交泰丸在正常和PCPA失眠大鼠的药动学和PK-PD结合模型研究讲课讲稿.docx

此文档收集于网络，如有侵权请联系网站删除研究生优秀毕业论文此文档仅供学习和交流pLmin的速度灌流。以给药后为0点，每30 min收集1管透析液，其中30肛L测 定神经递质含量，另30止测定交泰丸中生物碱，持续10 h，将样品放入LCMSMS 系统进行测定。结果1交泰丸主要活性成分小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱和药根碱在血浆的 含量测定成功建立了同时测定大鼠血浆中交泰丸主要活性成分小檗碱、巴马汀、黄连碱、 表小檗碱和药根碱的分析方法。该方法简单、灵敏、快捷，需要的血浆量少，分析时 间短，且方法学考察符合生物样品检测的要求，可为交泰丸的药动学研究提供可靠又 便捷的检测手段。2交泰丸单次和多次给药后在正常和PCPA失眠模型大鼠的药动学研究 原小檗碱型生物碱在单次给药后正常大鼠体内的生物利用度较差，且达峰时问长，多次给药交泰丸后原小檗碱型生物碱的药动学参数都与单次给药组具有显著性差 异，这提示多次给药有可能增加原小檗碱型生物碱在体内的吸收，导致药物在体内的 累积。原小檗碱型生物碱在失眠大鼠体内的吸收比正常组好，生物利用度大大增加， 这有利于其在疾病体内迅速达到有效治疗浓度，从而发挥其药理作用。3交泰丸主要活性成分小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱和药根碱在脑微透析液中的含量测定成功建立了同时测定大鼠脑微透析液中交泰丸主要活性成分小檗碱、巴马汀、黄 连碱、表小檗碱和药根碱的分析方法，该方法在原有方法的基础上，优化了色谱条件， 达到了更低的定量下限，缩短了分析时间，并且简化了样品处理过程，使得方法操作 简便有效。专属性、准确度、精密度、线性、稳定性、交互效应和柱后效应考察结果 表明该方法符合生物样品检测要求。4交泰丸主要活性成分在正常和失眠模型大鼠的PKPD结合模型研究正常组与模型组的脑内药动学行为具有显著性差异，模型组五个原小檗碱型生物 碱的生物利用度高于正常组，此外，对比血浆药动学的研究结果，五个原小檗碱型生物碱的脑部药动学与血浆药动学行为显著不同(主要表现为C。、T一和AUC)。说明五 个原小檗碱型生物碱能透过血脑屏障，直接作用于海马体。模型组中的原小檗碱型生物碱多巴胺的k。均较正常组明显提高，而模型组中原小檗碱型生物碱的EC。较正常 组为小，提示交泰丸中主要活性成分在模型大鼠体内DA药效较正常大鼠增强。结论交泰丸中原小檗碱型生物碱在正常和模型组大鼠的血浆、脑局部的药动学行为都 具有显著性差异，无论是血浆还是脑局部药动学，模型组大鼠的生物利用度大于正常 组，且血浆药动学中，多次给药比单次给药的生物利用度更高。交泰丸主要活性成分 的脑部药动学与血浆药动学行为显著不同，表明五个原小檗碱型生物碱能透过血脑屏障，直接作用于海马体。交泰丸中主要活性成分在模型大鼠体内多巴胺药效较正常大 鼠增强，且其在失眠大鼠体内更快达到效应部位。交泰丸治疗心肾不交失眠的作用机 制可能是通过对多巴胺的影响，从而使其发挥镇静催眠的作用。而对于其他六个神经 递质的影响较为复杂，这与交泰丸复杂的药动学行为有关。 关键词：交泰丸；原小檗碱型生物碱；失眠模型；药动学；PKPD模型IStudy on Pharmacok i net i CS and PKPD Comb i nat i on Mode I i ng ofJ i ao-Ta i_wan i n Norma l andI nsomn i c RatsSpecialty：Pharmaceutical analysis Author：He W己iTutor：Liao QiongfengAbstractobjectiveJiaoTai-Wan(JTW)was a famous prescription which has been used for centuries to treat insomniaProtoberberinetype alkaloids were the main active ingedients in JTWThe purpose of our study was to explore pharmacokinetics and PKPD combination modeling of berberine，palmatine，coptisine，epiberberine and jatrorrhizine between normal and insomnic animals by brain microdialysisMethods1Simultaneous quantification of berberine，palmatine，copfisine，epiberberine andjatrorrhizine in rat plasma by UPLCMSMSThe separation of the five compounds was carried out on a C ls column using a mobile phase consisting of acetonitrile and water(containing 5 mmoFL ammonium acetate adjusted to pH 50 with formic acid)The detection was performed by multiple reactionmonitoring mode via electrospray ionization source operating in the positive ionizationmode2Pharmacokinetics study of five protoberberinetype alkaloids in normal andinsomnie rats after single and multiple oral administration of Jiao-Tai-WanThe insomnic rats were intraperitoneal injection of onedose para-chlorophenylalanine acid(PCPA)to induce insomnic modelQuantifucation of five protoberberine-type alkaloids in rat plasma was achieved by using a rapid LC-MSMS metllodPlasma samples were constructed pharmacokinetic profiles using plotting drug concentration versus time and estimate pharmacokinetic parametersThe SPSS 1 70 was used for comparisons by an unpaired student。S t test3Simultaneous determination of berberine，coptisine，epiberberine，palmatine and jatrorrhizine in rat microdialysate by HPLC-MSMSThe five protoberberinetype alkaloids were separated on a BDS Hypersil Cls column(21 x50 rnnl id，24 pm，Thermo Scientific)with a Phenomenex Cls guard column(34ITUTI id、The elution gradient for LCMSMS analysis consisted of two solvent compositions：5 mmol ammonium acetate adjusted to pH 50(A)and acetonitrile 03) Gradient elution was carried out according to the following program：0-37 min， 75-25mobile phase A；3740 min，25mobile phase AAccuracy,precision， carryover,cross talk，matrix effects and recovery of five analytes were all satisfactory4PK-PD combination modeling of five protoberberine-type alkaloids in normal andinsomnic rats after administration of JiaoTaiW抽Heads of the rats were shaved before placing them in a stereotaxic apparatusAn microdialysis guide cannula was stereotaxically inserted in a cranial burr hole made by a skull drill using the following coordinatesin relation to the bregma(hippocampus：AP一52 I-nlTl，ML+45 1TUTI，DV-38 mm)The microdialysis guide cannula Was implanted to theratsthe denture base polymers type 11 was poured on the cathead and rivetsrhe rats ininsomnic and normal groups were given intraperitoneal injection of onedose PCPA(300 mgl(g)and the salTle volume of physiological saline，respectivelyJTW extracts were administered orally after a 2 h equailibration timeThe microdialysis samples werecollected every 30 min for 10 hThe collected samples were kept at一20。C and analyzed byLCMSMSResults1Simultaneous quantification of berberine，palmatine，coptisine，epiberberine andjatrorrhizine in rat plasma by HPLCMSMSIt iS successfully established simultaneous determination of berberine，palmatine，coptisine，epiberberine and jatrorrhizine in rat plasma by HPLCMSMS methodThe method is sensitive and high throughputAccuracy,precision，stability and exlmction recovery of five protoberberinetype alkaloids were all satisfactory2Pharmacokinetics study of five protoberberine-type alkaloids in normal andinsomnic rats after single and multiple oral administration of JiaoTaiWaIlThe five protoberberinetype alkaloids of singledose normal groups had low bioavailability and delay of peak time，as well as slow absorptionEither normal groups or model groups，the pharmacokinetic behavior of multiple-dose had signicant differences comparing、i廿l the singledose；Both singledose and multipledose，the pharmacokineticbehavior of insomnic rats had significant differences comparing the normal ratsMultipledosing may increase the bioavailability,which will improve the absorption of JTW iIlinsomnic rats and bring into active role in therapeutical effect3Simultaneous determination of berberine，palmatine，coptisine，epiberberine and jatrorrhizine in rat rnierodialysate by HPLCMSMSVIt is successfully established simultaneous determination of berberine，palmatine， coptisine，epiberberine and jatrorrhizine in rat microdialysate by UPLCMSMS method The developed method was convenient，sensitive and specific，which needed nocomplicated sample processing and small amount of dialysis samplesLinearity,accuracy,precision，stability,cross talk，carryover and matrix effect of five analytes were allsatisfactory4PKPD combination modeling of five protoberberinetype alkaloids in insomnic andnormal rats after administration of JiaoTaiWanInsomnic rats showed the better absorption and bioavailability than normal ratsInaddition，the plasma pharmacokinetics was not similar to brain pharmacokineticsThe Tmax of normal rat was shorter than those in plasma pharmacokineticsProtoberberine-typealkaloids could have a direct action on neuron in the hippocampusThe Emax of DA of five protoberberinetype alkaloids in insomnic rats was higher than that in normal rats，and the ECe50 of five protoberberinetype alkaloids in insomnic rats Was lower than that in normal rats，which suggested that the DA efficacy of five protoberberine-type alkaloids in insomnicrats was hi；gher than that in normal ratsConelusionBetween normal and insomnic rats，there were significant differences in plasma and brain pharmacokineticsEither single or multiple dosing，pharmacokinetic behaviors of model rats were different compared with the normal group，whether normal groups or model groups，the pharmacokinetic behavior of multiple dosing had significant differencescomparing with the single dosingThe plasma pharmacokinetics Was not similar to brainpharmacokinetics，and protoberberinetype alkaloids could have a direct action on neuron and accumulate in the hippocampusProtoberberine-type alkaloids could readily penetrate the blood-brainbarrier,and help improve the insomnia state111e DA efficacy of five protoberberinetype alkaloids in insomnic rats was higher than that in normal rats JiaoTaiWan produced the sedative hypnotic effect to treat insomnia，which implements its mechanism by adjusting the concentration of DAFor the six other neurotransmittersinfluence is relatively complex，which may be its complex pharmacokinetic behavior Keywords：JiaoTaiWan；protoberberinetypealkaloids；Insomnicrat； pharmacokinetics；PK-PD combination modelVI目录 广州中医药大学学位论文原创性声明I摘要IAbstractI、f 目录VII引言1第一章文献综述211交泰丸的简介212交泰丸治疗失眠的药理作用研究213交泰丸的药动学研究414交泰丸及其主要成分的脑微透析研究515 PKPD结合模型的研究进展51-6脑微透析技术的研究现状7第二章交泰丸主要活性成分小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱和药根碱在血浆的含量测定921实验材料922实验方法923实验结果1l24讨论15第三章交泰丸单次和多次给药后在正常和PCPA失眠模型大鼠的药动学研究20 31实验材料203，2实验方法2033实验结果2234讨论27第四章交泰丸主要活性成分小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱和药根碱在脑微透析液中的含量测定2941实验材料2942实验方法2943实验结果3044讨论35第五章交泰丸主要活性成分在正常和失眠模型大鼠的PKPD结合模型研究37VII51实验材料3752实验方法3853实验结果4054讨论47结语48参考文献49在校期间发表论文情况53致谢54VIII交泰丸在正常和PCPA失眠大鼠的药动学和PK-PD结合模型研宄引言失眠，是一种睡眠疾病，通常表现为难以入睡，睡得不安和醒得太早，从而导致白 天的困乏n1。失眠是目前临床最常见的症状之一，长期的失眠容易导致神经衰弱，免疫 系统受损和心理障碍等，严重影响了人们的工作和生活心1。交泰丸最早出自明代韩懋的韩氏医通，是治疗心肾不交引起的失眠的经典名方， 在中华民族的临床应用历史悠久 。此方具有交通心肾、安神的功效，主要用于治疗 心肾不交引起的惊悸、夜寐不安等症。交泰丸中黄连为清热药，肉桂为温里药，二者均 非安神之品，但黄连若与少量肉桂配伍后，具有交通心肾、安神的功效，能治疗心肾不 交失眠、心烦、心悸等病证，开辟了治疗失眠用药的新思路。然而，交泰丸中黄连与肉 桂的作用机制研究不够深入，缺乏交泰丸药代动力学研究积累。中药及其复方是通过其 物质基础在体内与各种作用靶点作用后起效的，研究其物质基础在体内的动态变化过程 对阐明其药理作用机理具有重要意义。因此，研究交泰丸中主要活性成分在正常与失眠 病理动物模型中药代动力学特征，特别是对脑局部药代动力学和药效动力学的研究，将 非常有助于揭示交泰丸治疗心肾不交失眠的作用机制。脑微透析技术是目前在生理和病理情况下，研究活体药物透过血一脑屏障状况、脑内药物的分布及监测脑内相关神经递质浓度的变化及药效主要活性物质的方法，常常用 于测定脑细胞外液中游离药物浓度与时间的关系的一种监测手段。脑微透析技术可对清 醒动物细胞外液进行采样，特别适合于活体动物脑部各个组织的生化研究，具有活体取 样少、持续动态观察、定性定量分析、连续不断监测等特点。PK-PD结合模型将时间、 浓度和效应三者结合起来，非常准确地评价药物产生药理学效应的动态变化及体内的动 力学过程。因此本课题以交泰丸主要活性成分小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱和药 根碱为研究对象，探讨其在正常和失眠大鼠的血浆、脑内药动学行为，并建立PKPD结 合模型，为进一步探究交泰丸发镇静催眠的作用机制提供理论依据。广州中医药大学2015届硕士学位论文第一章文献综述弟一早义顾际怂11交泰丸的简介交泰丸一词，最早出现在明朝韩懋的韩氏医通，原书“黄连生用为君，佐 官桂少许，煎百沸，入蜜，空心服，能使心肾交于顷刻”，但没有提出交泰丸的名字， 之后名字出现在清朝的王士雄四科简效方，书中说“生川连五钱，肉桂心五分，研 细，空心淡盐汤下，治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”瞄1。该方由黄连、肉桂两味中 药组成，两味中药的使用比例为10：1盯3。配方中黄连为清热药，苦寒入心经，清泄亢盛 之心火，肉桂为温里药，辛热入肾经，助阳补火，引火归源。二者一寒一热、一阴一阳， 性味、归经、功效均相反，但相互配伍后却起到清心除烦，交通心肾，镇静安神的功效， 是用于治疗心肾不交引起的失眠，惊悸等疾病的典型处方，临床应用已有500多年的历 史。此方配伍之奇妙，组方之创新，开辟了治疗失眠用药的新思路。此方既是药对又是 基本方，由此方衍生出系列经典方，如：交合汤、交肾汤、两宁汤、七宝如意丹、上下 两济丹、止惊补心汤、定惊补。肾汤和心肾两交汤等。 12交泰丸治疗失眠的药理作用研究目前为止，对交泰丸中的两种成分一一黄连和肉桂的药理作用己基本明确。黄连为 君药，是交泰丸的主要成分，而黄连含有多种生物碱，最主要的活性成分是原小檗碱型 生物碱，含量高达36以上睛3。其中小檗碱的化学结构是一种异喹啉类的生物碱，是 一种广谱抗菌药物，能抑制或杀灭多种革兰阴性菌、阳性菌、结核杆菌、真菌、病毒、 原虫以及线虫。随着近年来的不断深入研究，还发现其具有抗炎，降血糖，降血脂，治 疗心律不常、充血性心力衰竭等的作用，治疗效果确切阳 1。然而小檗碱并不存在于肉 桂当中，肉桂的主要成分是肉桂醛，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤及抑制血小板聚集等多 方面的作用睛3。二者均非安神之品，但黄连若与少量肉桂配伍后，具有交通心肾、安神 的功效，能治疗心肾不交失眠、心烦、心悸等病证。121失眠的作用机制研究 目前对睡眠的发生机制的观点主要有两种，一种认为睡眠是中枢特定结构主动活动的结果，其发生由昼夜生物节律来决定，受中枢神经递质的调控；另一种则认为睡眠是 一个与觉醒有关的稳态机制，一个长时间的觉醒状态会跟随一次加强的睡眠。睡眠的神 经化学学说认为：睡眠和觉醒状态的产生与脑内神经递质的变化密切相关，它们认为五 羟色胺(5一HT)能神经元与非快动眼睡眠有关，而5一HT能神经元、去甲肾上腺素(NE) 能神经元以及胆碱能神经元则异相睡眠关系密切。利用注射对氯苯丙氨酸(PCPA)消耗 大鼠脑内的5一HT，使动物产生严重的失眠状态，然而该失眠状态可通过重新注射5一HT 而得以恢复n”。多巴胺(DA)被认为在睡醒状态中起重要作用，Lin等n列发现一些拟多 巴胺药物可以通过对脑干区域和前脑基底部干预而促进睡眠延迟。Y氨基丁酸(GABA) 对神经元具有抑制作用，能够促进睡眠。肾上腺素(NA)并不直接参与睡眠的调节，而2交秦丸在正常和PCPA失眠大鼠的药动学和PK-PD结合模型研究是通过其它单胺类神经递质间接地参与到睡眠一觉醒的调节中去。大量的肾上腺素(NA) 神经末梢可以通过支配蓝斑对NE神经元产生抑制性的突触，可见NA是通过NE而起睡 眠调节的作用。122交泰丸对神经递质的影响 余运龙等人u引采用腹腔注射PCPA建立大鼠失眠模型，分别给药交泰丸低、中、高三种剂量，以HPLC法检测大鼠下丘脑中GABA含量，免疫组化法检测1，一氨基丁酸受体， 探究交泰丸治疗心肾不交失眠的作用机制。结果发现，模型组大鼠下丘脑GABA含量及 受体表达均比正常组弱。与模型组相比，交泰丸三个剂量组GABA含量依次递增，受体 的表达也依次增加，表明交泰丸发挥镇静催眠的作用可能是通过作用于GABA受体，从 而增加失眠模型大鼠体内GABA含量。余运龙和全世建n钉以中枢神经递质5-HT、NE为指标，通过高效液相一电化学检测 器检测，观察不同剂量的交泰丸对PCPA失眠大鼠下丘脑的5一HT、NE含量的影响，从而 阐明交泰丸治疗心肾不交失眠的作用机制。实验结果显示，给药中、高剂量的交泰丸后， 失眠大鼠下丘脑的5-HT和NE含量与模型组比较均有显著性差异，尤其是高剂量组，特 别含量明显升高，但未超过正常值。结果说明，交泰丸可能通过调节中枢神经递质，增 加脑组织中5-HT和NE的含量，从而对睡眠起到促进的作用。 123交泰丸对细胞因子的影响近年来的研究提示细胞因子与睡眠息息相关，细胞因子会随着睡眠与清醒发生活性 变化，而且该变化不同于血浆皮质醇浓度的变化n“。细胞因子种类繁多，他们不仅是重 要的免疫调节因子，且还具有非常广泛的中枢调控作用。其中白细胞介素一1(IL一1)是 一种促进睡眠作用的细胞因子，当睡眠剥夺时，IL-1会与其他促睡眠物质在体内的蓄 积，这标志着睡意正在累积n印。另一中细胞因子TN卜u主要由神经元和神经胶质细胞产 生，外周TNF一口也可以透过血脑屏障进入脑内。中枢内注射TNF-或其片段可致非快速 动眼睡眠增加，给予TNF抑制剂或抗TNF抗体能抑制正常的非快速动眼睡眠u71。王红丹等三人口踟研究交泰丸对与下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴相关细胞因子的 影响，从而深入探究交泰丸治疗心肾不交失眠的作用机理。他们通过酶联免疫吸附法， 将SD大鼠分成正常对照组、模型组、泻心组、补肾组和交通心肾组进行实验。研究结 果表明，交通心肾组大鼠血清中IL-1和TNF飞含量明显升高，大鼠的失眠状态得到改 善，交泰丸原方具有安神作用。拆方后补肾组和泻心组的IL一1和TNFn含量均没有原 方的高，说明黄连和肉桂按照10：l的比例合理配伍成交泰丸后，可有效调节HPA轴反 馈与负反馈的动态过程，该治疗失眠的作用机理与此调节有关。全世建等人It9】研究交泰丸及不同拆方对HPA轴调节因子的影响，将实验分成四个 组，观察四组对PCPA大鼠失眠状态、促肾上腺皮质激素释放因子(CRFI)、垂体分泌 的促肾上腺皮质激素(ATCH)、肾上腺分泌的皮质酮(COl玎)等HPA轴调节因子的影 响。实验结果表明，大鼠注射PCPA后HPA轴呈现出亢奋状态，而交泰丸能通过抑制广州中医药大学2015届硕士学位论文HPA轴的亢奋状态从而达到治疗交通心肾不交导致的失眠问题。 124交泰丸治疗失眠的临床研究张坤瑞等瞳们收集了58例用交泰丸胶囊治疗心肾不交造成的失眠，每日睡前服用2 粒，服用期问停止服用其它类型的中西安眠药，连续7天服用。治疗结果显示14例治 愈了，19例显效，19例有所好转，6例无效，总有效率达到8965。吴志涛心”以交泰丸治疗心肾不交的失眠证，分为中药治疗组和西药对照组，分别 76例和30例。在此期间根据病人的病情适当调以其他中药辅助。治疗结果显示27例 完全治愈， 4l例有效，8例无效，总有效率达到8947。梁春香乜妇以加味交泰丸治疗60例心肾不交的失眠患者。实验结果显示，睡眠正常 15例；多数夜间能正常睡眠2l例；仍有失眠、 多梦，但症状明显减轻19例；症状 无改善5例；分别占25、35、32、8，总有效率达到92。王宁乜叫用加昧交泰丸治疗失眠患者89例，交泰丸研磨成细粉，装入胶囊，口服每 次服用39，每日2次。治疗结果显示，69例治愈，18例好转，2例无效，分别占0596， 22，202，总有效率为978。125交泰丸治疗失眠的其他药理作用研究 季旭明等他们对正常大鼠灌胃给予交泰丸后，对中枢神经递质、戊巴比妥钠的协同作用及小鼠自发活动三方面的影响探究不同配伍比例的交泰丸治疗心肾不交失眠的作用。实验结果表明，黄连与肉桂10：1配伍组成的交泰丸作用最好。 苗明三等瞳明通过对正常动物的研究实验发现交泰丸相比单给黄连和肉桂，有明显的镇静安神之作用，且无相关的毒副作用。 王秋口61探究交泰丸不同比例的配伍对小鼠镇静催眠作用的影响，实验结果黄连：肉桂=2：1组成的交泰丸，可协同戊巴比妥纳，明显抑制小鼠的自发活动，从而发挥镇静 催眠作用，该作用强于黄连：肉桂=l：1组和肉桂：黄连=2：1组。寇俊萍等乜71比较生品黄连和酒制黄连组成的交泰丸的镇静催眠作用，实验结果发现 酒制黄连组成的交泰丸活性强于生品黄连组成的交泰丸，能明显抑制小鼠自发活动现 象，缩短小鼠入睡潜伏期和延长小鼠的睡眠时间。13交秦丸的药动学研究 在药物代谢动力学方面，吴晓霞等乜踟利用液质联用(LCMSMS)分析方法，测定黄连解毒汤中3种生物碱在正常大鼠体内的药代动力学。结果显示，小檗碱在大鼠体内的 药动学过程符合一室开放模型，峰浓度为15163mgL，达峰时间为54min，AUCo一。为 2646196 mg(Lmlr1)，而且小檗碱的药时曲线中出现了双峰现象，可能是由于药物在 体内存在肝肠循环过程。鲍天冬等乜叩在大鼠分别灌胃三个不同剂量(12、24、48 gkg)的黄连提取物后， 利用LC-MS法测定血浆中小檗碱的浓度变化。通过计算其药动学参数，发现小檗碱的药 时曲线随剂量的不同而略有波动，达峰时间均为1 h，峰浓度和半衰期随剂量增加而增4交泰丸在正常和PCPA失眠大鼠的药动学和PK-PD结合模型研究加，AUC的平均值为70791、122032、242462 h(ngmL)，由此可看，小檗碱的AUC与剂量之间存在着较好的线性关系，在体内属于线性动力学。 华雯妍等跚1在采用LCMS法研究健康人体盐酸小檗碱片的药代动力学中发现，单次口服盐酸小檗碱片04 g后，峰浓度为030+_015“gL，AUC为805_+287(h斗g)L， 半衰期长达35小时以上，可见盐酸小檗碱片口服吸收较差，在健康人体内生物利用度 低，而且半衰期较长，临床应用以一日1次为宜。黄召谊等口通过考察健康男性志愿者在口服交泰丸和单服黄连颗粒后体内的药动学差异，发现小檗碱的药代动力学参数在单服黄连颗粒和交泰丸之间差异明显。根据血 药浓度一时间曲线，通过房室模型的曲线拟合，小檗碱在人体内药代动力学符合二室模 型。与单服黄连相比，口服交泰丸后血清中小檗碱的达峰时间和清除率明显降低，而峰 浓度和半衰期显著增加。结果表明，肉桂可以促进小檗碱在小肠吸收，增加其血药浓度， 提高其在体内的生物利用度。在研究黄连中五种小檗碱型生物碱在糖尿病模型大鼠和正常大鼠体内的药动学差 异时，俞森等人口21发现在正常大鼠体内五种生物碱的生物利用度极差，而在糖尿病大鼠 体内，其C。，和AUCo叫却比正常大鼠提高了1733倍和1535倍，这说明五种生 物碱在疾病大鼠体内的生物利用度大大增加，能够达到治疗浓度而发挥药理效应。 14交泰丸及其主要成分的脑微透析研究Tsai PiLo等b羽运用微透析技术测定了小檗碱在血浆、肝脏和尿液中的分布情况，利用HPLCUV的方法测定自由形态的小檗碱的浓度并进行了系统的方法学考察。研究结 果表明游离态的小檗碱在血液中分布很快，主