基于网络药理学和分子对接技...气管炎的分子靶点和作用机制_赖永健.pdf

2023 年第 24 卷第 4 期427临床研究与经验427基金项目 山西省自然科学基金面上项目（20210302123228）；山西中医药大学研究生教育创新项目（2022CX019）；山西中医药大学 2022 年度科技创新团队（2022TD1011）作者简介 赖永健，在读硕士，Email：通讯作者 何丽清，博士，教授，Email：基于网络药理学和分子对接技术探讨小青龙汤治疗慢性支气管炎的分子靶点和作用机制赖永健，何丽清，储开博，柴 希，柴溥苒（山西中医药大学，山西 晋中 030619）摘要 目的：探讨小青龙汤治疗慢性支气管炎（chronicbronchitis，CB）的分子靶点和作用机制。方法：通过HERB和SwissADME数据库获得小青龙汤的活性成分，通过GeneCards、OMIM、TTD和Uniport数据库获得慢性支气管炎疾病靶点；利用STRING数据库和Cytoscape3.8.2软件构建蛋白相互作用网络图，筛选核心靶点；使用Metascape数据库对靶点进行基因本体富集分析（Geneontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）通路富集分析并进行可视化，最后将选出的有效成分和核心靶点利用AutoDockTools1.5.7软件进行分子对接验证。结果：筛选得到小青龙汤活性成分987个，相关靶点1411个；CB疾病靶点1267个，小青龙汤治疗CB的靶点261个；核心靶点53个，主要作用于肿瘤坏死因子（TNF）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、白细胞介素-6（IL-6）等靶点，涉及核因子 B（NF-B）、中性粒细胞胞外陷阱形成、坏死性凋亡等信号通路；分子对接结果显示，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）、GAPDH与3-甲氧基草棉黄素、11-甲氧基胡蔓藤碱乙有较好的结合能力。结论：小青龙汤治疗CB的机制可能是通过11-甲氧基胡蔓藤碱乙、3-甲氧基草棉黄素、7-去甲基软木花椒素等有效成分与AKT1、GAPDH、IL-6、TNF等关键靶点有效结合，并且通过调控NF-B、中性粒细胞胞外陷阱形成、坏死性凋亡等信号通路，发挥调节细胞凋亡、免疫功能和炎症反应等作用。关键词 慢性支气管炎；小青龙汤；网络药理学；分子对接；作用机制中图分类号：R285 文献标识码：A DOI：10.19763/ki.2096-7403.2023.04.13Exploration of the molecular targets and mechanism of Xiaoqinglong Decoction in treating chronic bronchitis based on network pharmacology and molecular docking technologyLaiYongjian，HeLiqing，ChuKaibo，ChaiXi，ChaiPuran（ShanxiUniversityofChineseMedicine，JinzhongShanxi030619）Abstract Objective：ToexplorethemoleculartargetsandmechanismofXiaoqinglongDecoctionintreatingchronicbronchitis（CB）.Methods：TheactiveingredientsofXiaoqinglongDecoctionwereobtainedfromHERBandSwissADMEdatabases，andthediseasetargetsofCBwereobtainedfromGeneCards，OMIM，TTDandUniportdatabases.TheproteininteractionnetworkwasconstructedbySTRINGdatabaseandCytoscape3.8.2softwaretoscreenthecoretargets.TheMetascapedatabasewasusedtoperformGeneontology（GO）andKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）pathwayenrich-mentanalysisandvisualizationofthetargets.Finally，theselectedactivecomponentsandcoretargetswereverifiedbymoleculardockingusingAutoDockTools1.5.7software.Results：987activeingredientsand1411relatedtargetsofXiaoqinglongDe-coctionwerescreened.Therewere1267targetsforCBand261targetsforXiaoqinglongDecoctioninthetreatmentofCB.Therewere53coretargets，mainlyactingontumornecrosisfactor（TNF），glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase（GAPDH），interleukin-6（IL-6）andothertargets，involvingnuclearfactorB（NF-B），neutrophilextracellulartrapformation，necroptosisandothersignalingpathways.Theresultsofmoleculardockingshowedthatserine/threonineproteinkinase（AKT1）andGAPDHhadgoodbindingabilitywith3-methoxyhebacetinand11-methoxyhumantenine.Conclusion：ThemechanismofXiaoqinglongDecoctioninthetreatmentofCBmaybethroughtheeffectivebindingoftheeffectivecomponentssuchas11-methoxyhumantenine，3-methoxyhebacetin，and7-demethylsuberosintothekeytargetssuchasAKT1，GAPDH，IL-6，andTNF.Moreover，itplaysaroleinregulatingapoptosis，immunefunctionandinflammatoryresponsebyregulatingNF-B，neutrophilextracellulartrapformation，necroptosisandothersignalingpathways.Keywords CB；XiaoqinglongDecoction；networkpharmacology；moleculardockingtechnology；mechanism慢性支气管炎（chronicbronchitis，CB）是肺部气管和周围组织产生非特异性炎症的临床疾病，其定义是连续2年内每年至少3个月咳嗽咳痰，同时排除导致慢性排痰性咳嗽的其他呼吸道或心2023 Vol.24 No.4428临床研究与经验428脏原因1。CB的形成通常与接触刺激性气体或药物有关，但遗传性疾病或呼吸道感染也是发生CB的原因之一。目前研究认为，CB形成主要与肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等的异常表达有关2。常规治疗以预防为主，发作时采用抗生素、支气管扩张药、解痉平喘药等治疗。根据慢性支气管炎的临床表现，其属于中医学“咳嗽”“喘证”“痰饮”等疾病范畴，临床上治疗咳嗽咳痰、气喘、肺中有寒饮者，当属小青龙汤最妙。现代研究发现小青龙汤具有抗过敏、抗炎、止咳平喘等作用，常用于治疗慢性支气管炎、呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病。研究表明，小青龙汤可以通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中的细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、Jun氨基末端激酶（JNK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）等蛋白的表达，改善CB患者的气道炎症反应3。但是，小青龙汤治疗CB的其他作用机理及其有效化学成分还需进一步探索。为此，本研究利用网络药理学整合分子对接模拟方法，对小青龙汤治疗CB的作用机制及有效成分进行探讨，为小青龙汤的现代科学研究提供理论依据。1 材料与方法1.1 小青龙汤活性成分筛选在HERB数据库（本草组鉴，http：/ 据 成 分名称查找“CanonicalSMILES”号5。然后通过SwissADME数 据 库（http：/www.swissadme.ch/）筛选活性成分，筛选标准包括：（1）药物动力学选择胃肠道吸收（gatrointestinalabsorption）为“high”；（2）类药性5个标准中至少满足其中2个6-7，即氢键供体不超过5个；氢键受体不超过10个；脂水分配系数不超过5；分子量在500以下；可旋转键数不超过10个。1.2 小青龙汤活性成分的靶点筛选将 筛 选 出 来 的 活 性 成 分 的“CanonicalSMILES”号通过SwissTargetPrediction数据库（http：/www.swisstargetprediction.ch/）进行对应的靶点预测8，物种一栏中选择“homosapiens”（智人），就可以得到该成分对应的靶点（每个成分最多只有100个靶点）。纳入所有概率值大于0的靶点，然后将所有靶点去重后，即得到小青龙汤所有有效成分对应的靶点。1.3 CB 疾病靶点的筛选以“chronicbronchitis”为关键词，在TTD数据 库（http：/ 据 库（https：/www.genecards.org/）以 及OMIM数 据 库（https：/www.omim.org/）进行检索，获得疾病靶点并去重，基于Uniport数据库（https：/www.uniprot.org/）对获得的疾病靶点进行筛选，限定物种为“human”。1.4 小青龙汤治疗 CB 的靶点筛选将筛选的CB疾病靶点和小青龙汤活性成分靶点导入Venny2.1.0（https：/b.csic.es/tools/venny/）分析工具，取两者交集即可得两者的共同靶点。1.5 小青龙汤治疗 CB 的蛋白互作网络构建及核心靶点的筛选将得到的共同靶点导入STRING 数据库（https：/cn.string-db.org/），最低相互作用阈值设为0.9，构建蛋白互作网络。将蛋白互作网络信息及活性成分信息导入Cytoscape3.8.2软件，在CytoNCA插 件 中 勾 选 中 介 中 心 性（betweennesscentrality，BC）、紧密中心性（closenesscentrality，CC）、度中心性（degreecentrality，DC），在结果中按DC2DC中位数，BC和CC大于或等于其中位数进行筛选9，得到最终核心靶点，同时获得有效活性成分节点度值（Degree）。1.6 小青龙汤治疗 CB 靶点基因本体功能富集分析（Geneontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）通路富集分析将筛选出来的核心靶点，利用Metascape数 据 库（https：/metascape.org/）进 行GO功 能 和KEGG通路富集分析，分别将分析得到的生物过 程（biologicalprocess，BP）、细 胞 组 成（cellularcomponent，CC）、分子功能（molecularfunction，MF）数据取前20条导出，算出-LogP值，然后录入GraphPadPrism9.3.1软件中，获取GO功能分析图；2023 年第 24 卷第 4 期429临床研究与经验429选取排名前20条KEGG通路，将数据导入微生信（http：/ 小青龙汤活性成分与核心靶点分子对接取节点Degree值排名前10位的活性成分，在PubChem数据库下载对应成分的2D结构，保存为sdf格式；再利用Chem3D软件获得对应的3D结构，并保存为mol2格式。取排名前10位的最终核心靶点，分别在PDB数据库（https：/metascape.org/）检索，获得靶点的3D结构，保存为pdb格式，利用PyMOL2.6.0软件进行去水、去残基配体操作。利用AutoDockTools1.5.7软件对活性成分和靶点进行对接验证，最后用PyMOL2.6.0软件进行可视化处理。2 结 果2.1 小青龙汤活性成分及靶点筛选从HERB 数据库得到小青龙汤活性成分2271个，其中，麻黄485个，桂枝268个，干姜269个，细辛256个，半夏179个，甘草401个，白芍242个，五味子171个，合并去重后共获取活性成分1837个；将这些成分通过SwissADME数据库进行筛选，得到活性成分共1141个，其中，麻黄254个，桂枝153个，干姜106个，细辛115，半夏96个，甘草222个，白芍105个，五味子90个，去重后共987个活性成分；将这些活性成分输入SwissTargetPrediction数据库进行对应靶点筛选，去重后共得到1411个靶点。2.2 小青龙汤治疗 CB 的靶点筛选以疾病“chronicbronchitis”为关键词进行检索，GeneCards数据库有1194个靶点，OMIM数据库80个，TTD数据库2个，去重后共1267个靶点。将小青龙汤活性成分靶点和CB疾病靶点导入Venny2.1.0分析工具，获得共有靶点261个。结果见图1。2.3 小青龙汤治疗 CB 的蛋白互作网络构建及核心靶点的筛选在STRING 数据库获得共有靶点的蛋白相互作用数据信息，将其与活性成分信息导入Cytoscape3.7.2软件中绘制PPI网络。PPI网络中共有260个节点（靶基因），通过4703条边发生相互作用，舍弃1个独立基因靶点MYLK2，得到小青龙汤治疗CB的活性成分108个，按Degree值排名取前20位，结果见表1。按DC2DC中位数，BC和CC大于或等于其中位数，筛选得到最终核心靶点53个，结果见表2、图2。节点大小及颜色亮度与Degree值成正比，圆点越大，颜色越深，说明Degree值越大，靶点与靶点之间的相互作用越强。Degree值排名前10位的为肿瘤坏死因子（TNF）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、血清白蛋白（ALB）、IL-6、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）、细胞肿瘤抗原p53（TP53）、白细胞介素-1（IL-1）、表皮生长因子受体（EGFR）、信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）、血管内皮生长因子A（VEGFA），提示其可能是小青龙汤治疗CB的关键核心靶点。2.4 小青龙汤治疗 CB 靶点 GO 功能富集分析将 小 青 龙 汤 治 疗CB的 核 心 靶 点 导 入Metascape数 据 库 进 行GO功 能 富 集 分 析，共获得生物过程（BP）237个，主要涉及炎症反应（inflammatoryresponse）、细胞活化（cellactivation）、免疫反应的正向调节（positiveregulationofproteinphosphorylation）、蛋 白 质 磷 酸 化（proteinphos-phorylation）等过程；细胞组成（CC）107个，主要涉及细胞顶端（apicalpartofcell）、受体复合物（receptorcomplex）、染色体（chromosome）、囊泡腔（vesiclelumen）、细胞质核周区（perinuclearregionofcytoplasm）等；分子功能（MF）109个，主要涉及蛋白激酶活性（proteinkinaseactivity）、蛋白质结构域特异性结合（proteindomainspecificbinding）、内肽酶活性（endopeptidaseactivity）、细胞因子受体结合（cytokinereceptorbinding）等。将分析数据导入GraphPadPrism9.3.1软件中，获取GO功能富集分析图。结果见图3。疾病1006（41.6%）261（10.8%）1150（47.6%）药物图 1 小青龙汤治疗 CB 的靶点韦恩图2023 Vol.24 No.4430临床研究与经验430表 1 小青龙汤治疗 CB 的部分重要活性成分及与成分相关的靶点信息成分 ID活性成分Degree相关靶点HBIN0012401-（3H）异苯并呋喃酮1（3H）-isobenzofuranone89CYP19A1，AR，PTPN1，TTL，GSK3B，PTGS2，CYP17A1，PGR，HSD11B1，PRKCD，PRKCE，KCNK2，PRKCA，PDCD4，ATP12A，PTGS1，IARS，PPARA，PPARD，FNTA，NOS2，CDC25C，PLA2G2A，ABCB1，PCSK7，POLA1，POLB，P2RX7HBIN00046711-甲氧基胡蔓藤碱乙11-methoxyhumantenine76SCN5A，KCNA5，GSK3B，HRH3，CHRM3，DPP4，HTR1A，CHRM1，ADRA1D，ADRA1A，ADRA1B，CHRM4，CHRM5，SIGMAR1，CASR，REN，KIF11，DRD1，TACR1，METAP2，ACHE，CHRNA4，JAK1，PDE8B，CDK8，FLT3HBIN0088333-甲氧基草棉黄素3-methoxyherbacetin58AKR1B1，APP，MCL1，ADORA1，NOX4，ABCB1，ADORA2A，ABCG2，CYP1B1，EGFR，XDH，CA2，CA7，CA12，IGF1R，TERT，PIM1，CA4，NOS2，TYR，FLT3，ALOX5，HSD17B2HBIN014399醋酸aceticacid46CDC25A，TDO2，HCAR2，PTGS2，PARP2，NOTUM，HSP90AA1，CAPN2，CAPN1，PLK1，KDM2A，PHF8，EGLN1，CSNK2A1，CPA3，SLC6A2，EGLN3HBIN026386醋酸法呢醇farnesolacetate30HRH3，F2R，NAMPT，HTR2B，HTR2A，HTR2C，FLT1，PDGFRB，FAAH，KDR，KIT，METAP2，FNTA，CYP17A1，BRPF1，CDC7，IMPDH2，JAK1，JAK2，KCNJ5，KCNJ6，TNKS2，RAF1，MAPK14，MCL1，IDH1，NAAA，VCP，CCND1，CCNE1，NR3C1，CCNB3，SAE1，GSK3B，MET，TRPA1，PRKCG，CYP11B1，PGGT1BFNTA，ACHEHBIN022815邻苯二甲酸二丁酯dibutylphthalate26CYP11B2，HTR6，MIF，TSPO，CTSK，CTSL，CTSB，GRM2，TRPM8，GABRB3，F2，PLAU，RGS4，PRKCA，ACHE，ALDH1A1，ALDH3A1，FAAH，PLG，PPP1CA，PTGS2，CTRC，CMA1，CTSG，TNKS2，CHRM5，PGR，GABRA2，GRM5，CXCR2，RGS8，TNFRSF1A，ADORA1，PREPHBIN0131577-去甲基软木花椒素7-demethylsuberosin24SRD5A1，CA1，CA9，CA12，CA7，ESR2，CA13，ESR1，PDE4D，XPO1，HSD17B3，CYP19A1，MAOA，PTGS1，PTGS2，NQO2，MMP1，TRPV1，COMT，ALB，NISCH，HDAC6，PLA2G2A，MAPK14，TGFBR1，IDH1，FASN，FTOHBIN0062922-十五烷酮2-pentadecanone23CA1，CA2，CES1，CES2，NR1I3，CYP19A1，CA4，AR，CNR1，CNR2，SCN9A，MAPK14，MCHR1，SRD5A2，GAA，ACACB，CALCRL，PAOX，RORC，IGF1R，SRC，KDR，ALK，FLT1，RET，MAP4K4，PTAFR，GRM5，PDGFRB，CALCRL，RAMP1HBIN015584-亚麻酸alpha-linolenicacid22PPARG，PPARA，PPARD，FABP4，FFAR1，FABP3，PTGS1，FABP5，SCD，FAAH，TERT，FABP1，CNR1，PTPN1，ALOX5，PTPN2，PTGES，LTB4R，POLB，ESR2，PTPN6，HSD11B1，CES2，RORC，TOP1，PTGER2，ALOX12，HMGCR，CDC25A，PTPRF，PTGIR，PTGS2，NOS2，PGR，SRD5A2，PDE4D，RBP4，OXER1，TRPM8，EPHX1HBIN0029711-苯基-1，2-丙二酮1-phenyl-1，2-propanedione21CES1，CES2，BCHE，CASP3，DUSP1，PTPN22，PTPN1，ALDH2，ALDH1A1，ALDH3A1，PDE7A，TOP2A，NISCH，STAT3，CA12，CA9，ACHE，JAK3，ALOX15，JAK2，CDK5R1，CDK2，CDK9，ADORA2A，ADORA2B，ADORA1，CHRNA3，CHRNA4，CXCL8，SLC22A6，HSP90AA1，CDK5，CCNA1，CCNA2，CCNT1HBIN009501（R）-乙酸芳樟酯（R）-linalylacetate20CTSK，CTSL，CTSB，EPHX1，CTSH，PDE10A，CA2，ADRA2A，ADRA2C，ADRA2B，ADRA1A，CYP11B1，GABRA2，GABRB2，GABRG2，CYP11B2，SLC6A4，C1R，ELANE，ADORA1，ADORA2A，CHRM4，CHRM5，CHRM2，CHRM1，CHRM3，GPR55HBIN034527马斯里酸maslinicacid20PTPN1，HSD11B1，AKR1B10，CD81，RORC，POLB，PTPRF，PTPN2，CDC25B，ACP1，PLA2G1B，PDE4D，PTGES，NOS2，FNTA，CES2，CDC25A，FABP1，TERT，PPARG，PREP，SCD，PTGS2，PTPN6，LTB4R，NR3C1，FAAH，PGR，PPARA，PPARD，CYP19A1，FABP4，HSD11B2，HMGCR，FABP3，FABP5，AR，PTPN11，CYP51A1，PTGER2，ESR2，NPC1L1，SIGMAR1HBIN022295顺环（亮酰基-酪氨酸）cis-cyclo（leucyl-tyrosyl）19OPRM1，OPRD1，OPRK1，CAPN1，CHRND，CTSL，XIAP，GALR1，GALR2，TACR1，GRIA1，LNPEP，HDAC1，MLNR，SIGMAR1，CTSB，MC1R，MC3R，LCK，MAPK1，BIRC3，BIRC2，PDYN，MMP1，TACR3HBIN0029691-苯基四唑-5-硫醇1-phenyltetrazole-5-thiol18ACE，ITGAL，PAM，MME，NOTUM，AKR1B1，GRM4，ACE2，APEX1，KMO，TAS1R3，PARP1，DAO，PARP2，PTGDR2，ICAM1，ITGB2，TAS1R1HBIN0398264-乙酰基苯基-D-吡喃葡萄糖苷4-acetylphenylbeta-D-glucopyranosiden18TYR，SLC5A2，SLC5A1，EPHX2，AKR1B1，GSK3B，SRD5A1，SLC5A4，ADORA2A，ADORA3，ADK，ADA，GBA，CDK2，CCNA1，CCNA2，OGA，PTPN1，GAPDH，PNP，HSPA8，GRK1，MAPK1，CDA，AHCY，DAO，FUCA1，HSPA5，CA6，CA4，CA5A，F2，PIN1，CDK9，CCNT1，CSNK2A1，CA14，ADORA1，HBIN0346863-羟基-3，9-二甲氧基紫檀3-hydroxy-3，9-dimethoxyrosewood18PTPN1，KDR，ALOX15，AR，ABCB1，ESR1，ESR2，SRC，CCNE2，KIT，DNM1，MET，CYP19A1，PTGS1，ADORA2A，PARP1，TNKS2，TNKS，CHRNA7，HSD17B2，GUSB，CA2，CA1，CA9，RAF1，BRAF，ALOX12，PIK3CG，MMP9HBIN024334二（2-甲氧基乙基）邻苯二甲酸酯bis（2-methoxyethyl）phthalate17PIK3CA，PRKDC，PIK3CB，PIK3CG，HTR1A，KMT5A，CDC25C，DUSP3，CDC25A，CDC25B，MGLL，HSD11B1，PIM1，HRH3，PIM2，HPGDS，PLEC，XIAP，AKT1，MMP13，GSK3B，MALT1，WNT3A，TNKS2，TNNC1，PIK3CD，BCHE，SIGMAR1，DRD4，CTSK，PIK3CA，MYLKHBIN0350557-表孕酮酸甲酯methyl-7-epiganoderate17TNF，PGR，NOS2，AR，NR3C2，HSD11B1，FNTA，CES2，CYP19A1，ABCB1，HSD17B2，PLA2G2A，NR3C1，ACHE，REN，NPC1L1，RORA，MAPK10，MAPK1，HSD11B2，GSK3B，F2，PYGL，FDFT1，MTNR1A，MTNR1B，CFD，DRD3，CDK9，MMP1，OXTR，SYK，HDAC6HBIN002818亚油酸甘油酯glyceryllinoleate16FAAH，CNR1，PRKCA，CNR2，HSD11B1，PRKCD，PRKCQ，PTGS2，TRPV1，PTPN1，S1PR3，S1PR1，MAPK14HBIN037549阿魏酰酪胺moupinamide15MMP9，MMP2，MMP1，EGFR，CNR2，TYR，MAOB，PTGS2，BRAF，ALOX5，ALDH2，MMP3，MMP8，CHEK1，WEE1，DNM1，PRKCZ，THRA，CDK5R1，THRB，CTSL，HSP90AA1，ABL1，SYK，GLI2，PDK1，BCHE，DRD2，DRD3注：表中活性成分按 Degree 值排名，取前 20 位2023 年第 24 卷第 4 期431临床研究与经验431表 2 小青龙汤治疗 CB 的核心靶点信息靶点全称DegreeBCCCTNF肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor）1594134.1840.71349865GAPDH甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase）1503607.39090.69623655ALB血清白蛋白（serumalbumin）1494910.07230.69623655IL-6白细胞介素-6（interleukin-6）1483047.03270.69251335AKT1丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine-proteinkinase）1473262.51660.68700266TP53细胞肿瘤抗原 p53（cellulartumorantigenp53）1474121.56350.68700266IL-1白细胞介素-1（interleukin-1beta）1281661.92270.65569620EGFR表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor）1221673.95870.63793105STAT3信号转导及转录激活蛋白 3（signaltransducerandactivatoroftranscription3）1191241.45190.62864080VEGFA血管内皮生长因子 A（vascularendothelialgrowthfactorA）1171363.86540.63170730SRC原癌基因酪氨酸蛋白激酶 SRC（proto-oncogenetyrosine-proteinkinaseSrc）1151699.46900.63325185JUN转录因子 AP-1（transcriptionfactorAP-1）1141001.561950.62110310CASP3胱天蛋白酶 3（caspase-3）1091100.13850.61813843HSP90AA1热休克蛋白 HSP90-（heatshockproteinHSP90-alpha）1061433.33310.61813843MAPK3促分裂素原活化蛋白激酶 3（mitogen-activatedproteinkinase3）1061026.26430.61520190CXCL8白细胞介素-8（interleukin-8）100768.68670.60798120TLR4Toll 样受体4（toll-likereceptor4）96818.24210.59540230MMP9基质金属蛋白酶 9（matrixmetalloproteinase-9）90475.79620.58997720PTPRC受体型酪氨酸蛋白磷酸酶 C（receptor-typetyrosine-proteinphosphataseC）89550.331240.58597285IL-2白细胞介素-2（interleukin-2）88709.71450.58465010PTGS2前列腺素 G/H 合酶2（prostaglandinG/Hsynthase2）87600.813230.58863634CCL2C-C 基序趋化因子配体 2（C-Cmotifchemokine2）86488.579220.58597285ICAM1细胞间黏附分子-1（intercellularadhesionmolecule1）83337.988160.57427937STAT1信号转导与转录 1-/激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscription1-alpha/beta）79307.105160.56798244CXCR4趋化因子受体 4（C-X-Cchemokinereceptor4）76403.695250.56427014ATM丝氨酸蛋白激酶（serine-proteinkinaseATM）74834.85150.56304350EP300组蛋白乙酰转移酶 p300（histoneacetyltransferasep300）74667.64110.56550217MAPK1促分裂素原活化蛋白激酶 1（mitogen-activatedproteinkinase1）73377.275540.56798244VCAM1血管细胞黏附蛋白 1（vascularcelladhesionprotein1）71210.132280.55698925MAPK14促分裂素原活化蛋白激酶 14（mitogen-activatedproteinkinase14）71192.476640.55818963SIRT1NAD 依赖性蛋白脱乙酰酶 sirtuin-1（NAD-dependentproteindeacetylasesirtuin-1）71714.05740.56427014RELARELA 原癌基因，NF-B 亚基（relaproto-oncogene，NF-Bsubunit）68205.252270.55698925MDM2E3 泛素蛋白连接酶 MDM2（E3ubiquitin-proteinligaseMdm2）67302.867220.55818963KIT肥大/干细胞生长因子受体（mast/stemcellgrowthfactorreceptorKit）66392.912660.55579400NOS3内皮一氧化氮合酶（endothelialnitric-oxidesynthase）65433.350650.56182210FGF2成纤维细胞生长因子-2（fibroblastgrowthfactor2）65151.946470.55341880CCL5C-C 基序趋化因子配体 5（C-Cmotifchemokine5）64280.756680.54641350HPGDS造血前列腺素 D 合酶（hematopoieticprostaglandinDsynthase）64700.35620.55341880LYNLYN 原癌基因，Src 家族酪氨酸激酶（lynproto-oncogene，Srcfamilytyrosinekinase）61278.731050.54526320LCK酪氨酸蛋白激酶 LCK（tyrosine-proteinkinaseLck）61194.115770.54070980MPO髓过氧化物酶（myeloperoxidase）60231.840760.54526320MAPK8促分裂素原活化蛋白激酶 8（mitogen-activatedproteinkinase8）60147.781890.54526320TGF-1转化生长因子-1（transforminggrowthbeta-1）59115.749720.54641350PARP1聚（ADP-核糖）聚合酶 1poly（ADP-ribose）polymerase159557.914550.54297690PIK3R1磷酸肌醇-3-激酶调节亚基 1（phosphoinositide-3-kinaseregulatorysubunit1）58160.521240.53073770FYN酪氨酸蛋白激酶 FYN（tyrosine-proteinkinaseFyn）58303.27380.54411760APP淀粉样蛋白-A4 蛋白（amyloid-betaA4protein）571283.24460.54756874HMOX1血红素氧合酶 1（hemeoxygenase-1）56219.425810.54184103SYK脾相关酪氨酸激酶（spleenassociatedtyrosinekinase）55186.256770.53402060MCL1诱导髓系白血病细胞分化蛋白 Mcl-1（inducedmyeloidleukemiacelldifferentiationproteinMcl-1）5597.088350.53512394CDK2细胞周期蛋白依赖性激酶 2（cyclin-dependentkinase2）55207.378710.53846157NFKB1核因子NF-Bp105 亚基（nuclearfactorNF-kappa-Bp105subunit）5479.193940.53402060REN肾素（renin）54427.069850.540709802023 Vol.24 No.4432临床研究与经验4322.5 小青龙汤治疗 CB 靶点 KEGG 通路富集分析将 小 青 龙 汤 治 疗CB的 核 心 靶 点 导 入Metascape数据库进行KEGG功能富集分析，共有182条通路信息，主要涉及癌症通路（pathwaysincancer）、钙信号通路（calciumsignalingpathway）、神经活性配体-受体相互作用（neuroactiveligand-receptor