盐酸溶液1．0ml 在100℃下反应10min。
4，1．3 18F．HX4的纯化 上述水解后的混合溶液，加入2．0tool·L‘1乙酸钠溶液O．5ml中和，
3ml注射用水稀释，传入制备型HPLC的LOOP环中(流动相为乙醇：
20mmol磷酸二氢钠缓冲液，流速为5ml·min一；固定相为C18柱)，以 放射检测器收集所需要的组分，并传入～个预先加入300rag抗坏血酸的 无菌瓶中，然后进行无菌过滤，取样进行放射性HPLC鉴定，并且与 HX4标准品的HPLC图谱对照。取样待放射性衰变后进行热源、无菌等 检测。
4．2放化纯度和稳定性检测
以冷HX4标准品制定～些标准溶液，制定标准曲线以确定产品中 放射性峰的性质和比活度。未反应的18F参考Rt为：2．9min，产品18F-HX4 参考Rt为7．9min。
HPLC的流动相为5％乙醇溶液，流速O．4ml·minl，紫外吸收在
330nm。
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4。3物理学鉴定
铅玻璃下肉眼观察物理性状，应澄清无沉淀。测定放射性活度，并 计算放射性浓度、半衰期及放射性核纯度。放射性活度采用美国 CAPINTEC公司的CRC．15R活度计测定。计算放射性浓度，参考范围 为37～111 0MBq·ml～。半衰期采用时间计算法，计算公式为 Tl／2=6．93／[1n(Ao／A10)】，Tl／2应在105～110min之间。放射性核纯度样品
送至上海欣科药业有限公司，用多道分析仪行检测，核纯度应大于98％。
4．4化学鉴定
测定pH值、放化纯度、比活度、乙腈痕量、乙醇含量及Kz．2．2．痕量。 pH值采用广泛pH试纸检测，应在5．0～8．0之间。放化纯度采用HPLC 法(流动相为5％乙醇溶液，流速为0．6mL·min～；固定相为反相C18柱； 德国EG&G放射性检测器LB508；waters2487紫外检测器，吸收波长 330nm)，18F．HX的放射图谱与19F．HX4标准品的紫外图谱对照，放化 纯度应大于95％。计算比活度，比活度应大于14．8GBq／”mol。乙腈痕
量的和乙醇含量的检测送至中国科学院有机化学研究所作气相色谱分
析，乙腈含量应小于40ppm，乙醇含量应在l一6％之间。K
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