两样本孟德尔随机化分析原发...炎与结直肠癌发生风险的关系_李镇圻.pdf

自身免疫性肝病DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 013两样本孟德尔随机化分析原发性硬化性胆管炎与结直肠癌发生风险的关系李镇圻1，杜宁1，和红阳21 大理大学 临床医学院，云南 大理 671000;2 大理大学第一附属医院 普外一科，云南 大理 671000通信作者:杜宁，duning2023163 com(OCID:0000 0003 0517 2234)摘要:目的运用两样本孟德尔随机化(TSM)评估原发性硬化性胆管炎(PSC)与结直肠癌(CC)之间的关联。方法PSC 与 CC 相关的单核苷酸多态性(SNP)数据分别来自芬兰生物银行及英国生物银行，对基于全基因组关联研究(GWAS)的所有汇总数据进行二次数据分析，选择与 PSC 密切关联的遗传位点作为工具变量，分别以孟德尔随机化 Egger 回归法、中位数加权法、IVW 随机效应模型、最大似然比法、线性中位数加权法、IVW radial 法、IVW 固定效应模型七种方法做 TSM，以 O 值评价 PSC 和 CC 风险之间的因果关系。结果基因预测的 PSC 对 CC 存在正向因果关系，以 IVW 固定效应模型为例，遗传决定的患 PSC 患者发生 CC 风险增加(O=1 002 243，95%CI:1 001 319 1.003 167)。TSM 结果不存在异质性(P=0 87)，无水平多效性(P=0 95)。本次所选 PSC 的 3 个工具变量为强工具变量(F=11 86)。结论TSM 发现 PSC 具有与 CC 风险相关的遗传证据。无论是否合并炎症性肠病，在 PSC 患者中积极进行肠镜筛查或可有利于 CC 的早期发现与及时干预。关键词:原发性硬化性胆管炎;结直肠肿瘤;孟德尔随机化分析基金项目:云南省教育厅科研基金项目(2022J0691)Association between primary sclerosing cholangitis and the risk of colorectal cancer:A two sample Mendelianrandomization studyLI Zhenqi1，DU Ning1，He Hongyang2(1 School of Clinical Medicine，Dali University，Dali，Yunnan 671033，China;2 First Department of General Surgery，The First Affiliated Hospital of Dali University，Dali，Yunnan 671000，China)Corresponding author:DU Ning，489676174 qq com(OCID:0000 0003 0517 2234)Abstract:ObjectiveTo investigate the association between primary sclerosing cholangitis(PSC)and colorectal cancer(CC)by using two sample Mendelian randomization(TSM)MethodsThe single nucleotide polymorphism(SNP)da-ta associated with PSC and CC were obtained from Finland Biobank and UK Biobank，respectively A secondary data analysiswas performed for all pooled data based on genome wide association studies to select the genetic loci closely associated withPSC as instrumental variables，and TSM was conducted by seven methods，i e，Egger regression in Mendelian randomiza-tion，weighted median，inverse variance weighted(IVW)random effects model，maximum likelihood，linear weighted medi-an，IVW radial method，and IVW fixed effects model Odds ratio(O)value was used to evaluate the causal relationship be-tween PSC and the risk of CC esultsThere was a positive causal relationship between gene predicted PSC and CC，andwith the IVW fixed effects model as an example，genetically determined patients with PSC could increase the risk of CC(O=1 002 243，95%confidence interval:1 001 319 1 003 167)TSM results showed no heterogeneity(P=0 87)orhorizontal pleiotropy(P=0 95)The three instrumental variables selected for PSC were strong instrumental variables(F=11.86)ConclusionTSM shows the genetic evidence for the association between PSC and the risk of CC egard-765李镇圻，等 两样本孟德尔随机化分析原发性硬化性胆管炎与结直肠癌发生风险的关系less of the presence or absence of inflammatory bowel disease，active enteroscopy screening among patients with PSC may helpwith the early identification and timely intervention of CCKey words:Primary Sclerosing Cholangitis;Colorectal Neoplasms;Mendelian andomization Analysisesearch funding:Scientific esearch Fund project of Yunnan Education Department(2022J0691)原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见疾病，其以多灶性胆管狭窄和进展期肝病为特征，目前尚缺乏有效治疗的药物，终末期患者必须依靠肝移植(livertransplantation，LT)才能存活1 3。有关研究4 指出，与仅 患 有炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的患者相比，同时患有 PSC 的患者患结直肠癌(colorectal cancer，CC)的风险增加了近10 倍。尽管PSC 在我国比较少见，但 PSC 却是多个欧洲国家的主要移植适应证5。研究6 指出 CC 累积发病率最高的 LT 患者是患有 PSC 的受者，并建议对 LT 后 CC进行强化的个体化筛查。荟萃分析7 也指出，PSC 与进展期 CC 息息相关，定期进行 CC 筛查可以改善患者的临床结局。但这种相关的机制及因果关系尚不清楚，大多是依靠观察性研究而得出的关联结论。关于因果关系的结论不能仅基于观察设计中存在的关联。观察性研究由于本身的缺陷，受到大量混杂因素与反向因果关系的干扰，并不具备足够的说服力。PSC 与 CC 风险之间的因果关系也尚未得到证实。孟德尔随机化(mendelian randomization，M)已成为使用遗传变异作为工具变量来识别风险因素和疾病之间因果关系的有力方法。基于此，本研究应用了两样本孟德尔随机化(two sample mendelian randomiza-tion，TSM)分析来确定 PSC 与 CC 风险之间的潜在因果关系。1资料与方法1 1数据来源与研究设计通过搜索全基因组关联研究(GWAS)确认暴露变量为 PSC，结局变量为 CC。分别获得 PSC 与 CC 患者的 GWAS 汇总数据，其中英国生物银行包含 377 673 个样本(观察组:5657;对照组:372 016)，芬兰生物银行 195 992 个样本(观察组:778;对照组:195 144);具体简要信息如表1。利用设计的TSM 模型评估 PSC 对 CC 风险的因果影响(图1)。注:假设 1，与暴露显著相关;假设 2，与结局不相关;假设 3，与混杂因素不相关。图 1研究过程的示意图Figure 1Schematic design showing the study process1 2工具变量的选择选择与 PSC 具有全基因组显著性(P 5 108)的遗传变异 SNP 位点进行汇集。设置连锁不平衡参数(r2)阈值为 0 1，遗传距离为1000 kb 以选择 SNP，从而确保其独立性，并排除连锁不平衡(linkage disequilibrium，LD)对结果的影响。通过人类基因型 表型关联数据库检索剩余的 SNP 有关的表型，重点排除其对应表型与 IBD 具有相关意义的 SNP，剩余同时满足假设 1、2、3 的 SNP。通过GWAS 提取结局 CC 的信息，从结局中获取满足假设1、2、3 的 SNP 与结局的关系。合并暴露与结局数据集，该合并数据集包含以上工具变量同时与结局、暴露的关系，并删除回文 SNP。最后剩余 SNP 即为指代暴露的最终工具变量。1 3TSM 方案分别应用孟德尔随机化 Egger 回归法、中位数加权法、IVW 随机效应模型、最大似然比法、线性中位数加权法、IVW radial 法、IVW 固定效应模型等 7种方法开展 TSM，并可视化以上 7 种方法的 O 值及95%CI。表 1本项 TSM 研究中的 GWAS 数据汇总信息Table 1Summary of the GWAS included in this two sample mendelian randomization study暴露/结局数据来源样本种族来源样本量SNP 的个数性别数据公布年份PSC芬兰生物银行欧洲人群195 99216 380 407男女混合2021CC英国生物银行欧洲人群377 67311 738 639男女混合2021注:SNP，单核苷酸多态性。865临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar20231 4敏感性分析使用 acial 孟德尔随机化 包对符合 3 个假设的 SNP 进行 Cochran s Q 检验，用于评估个体遗传变异之间的异质性。如果 Cochran s Q 检验的 P 0 05，结果则存在异质性，代表暴露与结局的关系受不同年龄、不同性别等因素的影响，则孟德尔随机化的最终结果参考 IVW 随机效应模型作为金标准;否则，使用 IVW 固定效应模型作为金标准，以森林图可视化异质性检验的结果。还使用孟德尔随机化多效性检验 Egger intercept 法和孟德尔随机化 PESSO 检验检查是否存在由于水平多效性而违反孟德尔随机化假设。对于水平多效性的 Egger inter-cept 法，其中截断值估计了遗传变异是否显著通过暴露以外的途径影响结局，P 0 05 代表存在水平多效性，即所挑选的工具变量显著通过暴露以外的途径影响结局，则违反了假设 2、3。P 0 05 即为暴露并不显著通过暴露以外的途径影响结局变量。以留一法检验作为敏感性分析，可推断最终 SNP 的任意一个是否为离群值。还通过观察漏斗图中的不对称性来检查结果是否稳定。再以孟德尔随机化 PESSO 法识别离群值，并评估离群值对结果的影响。1 5工具变量的评价利用计算公式:2=2 (1 MAF)(MAF)x(SD)2。其中，MAF 为暴露的次要等位基因频率，为暴露的等位基因效应值，SD 为标准差。注意，参与 F 值计算的 2为所有 SNP 的 2相加之和，表示最终工具变量指代了暴露的百分之几。再利用计算公式:F=2(N K 1)(1 2)K，其中 N 为暴露的总样本数，K 为 SNP 个数，2同上，F 10 即为强工具变量，F 10为弱工具变量。以上所有方法学及可视化图形部分采用 412 版本及 GraphPad Prism 90 获得。2结果2 1参与 TSM 的最终工具变量利用 软件选择与PSC具有全基因组显著性(P 5 108)的遗传变异 SNP 位点进行汇集。设置连锁不平衡参数(r2)阈值为0 1，遗传距离为1000 kb，即筛选出同时满足假设 1、2、3 的 SNP，剩余 4 个 SNP 分别为 rs9268127、rs3094662、rs281863378、rs241438。利用人类基因型 表型关联数据库检索 4 个 SNP 有关的表型，主要排除其 对 应 表 型与 IBD 具有相关意 义 的 SNP(n=0)，通过 GWAS 提取结局 CC 的信息，从结局中获取以上 4 个 SNP 与结局的关系，由于英国生物银行在 CC 中未测定 rs281863378 的位点，结果剩余 3 个 SNP 为 rs9268127、rs3094662、rs241438。合并暴露与结局数据集，该合并数据集包含以上 3个工具变量同时与结局、暴露的关系，并删除回文SNP(n=0)。最后剩余的 SNP 即为指代暴露的最终工具变量(表 2)。2 27 种方法的孟德尔随机化结果以孟德尔随机化 Egger 回归法、中位数加权法、IVW 随机效应模型、最大似然比法、线性中位数加权法、IVW radial 法、IVW 固定效应模型做 TSM，除孟德尔随机化 Egger回归法外，皆显示 O 值及 95%CI 均 1，具有统计学意义。以 IVW 固定效应模型为例(O=1 002 243，95%CI:1001 319 1 003 167，P=191 106)，可知PSC 对 CC 具有正向因果关系(图 2)。2 3异质性及水平多效性以 IVW 法计算 PSC 至CC 的孟德尔随机化结果的异质性 P=0 87 0 05，未表现出明显异质性。水平多效性检验结果以 Egger intercept 法求出 P=0 95 0 05，说明工具变量并不显著通过暴露以外的途径影响结局。留一法检验(敏感性分析)示结果很稳定。工具变量森林图及留一法检验结果的森林图见 3、4。2 4识别离群值及工具变量的评价最后，以 adial包识别离群值，所筛选 3 个工具变量并无真正离群值，这与留一法检验的结果是一致的。利用 2及 F值的计算公式，分别计算出总 2值为 0 000 18，F 值为 11 86，证明本次研究所选取 3 个工具变量为强工具变量。表 2最终工具变量的信息Table 2The information for final tool variablesSNPCHPOSEAOAEAF 值SEP 值rs3094662631 121 945CA0 243 5850 000 829 1490 000 325 4540 010 999 90rs9268127632 253 559CT0 190 3810 001 158 5700 000 355 3120 001 099 99rs241438632 797 620TC0 358 1790 000 703 6930 000 291 4360 016 000 00注:CH，染色体;POS，SNP 在染色体上的位置;EA，效应等位基因;OA，非效应等位基因;EAF，效应等位基因频率;，等位基因效应值;SE，的标准误。965李镇圻，等 两样本孟德尔随机化分析原发性硬化性胆管炎与结直肠癌发生风险的关系注:*，不同孟德尔随机化分析方法中的金标准参考方法。图 27 种方法的孟德尔随机化结果图Figure 2Two sample mendelian randomizationresults plot for seven methods图 3留一法示意图Figure 3Leave one out test图 4工具变量森林图Figure 4Forest plot3讨论在欧洲，PSC 患者发生 CC 的风险很高几乎已成为共识，被认为主要与其多伴发 IBD 相关，而其伴发炎症性肠病的概率约为 70%，这似乎意味着正因为其伴发 IBD，所以才好发 CC8。已经有学者9 借助TSM 的方法探究了 PSC 与 IBD 的因果关系，并证实两者的正因果关系。然而，PSC 本身与 CC 的因果关系仍不清楚，本研究基于此，从遗传学的角度避开混杂因素，明确了仅仅两者之间的正因果关系。最近的一项匹配队列研究10 中，也再次强调了 PSC 与各项癌症的关联。作为欧洲多国 LT 的主要适应证，这无疑为改善患者预后起到了指导性作用。研究11 指出，约一半的 PSC 患者死于癌症。在中国，LT 的适应证大多为乙型肝炎所引发的肝硬化，PSC 的患者极为罕见，且对 PSC 的认识稍有不足，这项研究能提高对于该病的认识，并为 PSC 所致的结直肠癌变提供证据。以往，有学者对 LT 本身是否导致癌症产生了兴趣。然而，2019 年一项对 8115 患者的多中心研究12 显示，单独的 LT 与 CC 发生风险的增加无关，而 PSC合并溃疡性结肠炎的 LT 人群的 CC 发生风险才显著高于普通人群，且诊断时晚期的比例很高，患者存活率明显降低。两项荟萃分析5，13 同时指出，即使已经接受了 LT，因 PSC 而 LT 的患者产生 CC 的风险仍旧很高且持续存在。这项研究无疑为荟萃分析的理论提供了依据，并加深了合理运用结肠镜筛查对部分LT 患者以及 PSC 患者预后管理的认识。研究14 16 指出，对于 PSC 患者每 1 2 年进行一次结肠镜检查是合适的。在以往的一些队列研究中估算的 O 值或 H 值似乎因混杂因素影响而有所夸大，尤其是 PSC 合并IBD 患者5，17 18。本研究的 O 值很微弱，尽管以稳定的结果证明了这种因果关系。这也是本研究的不足之处，因为未能对于 PSC 与 IBD 的患者进行分层，探讨单纯性 IBD、PSC 合并 IBD 分别对结肠癌、直肠癌的因果关系。令人遗憾的是，其实笔者已经进行了尝试，从 GWAS 提取数据时，未找到与之相对应的满意的数据集、与暴露相关的工具变量，或者对于结局分层展现了阴性结果等。所以，对于 PSC 导致 CC 的机制还需要进一步的研究与探索。如 Adamowicz 等 19 即发现了 PSC 患者的结肠中 microNA 155 为关键的调控节点，这为后续治疗 PSC 的药物研发提供了方向。包括PSC 影响肠道菌群的有关研究，还值得进一步的探索与努力，而不仅仅是熊去氧胆酸治疗与 LT20 21。本次研究存在一些局限性。首先，由于数据集的限制，研究初衷必须要求基于两个不同的具有高度可信度的生物银行展开 TSM 研究，这对笔者带来了限制，特别是单纯性 IBD、PSC 合并 IBD 的暴露因素分层075临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023与大肠癌的结局分层的关联没有被探索。第二，数据集包括欧洲人群，这限制了结果对非欧洲人群的适用性。未来需要更多的研究来验证这些结果在其他人群和其他种族中的适用性。对于亚洲人群，PSC 的全基因组研究还是空白，本研究结果是否可以作为亚洲人群的适用参考还有待考证;第三，PSC 是罕见病，本研究暴露变量的数据集样本量不足，统计效能较低，虽然研究结果与观察性研究相符合。但利用如前所述的方法学，笔者在更换暴露变量数据集，也即 2017年所公布的目前为止样本量最大的关于 PSC 的GWAS 数据集22 中呈现了阴性结果(Cochran s Q 检验示 P 0 05，水平多效性 P 0 05，以 IVW 随机效应模型为金标准，PMID:27992413)(图 5)。基于数据集不同而产生的不同结果，可能有如下原因:(1)不同数据集筛选入组的 PSC 患者可能有种族差异，欧洲人群大多为混合人种，这为结果带来了偏倚，具有明显的人群效应可能;(2)不同数据集的纳入排除标准不一致，本研究主要采用 2021 年芬兰生物银行公布的数据，无法明确该数据集的纳入排除标准与 2017 年数据集是否一致;(3)样本量不足，尽管 2017 年公布数据集为目前为止样本量最大的数据集，病例组有 2871例，但基于 PSC 的罕见性，样本量不足以获得较高的统计学效能。综上，还有待数据集的扩充与进一步的研究予以明确 PSC 与 CC 的因果关系。注:*，不同孟德尔随机分析方法中的金标准参考方法。图 5更换数据集之后的 TSM 部分结果图Figure 5TSM partial results before changed the data set但毫无疑问的是，本研究在一定程度上证实了PSC 与 CC 的因果关系，为 PSC 患者或部分 LT 患者的结肠镜筛查的合理性提供了证据。通过 TSM，证明了 PSC 本身与 CC 存在正向因果关系。因此笔者谨慎地建议无论是否合并 IBD，都应加强对 PSC 患者的肠镜筛查。例如，对单纯 PSC 患者每年进行 1 次肠镜筛查，而对 PSC 合并 IBD 的患者进行每年 2 次肠镜筛查。利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。作者贡献声明:李镇圻负责课题设计，资料分析，撰写论文;杜宁参与收集数据，图形的可视化;和红阳负责拟定写作思路，指导撰写文章，修改文章及最后定稿。志谢:感谢英国生物银行及芬兰生物银行的公开数据集及有关工作人员的努力。数据可用性声明:获取本研究所有数据集的 GWAS ID号可直接联系相应作者。参考文献:1 KALSEN TH，FOLSEAAS T，THOBUN D，et al Pri-mary sclerosing cholangitisa comprehensive review J J Hepatol，2017，67(6):1298 1323 DOI:101016/j jhep201707022 2 VESTEHUS M，KALSEN TH Emerging therapies in pri-mary sclerosing cholangitis:pathophysiological basis andclinical opportunitiesJ J Gastroenterol，2020，55(6):588 614 DOI:101007/s00535 020 01681 z 3 HENSON JB，HELZBEG JH，MUI AJ Patient predic-ted outcomes are associated with quality of life in patientswith primary sclerosing cholangitisJ Dig Dis Sci，2022，67(12):5483 5492 DOI:10 1007/s10620 022 07482 z 4 de KIJGE M，CAVALHO B，AUSCH C，et al Genet-ic profiling of colorectal carcinomas of patients with primarysclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease J Inflamm Bowel Dis，2022，28(9):1309 1320DOI:101093/ibd/izac087 5 ABBAS N，QUAISHI MN，TIVEDI P Emerging drugs forthe treatment of primary sclerosing cholangitisJ CurrOpin Pharmacol，2022，62:23 35 DOI:10 1016/jcoph202111003 6 NASSE GHODSI N，MAA K，WATT KD De novocolorectal and pancreatic cancer in liver transplant re-cipients:identifying the higher risk populationsJHepatology，2021，74(2):1003 1013DOI:101002/hep31731175李镇圻，等 两样本孟德尔随机化分析原发性硬化性胆管炎与结直肠癌发生风险的关系 7 SINGH S，EDAKKANAMBETH VAAYIL J，LOFTUS EV Jr，et al Incidence of colorectal cancer after liver transplanta-tion for primary sclerosing cholangitis:a systematic reviewand meta analysisJ Liver Transpl，2013，19(12):1361 1369 DOI:101002/lt23741 8 BADEN B，HALLIDAY J，AYASINGHA S，et al isk forcolorectal neoplasia in patients with colonic Crohn s dis-ease and concomitant primary sclerosing cholangitisJClin Gastroenterol Hepatol，2012，10(3):303 308DOI:101016/j cgh201110020 9 XIE Y，CHEN X，DENG M，et al Causal linkage betweeninflammatory bowel disease and primary sclerosing cholan-gitis:a two sample mendelian randomization analysisJ Front Genet，2021，12:649376 DOI:10 3389/fgene2021649376 10 LUNDBEG BVE A，BEGQUIST A，BOTTAI M，et alIncreased risk of cancer in patients with primary sclerosingcholangitisJ Hepatol Int，2021，15(5):1174 1182DOI:101007/s12072 021 10214 6 11 FUNG BM，LINDO KD，TABIBIAN JH Cancer risk in pri-mary sclerosing cholangitis:Epidemiology，prevention，and surveillance strategiesJ World J Gastroenterol，2019，25(6):659 671 DOI:103748/wjg v25 i6659 12 OMPIANESI G，AVIKUMA，JOSE S，et al Incidenceand outcome of colorectal cancer in liver transplant recipi-ents:A national，multicentre analysis on 8115 patientsJ Liver Int，2019，39(2):353 360 DOI:101111/liv13947 13 KOMAKI Y，KOMAKI F，MICIC D，et al isk of colorectalcancer in chronic liver diseases:a systematic review andmeta analysisJ Gastrointest Endosc，2017，86(1):93 104 e5 DOI:101016/j gie201612009 14 GOSSAD AA，GOES GJ Primary sclerosing cholangi-tis:what the gastroenterologist and hepatologist needs toknowJ Clin Liver Dis，2017，21(4):725 737 DOI:101016/j cld201706004 15 SHAH SC，TEN HOVE J，CASTANEDA D，et al Highrisk of advanced colorectal neoplasia in patients with pri-mary sclerosing cholangitis associated with inflammatorybowel diseaseJ Clin Gastroenterol Hepatol，2018，16(7):1106 1113 e3 DOI:10 1016/j cgh 2018 01023 16 HOSLEY SILVA JL，ODIGUEZ EA，FANCO DL，etal An update on cancer risk and surveillance in primarysclerosing cholangitis J Liver Int，2017，37(8):1103 1109 DOI:101111/liv13354 17 TIVEDI PJ，COTHES H，MYTTON J，et al Effects of pri-mary sclerosing cholangitis on risks of cancer and death inpeople with inflammatory bowel disease，based on sex，race，and age J Gastroenterology，2020，159(3):915 928 DOI:101053/jgastro202005049 18 LOFTUS EV，SANDBON WJ，TEMAINE WJ，et al iskof colorectal neoplasia in patients with primary sclerosingcholangitis J Gastroenterology，1996，110(2):432 440 DOI:101053/gast1996 v110 pm8566590 19 ADAMOWICZ M，STUKAN I，MILKIEWICZ P，et al Modu-lation of mismatch repair and the SOCS1/p53 axis by mi-croNA 155 in the colon of patients with primary scleros-ing cholangitisJ Int J Mol Sci，2022，23(9):4905DOI:103390/ijms23094905 20 VESTEHUS M，KALSEN TH Emerging therapies in pri-mary sclerosing cholangitis:pathophysiological basis andclinical opportunitiesJ J Gastroenterol，2020，55(6):588 614 DOI:101007/s00535 020 01681 z 21 SAFFIOTI F，GUUSAMY KS，HAWKINS N，et al Phar-macological interventions for primary sclerosing cholangi-tis:an attempted network meta analysisJ CochraneDatabase Syst ev，2017，3(3):CD011343 DOI:101002/14651858 CD011343 pub2 22 JI SG，JUAN BD，MUCHA S，et al Genome wide as-sociation study of primary sclerosing cholangitis identifiesnew risk loci and quantifies the genetic relationship with in-flammatory bowel diseaseJ Nat Genet，2017，49(2):269 273 DOI:101038/ng3745收稿日期:2022 08 03;录用日期:2022 10 01本文编辑:刘晓红引证本文:LI ZQ，DU N，HE HY Association between prima-ry sclerosing cholangitis and the risk of colorectal cancer:Atwo sample Mendelian randomization studyJ J ClinHepatol，2023，39(3):567 572李镇圻，杜宁，和红阳 两样本孟德尔随机化分析原发性硬化性胆管炎与结直肠癌发生风险的关系J 临床肝胆病杂志，2023，39(3):567 572275临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023