环境镉污染人群健康评价的标准适用问题.doc

环境镉污染人群健康评价的标准合用问题作者单位：中国疾病防止控制中心环境与健康相关产品安全所（北京100050）作者简介：尚琪（1956-），男,研究员，从事环境流行病与健康影响评价研究。关键词：镉；环境污染；健康危害；诊断标准；中毒；尿镉中图分类号：R181.3文献标记码：A环境与健康杂志2023年9月第27卷第9期 随着我国经济的快速发展，环境污染的问题也日益突出。近年来因环境镉污染引起的群体性突发事件几乎每年都有发生，严重影响本地社会生活的稳定。在这些突发环境污染事件的解决过程中，群众最关注的是环境污染对健康的影响问题，而由于我国目前没有对个体的环境镉污染健康危害评价标准，因此在环境镉污染突发事件的解决过程中重要参照现有的二个相关标准进行调查、评价工作，即GB/T 17221-1998环境镉污染所致健康危害区鉴定标准1（以下简称鉴定标准）和GBZ 17-2023职业性镉中毒诊断标准2（以下简称诊断标准）。2023年湖南发生一起环境镉污染突发事件，在这起事件的调查解决过程中，当对人群健康进行评价时碰到了标准间的标准值和健康效应指标不一致的问题：(1)尿镉的标准值不一致，环境鉴定标准规定的判断值为15g/g cr，职业诊断标准规定为5g/g cr；(2)健康效应指标不一致，环境鉴定标准采用的为2-微球蛋白（2-m）和尿N-乙酰- D-氨基葡萄糖苷酶（尿NAG），职业诊断标准采用的为2-m和尿视黄醇结合蛋白（尿RBP）3。在国家发布环境镉污染健康损害鉴定标准前，这个问题还将会发生，为此有必要对环境镉污染人群健康危害评价的标准合用问题进行探讨。 1环境污染人群健康评价相关术语的定义 在讨论标准合用问题前，一方面要明确几个卫生学术语的定义，这些术语在目前各种文献中常被不规范使用，被媒体应用后，容易为暴露人群误会，引发健康焦急甚至产生群体事件。 1.1中毒（poisoning）中毒的毒理学定义为生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。分急性、慢性和亚急性4。环境卫生学定义为：由于毒物作用的结果使机体发生各种病变，这种病变称中毒5。GB 16852.1-1997职业性急性化学物中毒的诊断的定义：诊断及分级标准：观测对象：短期内接触较大剂量毒物，或接触致病潜伏期较长的毒物后，当时虽无明显临床表现，或仅有轻度症状而未能确诊急性中毒，需作进一步医学观测者。轻度中毒：出现吸取毒物所致相应靶器官（系统）轻度功能性和（或）器质性疾病的临床表现。中度中毒：中毒限度介于轻、重度中毒之间。重度中毒：出现下列情况之一可诊断为重度中毒：（1）出现吸取毒物所致的相应靶器官（系统）功能衰竭；（2）出现吸取毒物所致的多器官（系统）病变6。上述文献中对中毒的定义有两个基本要素：接触（暴露）有毒物和疾病状态。所谓的疾病状态就必须有机体组织、器官的病理性改变和可观测到的临床症状与体征。而在目前各种环境镉污染突发事件过程中均没有在人群中观测到与所吸取毒物所致的疾病表，因此，此后在解决环境镉污染突发事件时，专业人员应慎用“中毒”来表述调查结果，应对媒体时也要注意防止媒体错用“中毒”的概念。 1.2效应（effects）和反映（response）效应指个体接触一定剂量化学物质后引起的生物学改变（人体受危险因素损害限度）。反映指接触一定剂量化学物质后，表现某种效应并达成一定强度的个体在所测试人群中所占的比例（特定人群中多大比例受到某危险因素的伤害）7。“效应”概念明拟定位在个体的暴露后生物学改变情况，“反映”为某效应在群体中的发生率，常用发生率、反映率等方式表达。 1.3联合反映率（co-prevalence rate）和人群临界浓度（population critical concentration）联合反映率指数项健康危害指标均达成鉴定值并且同时出现在同一受检者的例数与受检总人数之比1，常用百分数表达。通常一组健康危害指标应涉及有害物体内负荷指标，组织、器官的病理受损指标和组织、器官功能受损指标。人群临界浓度指一组健康危害鉴定指标中各项指标的正常鉴定值。 1.4毒物的吸取（poisons absorption）毒物或其代谢产物在体内超过正常范围，但无该毒物所致的临床表现，人体呈亚临床状态，称毒物的吸取8。毒物的吸取是职业卫生学概念，在环境卫生工作中使用不多。 1.5观测对象（subject under medical surveillance）观测对象指长期接触致病潜伏期较长的职业危害因素后，其临床表现和（或）实验室及特殊检查异常改变的性质和限度需要进一步临床观测或复查者，如血、尿中化学毒物含量超过可接受上限值或正常参考值，但无明显临床表现，或仅有轻度症状而未能确诊慢性职业病者6。在环境卫生学上，观测对象就是体内有害物负荷达成或超过正常值上限，具有特异性健康效应监测指标改变，但无可监测的临床病理改变和症状的暴露人群，又称为亚临床状态人群。对这类人群应避免用慢性中毒来表述。 2健康危害鉴定的标准合用2.1健康危害鉴定标准与诊断标准的应用鉴定标准是从环境医学观点鉴定环境镉污染是否已构成本地定居人群某种健康危害的准则。其鉴定原则为：根据镉污染区现场的环境医学调查资料，以本地接触镉的定居人群镉负荷量增长为先决条件，排除职业性镉接触，结合靶器官肾脏重吸取功能和肾小管细胞损害的健康危害指标及其达成鉴定值的联合反映率水平，作出该污染区镉是否已构成本地人群慢性镉危害初期的鉴定1。其作用是拟定环境镉污染与人群健康损伤间是否存在互相联系。诊断标准是依据个体的疾病表现，结合暴露史、临床症状、体征和健康评价指标检测结果，对就诊个体做出是否存在镉中毒的鉴定，以指导临床治疗的标准。诊断标准只说明个体是否存在镉中毒及其限度，而无法鉴定是否是环境镉污染导致的健康危害。在平常生活中，人体对镉的暴露呈多源性，即使在非环境镉污染区也可以检测出较高的机体镉负荷，如何拟定人体的环境污染性镉暴露正是鉴定标准所要解决的问题。鉴定标准规定需要通过暴露量调查、暴露介质调查和人群健康监测来拟定，并且要人群日均镉摄入量达成300g1时才干拟定与环境污染的联系。在环境镉污染事件的解决过程中，依据诊断标准可以做出个体镉中毒的诊断，但不能拟定个体镉中毒是因环境镉污染所致。而在环境镉污染事件应急解决时，最关键的问题是拟定人群的不良健康反映与环境镉污染的联系。 2.2镉污染所致健康危害个体的鉴定（诊断）鉴定标准不合用于个体慢性镉中毒的诊断，但对健康危害的个体有鉴定条件，即在拟定环境暴露和暴露水平等要素的基础上，对三项健康危害指标同时达成判断值的受检者，确认为镉污染所致慢性初期健康危害个体，列为观测对象。诊断标准则依据两项健康指标同时达成标准值时，“参考现场卫生学调查资料”进行诊断。当然两个标准均将鉴别诊断作为鉴定（诊断）的前提条件。不难看出，鉴定标准事关国家相关政策，如：环境治理、健康补偿、社会稳定、事件解决等群体性社会安全问题，而对镉污染所致健康危害个体的认定要严格些。诊断标准从个体健康、治疗出发相对要宽些。在应对镉污染事件时应注意这两个标准的区别。对各项指标均达成鉴定（诊断）标准的个体应根据有无临床症状、体征来拟定是否为慢性中毒病例。有文献将符合鉴定标准条件的个体认为是慢性中毒病例，从循证医学的观点出发，没有相应的症状和体征，只能定为观测对象。由于在实际生活中可观测到即使出现各项指标同时超标时，机体仍可以维持处在正常的生理功能状态的个体。 2.3标准的指标体系在个体健康的鉴定与诊断上，两个标准都规定了相应的指标和标准值。其中两个标准的暴露负荷指标均为尿镉，但标准值不同。两个标准的健康效应指标均指向肾损伤但又略有区别。鉴定标准是由一项肾脏病理性损伤指标和一项肾脏功能性指标来评价镉污染人体健康效应，以相应不同镉暴露剂量水平时的人体健康效应。诊断标准则以一项肾功能损伤为健康效应（两项指标任选一项）。由此可见，鉴定标准对镉污染所致慢性初期健康危害个体的认定要严于诊断标准。有文献报道，（在诊断镉致肾损伤时，用三联指标最为合理，因三联指标特异度几乎达100%，其误诊率几乎为零。三项指标各自从不同方面反映肾小管的损伤，联合使用可使其互相补充，对的反映肾受损情况9。 2.4标准值尿镉取值的问题是两项标准间对合用性争议最大的问题，鉴定标准为诊断标准的3倍。一些文献报道的调查结果认为5g/g cr是生物学限量值3,9-11，在人体尿镉达成此值时，一些健康效应指标开始出现升高。但学术界上对尿镉的临界值存在不批准见，WHO建议尿镉临界值（最低有害效应水平）为10g/g cr，是以肾皮质镉临界值200 mg/g为基础而提出。而有些文献以肾皮质镉240 mg/g为基础提出15g/g cr的临界值，日本以30g/L作为病例的筛选标准12。通常人群指标正常值是以人群测定值的95%上限值为准，即：x+1.96s。表1为我国环境镉污染人群调查文献报道的对照人群尿镉检测结果。 表1文献报道的我国人群尿镉均值和标准差 （g/g cr）地点年龄（岁）人数95%上限赫章137393.52.147.69大余1425651243.032.668.24湖北151560591.42.97.08温州103555以上2530.43.196.65韶关162555832.473.389.09沈阳174565421.382.486.24深圳11职工1532.091.745.50日本1850a11051.82.56.70* 50b16482.42.77.69*注：a男性；b女性；*尿镉单位为g /L 由表1可见，我国7个不同地点、不同地区、不同时期和日本2个地区非镉暴露人群尿镉的95%上限值均超过了5g/g cr，但小于10g/g cr。由此看来尿镉的诊断值取5g/g cr会出现一些假阳性的结果，不利于环境镉污染事件的解决。在第五版职业卫生与职业医学中对慢性镉中毒的诊断表述为”尿镉一般不超过0.01 mg/g cr冶8。职业卫生的研究对象是劳动人群（1860岁），环境卫生则要面对全生命周期人群，诊断标准没有考虑到大于60岁人群镉的暴露负荷问题。同时环境暴露和职业暴露人群对镉的暴露水平、时间、摄入途径、暴露方式、累积量均不相同，如：金属汞经呼吸道的”吸取率可达70%以上，而消化道几乎不吸取冶8，健康效应也会有区别。应用标准时要加以注意。 参考文献：1GB/T 17221-1998环境镉污染所致健康危害区鉴定标准 S.2GBZ 17-2023职业性镉中毒诊断标准 S.3廖雍玲，张贻瑞，李祈，等.对一起环境镉污染事件解决后的思考 J.实用防止医学，2023,15（2）：605.4周宗灿.毒理学教程 M.3版，北京：北京大学出版社，2023：6.5上海第一医学：环境卫生学 M.北京：人民卫生出版社，1981：71.6GB 16852.1-1997职业性急性化学物中毒的诊断，第一部分职业性急性化学物中毒诊断总则 S.1997.7姚志麒.环境卫生学 M.3版，北京：人民卫生出版社，1998：29.8金泰廙，孙贵范.职业卫生与职业医学 M.5版,北京:人民卫生出版社，2023：162-173.9陈建伟，徐顺清，郑宝珠，等.慢性镉接触者肾损伤初期诊断指标的评价J.中华劳动卫生职业病杂志，1995，13（4）：196-197.10金锋，汪再娟，吴南翔，等，尿中镉与2-MG相关性的流行病学调查J.职业与健康，2023,16（9）：57-58.11杨荣兴，庄志雄，蒋海青，等.镉接触工人尿镉、血镉与2-M，RBP含量的跟踪研究 J.微量元素与健康研究，2023,23（6）：41-44.12蔡诗文，岳麟，袁一傲，等，环境镉污染所致健康危害鉴定标准的研究J.环境与健康杂志，1994，11（3）：97-99.13柯长茂，李先机，贺代杰.露天铅锌矿环境中镉对人体健康影响的调查研究 J.环境与健康杂志，1985,2（5）：9-11.14吉荣娣，王宇生，尚琪，等.江西大余县污灌区人群血尿镉分析及质量控制J.中国公共卫生学报，1989，8（3）：157-160.15曹玉广，彭良斌，刘爱平，等，环境镉污染与人体镉负荷关系的研究J.环境与健康杂志，1995，12（6）：244-246.16李继强，陈锡永，唐意佳，等.尿镉与肾功能异常指标2-M和NAG关系研究J.中国公共卫生，2023,17（6）：486-488.17王任群，赵肃，邱玉鹏，等.镉污染区居民肾功能损害的研究J.环境与健康杂志，2023，23(3):202-204.18 Suwazono Y, KobayashiE, Okubo Y, et al. Renal effects of cadmiumexposure in cadmium non-polluted areas in JapanJ. EnvironmentalResearch SectionA，2023, 84:44-55.（收稿日期：2023-07-23）（本文编辑：杜宇欣）液相色谱峰有拖尾现象是什么因素 2023-10-23 01:38:58| 分类： 药物分析 | 标签：色谱优化 液色迷人 液相色谱专家 |字号大中小 订阅本文引用自液色迷人液相色谱峰有拖尾现象是什么因素液色迷人的 液相色谱峰有拖尾现象是什么因素液相色谱峰有拖尾现象是什么因素最近访客1液相色谱药物临床腔镜微创tjmsms空军总院液色迷人低碳生活sdmm最近访客2液相色谱空军总院oobjmmscgg21oofjmmoommsx代码分享药品临床最近访客3 胸外科液色迷人gdgirLCMSMSbjqtofhnmm多汗症治hbmm最近访客4取名起名液色迷人岛津液相液相色谱取名起名液质联用agela2空军总医 A、 峰拖尾1、筛板阻塞（a、反冲色谱柱 b、更换进口筛板 c、更换色谱柱）2、色谱柱塌陷（填充色谱柱）3、干扰峰（a、使用更长的色谱柱 b、改变流动相或更换色谱柱）4、流动相PH选择错误 （调整PH值。对于碱性化合物，低PH值更有助于得到对称峰）5、样品与填料表面的溶化点发生反映（a、加入离子对试剂或碱性挥发性修饰剂b、换柱子）B、 峰前延1、柱温低（升高柱温） 2、样品溶剂选择不恰当 （使用流动相作为样品溶剂）3、样品过载 （减少样品含量） 4、色谱柱损坏 （见A1、A2）C、 峰分叉1、保护柱或分析柱污染图 （取下保护柱再进行分析。假如必要更换保护柱。假如分析柱阻塞，拆下来清洗。假如问题仍然存在，也许是柱子被强保存物质污染，运用适当的再生措施。假如问题仍然存在，入口也许被阻塞，更换筛板或更换色谱柱。）2、样品溶剂不溶于流动相 （改变样品溶剂。假如也许采用流动相作为样品溶剂。）D、 峰变形1、样品过载 （减少样品载量）E、 早出的峰变形1、样品溶剂选择不恰当 （a、减少进样体积 b、运用低极性样品溶剂）F、 早出的峰拖尾限度大于晚出的峰1、柱外效应（a、调整系统连接（使用更短、内径更小的管路） b、使用小体积的流通池）G、 K增长时，脱尾更严重1、二级保存效应，反相模式（a、加入三乙胺（或碱性样品）b、加入乙酸（或酸性样品）c、加入盐或缓冲剂（或离子化样品）d、更换一支柱子）2、二级保存效应，正相模式（a、加入三乙胺（或碱性样品）b、加入乙酸（或酸性样品）c、加入水（或多官能团化合物）d、试用另一种方法）3、二级保存效应，离子对 (加入三乙胺（或碱性样品）)H、 酸性或碱性化合物的峰拖尾1、缓冲不合适 (a、使用浓度50-100mM的缓冲液 b、使用Pka等于流动相PH值的缓冲液)I、 额外的峰1、样品中有其他组份 (正常)2、前一次进样的洗脱峰 (a、增长运营时间或梯度斜率 b、提高流速)3、空位或鬼峰 (a、检查流动相是否纯净 b、使用流动相作为样品溶剂 c、减少进样体积)J、 保存时间波动1、温控不妥 (调好柱温) 2、流动相组分变化 (防止变化（蒸发、反映等）)3、色谱柱没有平衡 (在每一次运营之前给予足够的时间平衡色谱柱)K、 保存时间不断变化1、流速变化 (重新设定流速) 2、泵中有气泡 (从泵中除去气泡)3、流动相选择不恰当 (a、更换合适的流动相 b、选择合适的混合流动相)L、 基线漂移1、柱温波动,即使是很小的温度变化都会引起基线的波动。通常影响示差检测器、电导检测器、较低灵敏度的紫外检测器或其它光电类检测器。 (控制好柱子和流动相的温度，在检测器之前使用热互换器图)2、流动相不均匀,流动相条件变化引起的基线漂移大于温度导致的漂移。(使用HPLC级的溶剂，高纯度的盐和添加剂。流动相在使用前进行脱气，使用中使用氦气。)3、流通池被污染或有气体 (用甲醇或其他强极性溶剂冲洗流通池。如有需要，可以用1M的硝酸。（不要用盐酸）)4、检测器出口阻塞,高压导致流通池窗口破裂，产生噪音基线 (取出阻塞物或更换管子。参考检测器手册更换流通池窗)5、流动相配比不妥或流速变化 (更改配比或流速,定期检查流动相组成及流速)6、柱平衡慢，特别是流动相发生变化时 (用中档强度的溶剂进行冲洗，更改流动相时，在分析前用10-20倍体积的新流动相对柱子进行冲洗)7、流动相污染、变质或由低品质溶剂配成 （检查流动相的组成。使用高品质的化学试剂及HPLC级的溶剂）8、样品中有强保存的物质（高K值）以馒头峰样被洗脱出，从而表现出一个逐步升高的基线。（使用保护柱，如有必要，在进样之间或在分析过程中，定期用强溶剂冲洗柱子）9、使用循环溶剂，但检测器未调整（重新设定基线。当检测器动力学范围发生变化时，使用新的流动相）10、检测器没有设定在最大吸取波长处。（将波长调整至最大吸取波长处）国家质检总局日前发布公告，从即日起，严禁对羟基苯甲酸丙酯等33种产品作为食品添加剂生产、销售和使用。根据卫生部关于食品添加剂使用标准(GB2760-2023)有关问题的复函，国家质检总局决定从即日起，各省质量技术监督局不再受理33种产品的食品添加剂生产许可申请，其中涉及对羟基苯甲酸丙酯等食品防腐剂、二氧化氯等食品用消毒剂。已批准的生产许可证书，由监管部门撤回并注销，并于今年12月20日前完毕。据了解，33种产品涉及对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠盐、噻苯咪唑、次氯酸钠、二氧化氯、过氧化氢、过氧乙酸、氯化磷酸三钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基磺酸钠、1-丙醇、4-氯苯氧乙酸钠、6-苄基腺嘌呤、单乙醇胺、二氯异腈氰尿酸钠、凡士林、硅酸钙铝、琥珀酸酐、己二酸、己二酸酐、甲醛、焦磷酸四钾、尿素、三乙醇胺、十二烷基二甲基溴化胺(新洁尔灭)、铁粉、五碳双缩醛、亚硫酸铵、氧化铁、银、油酸、脂肪醇酰胺、脂肪醚硫酸钠。与此同时，所有食品添加剂生产公司严禁生产上述33How the energy evaluation method used in the geometry optimization step affect the quality of the subsequent QSAR/QSPR modelsQSPR modeling of thermal stability of nitroaromatic compounds: DFT vs. AM1 calculated descriptorsA new quantitative structureproperty relationship approach using dissimilarity measurements based on topological distances of non-isomorphic subgraphsDFT-based QSAR and QSPR models of several cis-platinum complexes: solvent effectQSPR modelling of the octanol/water partition coefficient of organometallic substances by optimal SMILES-based descriptorsQSAR and 3D-QSAR studies of the diacyl-hydrazine derivatives containing furan rings based on the density functional theoryDocking and 3D-QSAR studies of diverse classes of human aromatase (CYP19) inhibitorsQM/MM based 3D QSAR models for potent B-Raf inhibitors分子对接 分子对接（molecular docking）使依据配体与受体作用的“锁-钥原理”(lock and key principle)，模拟小分子配体与受体生物大分子互相作用。配体与受体互相作用是分子辨认的过程，重要涉及静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行药物的虚拟筛选。 分子对接一方面产生一个填充受体分子表面的口袋或凹槽的球集，然后生成一系列假定的结合位点。依据受体表面的这些结合点与配体分子的距离匹配原则，将配体分子投映到受体分子表面，来计算其结合的模式和亲和力，并对计算结果进行打分，评判配体与受体的结合限度。 2 分子对接的原理 2. 1 分子对接的一般原理 分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐个放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化 合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架, 寻找受体小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象, 并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体 亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。 2. 2 分子对接的互补性 影响复合物分子稳定性的重要因素是疏水作用和键合力大小, Audie 等 2 建立了一种新的经验自由 能公式, 该方法可以预测蛋白质2蛋白质键合力大小, 准确率达成89% 。而影响键合力的因素有作用位点 空间位的互补、静电互相作用和氢键等, 且溶解熵对稳定受体2配体复合物起着重要的作用 3 , 所以分子对 接的过程重要涉及分子间的空间互补和电学性质互补。空间互补是分子间发生互相作用的基础, 能量互 补是分子间保持稳定结合的基础。