氟西汀的发展状况与研究现状培训资料.doc

氟西汀的发展状况与研究现状精品资料氟西汀的发展状况与研究现状一、前言 氟西汀（Fluoxetine）是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂（SSRI）型的抗忧郁药，其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。在临床上用于成人忧郁症、强迫症和神经性贪食症的治疗，还用于治疗具有或不具有广场恐惧症的惊恐症根据百优解的主要发明者 David Wong 所述，和发现氟西汀有关的工作最早开始于 Bryan Molloy 和 Robert Rathburn，1970年在礼来公司的合作研究。当时医学界已知抗组胺剂苯海拉明有一定的抗忧郁效果，因此他们从与其分子结构类似的 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine 开始，合成了其数十种衍生变体并在小鼠上测试其生理作用，最后得到一种后来被广泛使用在生化实验中的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂尼索西汀（Nisoxetine）。后来 Wong 提议对血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试，以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生变体。1972年5月，Jong-Sir Horng 根据这一提议得到了氟西汀。礼来公司据此生产的抗忧郁药百优解。1986年在比利时首先获准上市用于忧郁症的治疗，1987年底获得美国食品与药品管理局（FDA）批准进入美国市场，1995年4月进入中国市场。礼来公司对百忧解的专利于2001年8月过期，此后市场上出现了一大批氟西汀药物。氟西汀是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平。而对其它受体，如-肾上腺素能、-肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能等，氟西汀则几乎没有结合力。氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，进食不影响其生物利用度。吸收后与血浆蛋白大量结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。 氟西汀基本由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀（demethylfluoxetine）。氟西汀的消除半衰期为4-6天，去甲氟西汀则为4-16天。主要经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，所以建议向孕妇及哺乳期妇女处方要谨慎。在多项针对忧郁症患者进行的安慰剂和活性药物对照临床试验中，以汉密顿忧郁量表（HAM-D）作为评估工具，已经证实氟西汀对忧郁症的疗效明显优于安慰剂。针对强迫症和神经性厌食症患者的试验也有类似的结论。根据礼来公司百优解的使用说明书，服用氟西汀的常见不良反应有：全身或局部过敏，胃肠道功能紊乱（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、吞咽困难等），厌食，头晕、头痛，睡眠异常，疲乏，精神状态异常，性功能障碍，视觉异常，呼吸困难等等。 对于正在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等药物者，应禁用氟西汀。对于肝功能不全者，氟西汀和去甲氟西汀的半衰期分别增至7天和14天，因此应考虑减少用药剂量或降低用药频率。美国食品药物管理局公布指出所有抗忧郁药都有增加年轻人自杀可能性的风险。也有实验指出服用氟西汀后，对于小孩可能增加了自杀可能性，而对于成人则可能减小了自杀可能性。此外，亦有报道称服用氟西汀可能引起暴力倾向增强。临床发现大剂量的服用氟西汀可能导致一些患者出现药物性孤独症。但是停用后症状会消失。根据医学上对滥用药物的定义，由于氟西汀不会干扰多巴胺的分泌水平，因此FDA不认为氟西汀可被滥用。不过，亦有报告指“不影响多巴胺水平”只表示有关药物不容易成瘾，但不表示不会令人兴奋。现时氟西汀的安全份量订为约每周300-600毫克。氟西汀由美国礼来公司在世界上率先研制成功，并于1986年12月首先在比利时上市，商品名Prozac。1987年底美国FDA批准，1988年1月在美国上市，随后又在英国、法国等许多西方国家上市，目前已在全球销售，美国礼来公司为世界上主要生产厂家。 由于氟西汀是第一个上市的5-HT再吸收抑制剂类抗抑郁药，和以往的三环类抗抑郁药有不同的结构和药理性质。它疗效确切，副反应轻，上市后即受到青睐，销售额逐年大幅强劲增长。1988年世界销售额就突破1亿美元，达到1.2亿美元，1989年增到3.5亿美元，成为当年世界30个销售额领先的药物之一。1991年又猛增到9.1亿美元，1992年突破10亿美元大关，成为第一个年销售额突破10亿美元大关的中枢神经系统药物。1993年销售额达到11.5亿美元，1999年达到26.13亿美元，在全球最畅销的150个处方药中排名第6。2000年其市场销售额比上年略有下降，为25.74亿美元，但仍雄居中枢神经系统药物市场销售额的头把交椅。2001年氟西汀在美国市场药品销售排行榜中列第9位，销售金额19.93亿美元。 1995年美国礼来公司生产的氟西汀首次批准进入我国市场，商品名百忧解(现改为百优解)，规格为片剂，每片20mg。同年，上海医工院和常州四药厂联合开发的国产氟西汀也被批准做为二类新药上市，商品名优克。目前全国有氟西汀原料药和片剂生产批准文号的厂家仅几家，主要生产企业为常州四药股份公司、上海中西药业股份公司等。 氟西汀在我国上市后，销售额便不断稳步上升。据统计，19971999年，全国十大城市医院抗抑郁药购药金额分别为1558.7万元、2797.7万元、3820.4万元，年增长率依次为79.5%、36.6%。从我国医院用药情况来看，现今有十余种抗抑郁药为常用药，其中5-HT重吸收抑制剂类药品占有重要地位。由于此类药物疗效确切，副反应少而轻，耐受性好，病人依从性佳，深为广大临床医生和患者所接受。据广州地区35家医院抗抑郁药使用分析，5-HT重吸收抑制剂药物在各类抗抑郁药购药金额中所占比重最大，1999年占57.9%，2000年占59.9%。而在5-HT重吸收抑制剂类药物中，氟西汀无论是使用量还是购药金额多年都位居第一，已成为我国抗抑郁用药的一线治疗药物。1999年氟西汀在广州地区医院的用药量比1998年增长25%，2005年比1999年又增长了29%。 目前在我国市场上，美国礼来公司的“百优解”占据了很大市场份额。自从它进入中国市场后便积极进行市场推广，强化广告宣传，其品牌知名度较高。近年来，国产的氟西汀利用质优、价廉等优势积极开拓市场，销售额不断增长，占据了越来越多的市场份额。二、正文氟西汀主要用来治疗以下几种疾病1、抑郁症现代医学研究认为，在抑郁症的形成和加重过程中，中枢神经系统缺乏5-羟色胺可能起非常重要的作用。氟西汀是5-羟色胺回收抑制剂，可以通过增加大脑自身的5-羟色胺供给来纠正这种神经递质的缺乏，从而能够有效控制抑郁症的症状。2006年欧洲药品监督管理局认为氟西汀对儿童和青少年患者的疗效确切，可用于心理治疗无效的抑郁症患者。推荐氟西汀用于8岁以上儿童和青少年中至重度抑郁症的治疗。剂量方面，推荐开始治疗量为10mg/日，1-2周后可增至20mg/日。2、抑郁障碍抑郁障碍是许多躯体疾病的常见并发症，特别是脑卒中患者由于大脑皮层和皮层下结构的神经细胞变性、软化、萎缩等，极易导致某些具有重要生理功能、对情感活动有调控作用的中枢神经递质如5-羟色胺功能不足，从而导致抑郁，加之卒中后患者突然出现语言及肢体功能障碍，心理压力过大，极易诱发抑郁、焦虑的发生。焦虑、抑郁情绪的存在又反过来加重了患者的躯体症状，从而降低生存质量。目前临床上也在广泛使用氟西汀治疗抑郁障碍，尤其在治疗脑卒中后抑郁方面疗效尤佳。3、功能性消化不良（FD）国内外研究提示87的FD患者有心理障碍，对FD患者的生活追踪调查表明，FD患者比健康对照组具有更多的精神压力和焦虑；对其精神状态调查，同时测定胃排空，发现精神紧张是FD胃潴留和继发胃肠道症状的重要原因。FD不是单纯的胃肠动力障碍性疾病，而是与中枢神经系统密切相关。已有多项研究显示，抗抑郁药在改善患者心理障碍的同时，确实可以缓解胃肠症状。国内应用氟西汀治疗FD的临床研究也比较广泛。有研究表明5-羟色胺通过不同的受体亚型，不仅对精神神经具有重要凋节作用，而且是胃肠功能调节的重要递质，所以应用氟西汀有助于阻断FD躯体症状和精神障碍间的恶性循环，促进患者临床症状长期缓解。4、其他应用近年来大量研究表明，慢性疼痛与精神心理因素密切相关。目前认为，抗抑郁剂是治疗非典型性牙痛的有效药物。临床实践认为氟西汀对非典型性牙痛患者精神状态和局部疼痛有明显改善作用。对儿童孤独症病因研究中，5-羟色胺系统功能失调作为主要神经生化假说之一，被愈来愈多的研究发现和证实，在此理论基础上选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀的治疗范围进一步扩大。E.Hollander等。使用氟西汀和安慰剂对45个5-17岁儿童进行了为期8周的对照研究，证实了低剂量的氟西汀在孤独症症状改善，特别是在核心症状之一的刻板行为方面的有效性。据有关人士分析，今后氟西汀市场仍有很大潜力，后市看好，理由为： 1、 临床疗效有特色。经过十多年的临床应用，医学界普遍认为，氟西汀与其它常规抗抑郁药相比较有如下优点：疗效确切；副作用较轻；过量服用安全；因停药及漏服所产生的撤药反应轻；服药方便，每天一次，每次一片，每片20mg，因相对半衰期长(慢性给药可长达46天)，多数病人无须加量及调整剂量；复发率低；对三环类药物无效的病人以及抑郁相关障碍(如强迫症)均有效。以上优点使专家们认为，氟西汀是抗抑郁药发展的一个重要里程碑，它已成为当今抗抑郁症的良药。目前国际上已将氟西汀作为5-HT再吸收抑制剂药物的“标准药物”，每当新的抗抑郁药研制出来，总要以氟西汀为“标准”进行临床疗效比较，以归纳总结临床试验数据。 2、 庞大的患者消费群体。近年来，无论是国内还是国外，抑郁症的发病率都在日益增加。目前在世界十大疾病中，精神抑郁症列第5位，预计到2020年将跃居第二位。世界卫生组织估计抑郁症发病率占世界总人口的3%5%，我国近年门诊诊断率高达15%17%。目前全世界有23亿精神抑郁症患者，并且每年还有10002000万人有自杀念头。今后随着人们越来越重视生活质量的提高以及对抑郁症危害性的认识不断明了，将有越来越多的抑郁症患者接受药物治疗。做为抗抑郁症的第一处方药，未来氟西汀的市场销售额还将不断上升，市场潜力巨大。 在目前情况下，氟西汀的价格相对较贵是美中不足。在我国市场上，国产氟西汀每片(20mg)为45元人民币，每月治疗费用约为120150元人民币。而进口氟西汀每片为12.2元人民币，比国产货要贵一倍多。在美国，每月服用氟西汀的治疗费用约为70美元左右。但也有国外文献称，虽然氟西汀价格较贵，但它高效低毒，长远看从经济角度而言也是划算的。 近年来有越来越多的新的抗抑郁药问世，且疗效都各有特色。如1990年上市的美国辉瑞公司开发的舍曲林，它生物半衰期短，对5-HT有专一性抑制作用，上市2年后销售额即达2亿美元。1991年上市的英国史密斯-比切姆公司开发的帕罗西汀，该药为单一异构体，副作用较小，上市2年后销售额达到2.28亿美元。1990年上市的瑞士罗氏公司开发的吗氯贝胺，为选择性强的可逆性MAO-A抑制剂，该药抗抑郁的同时还能改善睡眠质量，对短、长期记忆无影响，上市后受到各方好评。此外，还有奈法唑酮、曲唑酮、氟米帕明、舒马曲坦等等。其中帕罗西汀、氯米帕明、舍曲林、吗氯贝胺等药物和氟西汀一起，已成为目前我国抗抑郁药的主力药物。现在仅吗氯贝胺国内已有近10家企业生产。这些药物在今后市场上将和氟西汀展开激烈的竞争，对氟西汀后市销售额的进一步扩大构成一定威胁。 但是也有人认为，今后抗抑郁药物市场容量将不断扩大，发展空间很大。多种抗抑郁药参与竞争，有利于医生和患者的多种选择，共同推动抗抑郁症的治疗。从长远看，将有利于培育市场，对保持和提高氟西汀的销售额也是有好处的。 目前从我国医院抗抑郁药用药情况看，进口药占据了抗抑郁药市场的45%左右，合资药占据了45%左右，而国产药只占10%左右。因此，我国抗抑郁药市场基本被进口药和合资药所垄断，国产药只占很少份额。今后，大力发展氟西汀等国产抗抑郁药，挤占国内抗抑郁药市场非常必要。 我国企业大力开发氟西汀有一些有利因素。氟西汀的专利已于2001年到期，开发专利到期药是今后我国一些医药企业自我发展的一条途径。氟西汀的工艺较复杂，步骤比较麻烦，生产中要用到一些特殊试剂。一般企业因人才与资金等问题无力参与。而根据我国国情，目前国内制药企业太多，市场竞争无序，只要有一个药品利润高，就会一哄而上，重复建设，最终导致“自相残杀”，产品价格大幅下降，众多参与企业被迫下马。因此开发氟西汀这样有一定技术难度，别人不易上马的产品，以求长期稳定发展，不失为一个好办法。生产氟西汀这类治疗精神病药物的利润较丰厚。因生产此类药物的劳动保护费用较高，因此一些企业不愿生产，特别是西方发达国家，劳动保护等费用较高，它们很愿从国外购买原料药。美国礼来公司虽然是氟西汀的销售大户，但其氟西汀原料药很多都从其它国家购买。据报道，最近美国默克公司、杜邦公司等都把原来自己生产的部分原料药、中间体转移到中国生产。日本第一制药是氧氟沙星的发明者，默克公司是阿维菌素的专利发明人，现在由于我国生产技术水平迅速提高，第一制药现在转向浙江康裕药厂购买氧氟沙星，默克公司也转向中国购买阿维菌素。因此，我国企业积极开发氟西汀，在工艺、技术、质量上创出特色，今后有可能成为世界氟西汀的生产中心，这也是企业发展的一个好机遇。 三、总结本品主要治疗各种抑郁性精神障碍、包括轻性或重性抑郁症、双相情感性精神障碍的抑郁症，心因性抑郁及抑郁性神经症。临床应用总结如下：上海市精神卫生中心等50家医院应用国产氟西汀进行期临床研究，共收集临床试验病例1981例。结果表明国产盐酸氟西汀对各种类型的抑郁症及其他精神障碍伴抑郁障碍的疗效相当理想。治疗后4周、6周、3个月、6个月各个阶段HAMD评分的总分及焦虑因子分、躯体因子分、阻滞因子分及睡眠因子分均显著下降，治疗总显效率为90.12。而按各时点分布的显效率分别为：疗后6周为90.15，疗后3个月时为97.79，疗后6个月为98.61。国产盐酸氟西汀对各种抑郁症（如单相抑郁症、双相抑郁症、抑郁性神经症、分裂症伴发抑郁、反应性抑郁等）患者，以及处于各种状态下（如有无合并用药、有无躯体疾患等）的患者均有非常明显的治疗效果。综上所述，说明国产盐酸氟西汀能有效治疗各种抑郁性障碍。本研究中，常见的不良反应主要有口干、便秘、失眠、食欲减退、恶心呕吐等。除少数患者难以忍受胃肠不良反应等而中断治疗外，多数患者所出现的不良反应较轻，能够耐受，勿需特殊处理。且整个大范围，大样本的临床试验过程中未出现任何的严重药物不良反应（如意识障碍、抽搐、粒细胞缺乏等现象）。特别是在如此的大范围，大样本的临床试验过程中，未发生一例心血管系统不良反应而致患者严重后果（中断治疗）的病例。这说明国产盐酸氟西汀远较以往使用的三环类药物更安全。在本次验证过程中，95以上的病例治疗剂量为2040mg/d，一次顿服。故推荐治疗抑郁性障碍的临床治疗剂量为2040mg/d，因国产氟西汀安全范围较广，在临床使用中可根据患者的具体情况灵活掌握，用法为每日晨一次顿服。从以下几个角度看（一）、比较盐酸氟西汀和阿米替林治疗抑郁症的疗效和不良反应应益飞等，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿副反应量表（TESS）及临床疗效评定标准分别评定疗效及副反应。结果：盐酸氟西汀与阿米替林治疗抑郁症均有良好效果。结论：盐酸氟西汀治疗抑郁症，疗效与阿米替林相当，副反应轻微，患者依从性较好。（二）、首发抑郁症患者经盐酸氟西汀治疗后脑葡萄糖代谢率的变化张选红等，对8例首发抑郁症患者经盐酸氟西汀治疗前，后进行正电子发射断层扫描术（PET），并采用统计参数地图（SPM，P值设为0.001）方法分析。以汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、Montgomery-Asberg抑郁量表（MADS）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、临床疗效总评量表（CGI）、中国修订韦克斯勒成人智力量表（WAISRC）、中国修订韦克斯勒记忆量表（WMSRC）、威斯康星卡片分类测验（WCST）评价临床症状改善及神经心理变化。结果：SPM分析显示，首发抑郁症经盐酸氟西汀治疗有效者的左侧额上回、左侧额中回、右侧脑岛、左侧顶上小叶、右侧顶下小叶及右侧小脑后叶的局部葡萄糖代谢率显著高于治疗前（P0.001）；左侧丘脑、左侧豆状核的局部葡萄糖的代谢率显著低于治疗前（P0.001）。结论：盐酸氟西汀可使首发抑郁症患者的前额叶皮质、丘脑的局部葡萄糖代谢率发生变化。（三）盐酸氟西汀对帕金森病患者的早期应用李晓燕等，实验分析后发现，目前虽对帕金森病后出现抑郁的发生机制尚不清楚，但有研究表明帕金森患者的5-羟色胺神经元通路发生变性，许多帕金森患者背缝核至边缘区及间脑的5-羟色胺神经元通路有细胞缺失。Azmitia发现5-羟色胺回收抑制剂的结合部位也有相应减少。从而使神经递质水平低下而致抑郁。氟西汀为5-羟色胺再摄取抑制剂，其通过阻断突触前膜5-羟色胺的再摄取而使神经细胞突触间隙中可供生物利用的5-羟色胺增加，从而加强5-羟色胺能神经元传递而发挥抗抑郁作用。本研究中对照组由于未进行抗抑郁治疗，4周后SDS分 53分的患者明显增加，SDS均分也增加；而观察组SDS分53分的患者明显减少，SDS均分也明显减少。两组ADL均减少，以观察组减少明显；两组肌张力比较也以观察组缓解较明显，从而表明早期应用氟西汀能有效的预防和治疗抑郁，改善患者的抑郁情绪，使帕金森病后患者有良好的心态积极主动地参与治疗和康复，最大限度的恢复肌张力，提高日常生活能力。所以对早期的帕金森患者，无论SDS分是否达到诊断抑郁症标准，都可以进行抗抑郁干预。抑郁自评量表（SDS） ，以SDS分53分为帕金森病伴抑郁症；日常生活能力表（ADL）四、参考文献：1欧洲EMEA推荐氟西汀用于治疗儿童和青少年抑郁症药物警戒J 2006，5（3）：311。2张朝辉等 氟西汀对脑卒中后抑郁状态及认知的功能影响临床心身疾病杂志J，2005，11(1)：73于欣等 老年期情感障碍的临床特点及随访研究中国心理卫生杂志J，1997，11(5)：2764何炳勇等 儿童个性特征与功能性消化不良的相关分析中国临床康复J，2004，8(27)：59265周吕 胃肠功能性动力疾病发病机制中的生理与病理生理中国实用内科杂志J，2001，21(10)；5776王吉耀 内科学第1版人民卫生出版社C，2005：87傅敏等 抗抑郁药治疗肠易激综合征的临床对照研究中华消化杂志J，2002，22(8)：5128 Vickers ER et a1 Analysis of 50 patients with atypical odontalgia：a preliminary report on pharmacological procedure for diagnosis and treatment Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol EndodJ，1998，85(1)：24-329 刘英路 盐酸氟西汀治疗非典型性牙痛临床疗效评价新乡医学院学报J，2006，6（23）：609-61010Hollander et a1 A placebo controlled crossover trial of liquid fluoxetine on repetitive behaviors in childhood and adolescent autismJ 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