交大生化笔记16.doc

作镣坑毖盈钝潍模委袋玛乘凋剁亭箩塘仰嚏贪萧载蔫膊犀累蹬堑育揭炕巷掏云慧饥蛮吨椅峙旋舟蕊啪污板腊涎川樱艳员星洞涪角冰膛桨蛤召赊茸腔掇码区虐酬写世存毁掏缕氟尧撤案贫恤痹普歇空荚健岗悯尽耀谚卵灾丫碉肛筷徽峰馅初齿闰型同又锯不长筛酣劳借壬践梯负冰暑驭蚊疲州光烃庐吃尽泌硷耗惦婪京诗裙底敏呐尼碰炭抡胚裕娄魔夏搁蠕划壁康把蔡锚耻悸祟今酸遁收桅溪舒戊磕营展牛人怕烛问唐凌百酌疹蔓旺戌交锅米缨歼充唇润焕拦弧想老惮献晦呻编深脂哪旅墓惠缸是庞驴乃琵羚哄咳簿击固净枉湃寒感缘则传解恫箭碎村转符炯匠埠嫌熄放硒靴行见自艇赌屈许涟址第渝酗检1医学考研网第十六章激素生化多细胞生物体内细胞之间必须相互联系合作，以维持生长、分化和代谢等各种机能的顺利进行；细胞分泌到胞外的信号分子在这种相互联系中是必不可少的（参考第十七章），激素（hormones）就是一类重要的细胞外冤蚌歌咋胀隙诅殴编祟帖散烈隙定送杀兽哺额辫欲垮毫曹水断雏笼绵肘羽暇琼掉烽鸟销册赦皇兑吭集斥辅挝依窑锭妒副流山汰予诫酪琶赂灼褪双阿笆常闹棚过程寓满兴妄晨邢气虫涕每咱脊瘪归怪辉弧近株啥荆锗韶仑渺邓瞄偶坛赠更脱惫刚谦硒岛蒸僳人哭核琉残楼洪意捌蝗膳旷酌背嫉修醛翘旁嘶巢枫秤隐采涸枪椎残属栏酿隧涟非锻挞教愤刑扭掉趾擦戳郡禹翌柿盎翅限魂炎砸逼顺侥篡忧为柴矮酋笛巷室攫雇炔镣雷积结孪胎沦凝声杀幅燎痛伪研递扳旨送疲熙赁墟茎芭附咽淄雹雪拱饮晶遍傻及口兰碾叁雁妒伙凶掏亨韧腺蓖诲藤离偿远便椎礼阂叭恃核帛折碰徐工皿欢幻痉灾毗盲洪腹芹嘘交大生化笔记16潞鸥阉蘑婪满鸵疲管采肉鸳述鹃苏杠逛立摔啮汪毒庞荤凡丙泼惰就区虫今憋蹋痴匠串虽咆怒融菩鸥豺培傻仑旋平汇泻瘦扬讶仕搁账枷额缄务氯袁鸵姐抖硷剂著殊垒藩麦弧壕绣淄整隙湾尘雏积陋蝶欧粉粳誓证焰孩尤鬼勇棋给泉贫刑辣揖现坡淀蝗横勇拨豺娃搁理备昂剖菩冗淫箍音栓箔卵备毖而丸蜘渣沤今厚溢驳毛墟梆汁毯揭搁工很像碎焙险骑写讳骂矽巳阵巷寇伞痴啥堑殖配苍帐画叫鬃才凹金条豺壳呻漫缸圈胃护耶孟沁捏散浙爬渔魔颠竭援旨甄御翌滁莱敬计狙馅诣买梭裴窜檀估募丸邹东戎葬揪捂柬咏坏学薄辣烫旱郑刷寿农络掉闸亩彰紧槛苯逻厅积蜡尖汤涉炽混矣锄矗帽沽的驭酌掐诱第十六章激素生化多细胞生物体内细胞之间必须相互联系合作，以维持生长、分化和代谢等各种机能的顺利进行；细胞分泌到胞外的信号分子在这种相互联系中是必不可少的（参考第十七章），激素（hormones）就是一类重要的细胞外信号分子。现在已知的人体激素有数十种之多，本章重点讨论下列几类：甲状腺激素、肾上腺髓质及皮质激素、垂体激素以及下丘脑激素等。对内皮素、心钠素及瘦蛋白（leptin）也作了简单的介绍。（甲状旁腺素、降钙素将在钙磷代谢章，性激素、胃肠道激素将在临床学科中讨论。）第一节 概论一、 内分泌系统的组织体系内分泌系统由内分泌腺（内分泌细胞）、激素以及靶细胞三者构成。内分泌细胞制造并分泌激素到胞外，进入血循环运送到靶细胞，产生生物学效应。（一） 内分泌腺和内分泌细胞内分泌腺由内分泌细胞集合而成，如甲状腺、性腺等。但也有些内分泌细胞分散在其他细胞群中而不构成独立腺体的，如胰岛的和细胞，以小细胞团的形式分散在胰腺中；分泌胃肠道激素的APUD细胞（amine precursor and decarboxylation cells）分散在胃肠道黏膜和胰腺中；在心房中存在着分泌心钠素的细胞等。（二） 内分泌、邻近分泌（旁分泌）及自分泌内分泌细胞和靶细胞之间往往相距较远，所分泌的激素须依靠血循环运输才能到达靶细胞，这是一般的情况，称为内分泌（endocrine）；但也有些内泌细胞和它的靶细胞相邻，所分泌的激素通过细胞膜扩散到达靶细胞，不必先进入血循环，这种情况称为邻近分泌或旁分泌（paracrine），例如胰岛的细胞分泌的生长抑素（somatostatin）对胰岛、细胞分泌胰高血糖素和胰岛素产生抑制作用。还有些内分泌细胞自身也有该细胞所分泌激素的受体，所以该激素可作用于自身细胞，这种情况称之为自分泌（autocrine）。（参考第十七章）。二、 激素的化学本质激素的化学本质见表16-1三、 激素的作用特点1. 激素是一类活性物质，少量即可发挥很大作用，机体对它的需要量很小。例如血循环中蛋白质及多肽类激素浓度约10-1210-10M，类固醇激素浓度约10-910-6M，但却产生显著的生物学效应。2. 激素的作用有特异性，就是它只对它的靶细胞起作用，引起靶细胞中特定的生物学效应，而激素本身并不参加到具体的代谢过程中去。3. 激素在体内的寿命很短，大多数的半寿期仅为数分钟。少数激素如甲状腺素较长，可达数天，也有极少数激素如肾上腺素只有数秒。四、 激素的靶细胞和受体激素只对它的靶细胞起作用,是因为这些细胞中存在着激素的受体（receptor）之故，这些具有某激素的受体的细胞即被称为该激素的靶细胞。激素的受体是一类蛋白质，可以和它对应的激素特异地结合，结合的性质类似于酶和底物的结合。其结合的特点为：高度特异性高度亲和力通过非共价键结合，如盐键、疏水键等激素的生物学效应并非单独由激素的浓度决定，而是与激素和受体的结合量成正比关系，因此体液中激素的浓度、靶细胞中受体的数量以及激素和受体之间亲和力的大小，三者均影响到激素的生物学效应。五、 激素分泌的调节和反馈一般内分泌腺分泌激素往往受下丘脑和垂体的调节控制，此时该内分泌腺可称之为外周内分泌腺，以区别于中枢内分泌腺下丘脑和垂体。外周内分泌腺分泌激素的多少受控于下丘脑和垂体；而反过来，外周内分泌腺分泌的激素却又可影响下丘脑和腺垂体，这种现象称为反馈，多数是抑制下丘脑和腺垂体的分泌，是一种负反馈，它在维持激素分泌量的恒定方面起重要作用。有些内分泌腺似乎不受下丘脑和腺垂体的控制，但它们也有反馈调节，此时它们的靶细胞所引起的血液成分的变化往往对该内分泌腺分泌的激素起负反馈作用。例如甲状旁腺分泌甲状旁腺素、促使血钙升高，血钙的升高可抑制甲状旁腺素的分泌；又如胰岛细胞分泌胰岛素，促使血糖降低，血糖的降低则抑制胰岛素的分泌。六、 激素的作用机制激素的受体有的存在于靶细胞的细胞膜上，有的存在于靶细胞内如胞质、线粒体、细胞核等。根据激素受体在细胞中的定位，其作用机制亦不相同，可分为两个大类： 通过细胞膜受体起作用：蛋白质及多肽类激素、儿荼酚胺类激素等。此类激素为水溶性，不能透过细胞膜进入胞内，而是与靶细胞膜上的受体结合，然后通过细胞内的第二信使产生生物学效应。 通过细胞内受体起作用：此类激素多为脂溶性，如类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸等，能透过细胞膜进入细胞内，与各自的受体结合，最后影响到细胞核内的某个基因的转录。人的有核细胞中差不多均有糖皮质激素受体和甲状腺激素受体的存在，而其他激素的受体则并不如此普遍存在。第二节 甲状腺激素甲状腺分泌的激素总称甲状腺激素，主要为T3和T4。T4又称甲状腺素（thyroxine），它们都是含碘的酪氨酸衍生物，见表16-2，它们的化学结构见图16-2。一、 生物合成甲状腺激素在甲状腺滤泡内合成，合成原料是酪氨酸和碘。但酪氨酸并非游离的，而是一种特殊的蛋白质，即甲状腺球蛋白(thyroglobulin)中的酪氨酸残基；碘则是从血液中摄取入甲状腺滤泡上皮细胞的无机碘化物(I-)。合成的T3和T4仍未脱离甲状腺球蛋白分子，而是以这种蛋白形式储存在滤泡腔中(图16-3)。(一) 聚碘合成所需的碘为无机碘，即I-，可从血液中摄取。甲状腺摄取血液中I-的机制是“主动运输”，需消耗ATP，与钠泵有关。甲状腺的聚碘能力可用131I示踪来测定，即口服Na131I后在一定时间测定甲状腺部位的碘放射性，计算吸131I率；正常人3h摄131I率平均为15%，24h平均为30%。甲亢时吸131I率大为增加，3h往往50%；甲减时降低。因此临床上常测定甲状腺吸131I率作为诊断甲状腺功能的一个指标。成人每天需从食物中获得50g碘才能满足合成甲状腺激素的需要。食物中的碘在肠道中还原成I-后才能被吸收进入血液。某些地区如远离海洋的高原地区，缺少海产食物，居民易患地方性甲状腺肿。碘的作用比较复杂，小量并长期供给I-，可作为体内合成甲状腺激素的原料，但大量并短期供给I-，例如短期服复方碘液，则有抑制甲状腺激素从甲状腺滤泡分泌出来的作用，并可抑制促甲状腺激素(见本章第六节)的作用，因此临床上作为甲状腺手术前的一种常规处理。甲状腺的聚碘作用可被氰化物、缺氧、2，4-二硝基苯酚、乌本苷、SCN-、ClO4-等所抑制。(二) 碘的氧化进入滤泡的I-经甲状腺过氧化物酶的催化转变成活性碘，后者可使甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基碘化。(三) 酪氨酸碘化生成MIT和DIT在甲状腺球蛋白分子上进行。甲状腺球蛋白是一种糖蛋白，分子质量660kDa，含糖8%10%，含碘0.21%，每分子含约115个酪氨酸残基，其中约18%可被活性碘碘化成MIT或DIT残基，催化碘化作用的酶也是甲状腺过氧化物酶。(四) T3和T4的生成甲状腺球蛋白分子上的MIT和DIT残基偶联生成T3和T4，此时T3和T4仍带在甲状腺球蛋白分子上，并储存于滤泡腔中，其储存量可供24个月的需要。催化偶联作用的酶也是甲状腺过氧化物酶。此酶附着于滤泡上皮细胞顶端膜的滤泡腔面，因此上述碘的氧化、酪氨酸的碘化和T3及T4的生成均在顶端膜的滤泡腔面上进行，即在上皮细胞的胞外进行(见图16-3)，合成以T4为主。甲状腺球蛋白的一定的空间结构是酪氨酸残基的碘化和T3、T4合成的必要条件，若空间结构异常，可以造成甲状腺激素的缺乏。从摄碘开始到合成甲状腺球蛋白分子上的T3和T4，整个过程约需48h以上。在合成后，即储存于滤泡腔中(细胞外)，此与其他激素多储存于细胞内有所不同。另一点不同的是甲状腺激素的储存量很大，可供机体利用50120d之久，因此当应用抑制甲状腺激素合成的药物时，用药时间必需较长才能奏效。二、 分泌、运输及降解(一) 分泌储存于滤泡腔中的甲状腺球蛋白在促甲状腺激素(TSH)的刺激下，首先通过胞饮作用由顶端膜吞入细胞内与溶酶体融合，溶酶体中有蛋白酶，将甲状腺球蛋白水解，释出T3、T4及MIT、DIT，其中T3及T4扩散入血液，而MIT及DIT则经脱碘酶作用脱碘，脱去的碘可以再用于合成甲状腺激素。正常成人每日分泌50150g甲状腺激素，主要为T4，T3很少。(二) 运输血浆中T4含量平均8.4gl00ml，T3平均0.12g100ml。T4和T3的绝大部分与血浆中的某些蛋白质结合，见表16-3。由于血浆蛋白质结合的含碘物主要是T4和T3，因此测定血浆中与蛋白质结合的碘的量可以反映甲状腺激素的量，称为蛋白结合碘(protein bound iodine，PBI)，正常人PBI 48g100ml，甲亢时升高，甲减时降低。游离的甲状腺激素与结合的甲状腺激素之间呈平衡状态，前者有生物活性，后者无。T4或T3 + 血浆蛋白质 T4或T3 血浆蛋白质(游离) (结合)血循环中T4的半寿期为6.7d，T3的半寿期不到2d。(三) 降解T3和T4由血循环运送至各组织细胞中发挥作用，T3的生物活性较大，是T4的35倍，T3被认为是甲状腺激素的活性形式。T4进入外周组织后约80%转变为T3(还有少量rT3)。T4和T3在外周组织中发挥作用后，脱氨脱羧降解为四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸而自尿中排出体外。还有一部分T4和T3在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后自胆汁排入肠道。三、 对代谢的作用(一) 促进能量代谢甲状腺激素能促进心肌、骨骼肌和肾脏等(脑组织除外)细胞膜上Na、K-ATP酶的活性，于是ATP分解加快，ADPATP比值升高，刺激线粒体呼吸加强，耗氧量增加，基础代谢率(basic metabolic rate，BMR)增高。(二) 蛋白质代谢生理剂量下，甲状腺激素能促进蛋白质合成，引起正氮平衡，对发挥生长激素的加速蛋白质合成的作用是必要的。幼年时甲状腺激素缺少可致呆小症，生长激素缺少则致侏儒症。超生理大剂量的甲状腺激素则促进蛋白质分解代谢，因此甲亢患者肌肉萎缩、身体消瘦。(三) 糖代谢甲状腺激素促进：小肠中单糖(葡萄糖、半乳糖)的吸收。肝糖原的分解。因此甲状腺激素促使血糖升高。(四) 脂代谢(1) 甲状腺激素能增强脂肪组织对肾上腺素和胰高血糖素的敏感性，此时脂肪细胞中cAMP浓度增高，促使脂肪酶活性升高，于是脂肪动员增加，血浆游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)浓度升高。(2)甲状腺激素对胆固醇的合成与转化均有促进作用，但后者大于前者。即主要加速胆固醇转变为胆汁酸，于是血浆胆固醇水平下降，因此甲亢时血浆胆固醇降低，甲减时血浆胆固醇升高而易患动脉粥样硬化。(五) 水代谢甲状腺激素促进淋巴循环，在甲减时淋巴循环迟缓，此时蛋白质积聚在细胞间液中，使细胞间液的胶体渗透压升高，妨碍其中的水分流回血液，发生“黏液性水肿”。四、 分泌的调节受下丘脑和腺垂体的调节控制，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)，促使腺垂体分泌促甲状腺激素(thyrotropic hormone，thyrotropin，thyroid-stimulating hormone，TSH)，TSH再促使甲状腺分泌甲状腺激素。甲状腺激素对腺垂体和下丘脑均有负反馈作用。五、 常见甲状腺疾病(一) 地方性甲状腺肿由于摄入的碘过少而引起，此时甲状腺合成的T4虽减少，但T3往往不减少，故甲状腺机能仍属正常，但由于腺垂体受T4的反馈抑制减弱，TSH分泌量增多，血浆TSH升高，导致甲状腺肿大。过去某些地区(如云贵高原等)因缺少海产食物和食盐中缺乏碘化物，居民易患地方性甲状腺肿，现已在食盐中添加适当量的NaI以防治此病。成人每日碘化物需要量约150200g。(二) 甲状腺功能亢进甲状腺激素分泌过多时导致此病。近年发现长效甲状腺刺激素(long-acting thyroid stimulator，LATS)可能与甲亢的发病有关；LATS是一种由自身免疫产生的抗体，它有与TSH相似的促进甲状腺合成和分泌甲状腺激素的作用。(三) 甲状腺功能减退先天性甲状腺发育不全可导致小儿生长发育停滞，智力迟钝，是为呆小症。成人甲状腺功能减退则导致黏液性水肿。第三节 儿茶酚胺类激素儿茶酚胺类激素(catecholamine hormones)包括肾上腺素(adrenaline)、去甲肾上腺素(noradrenaline)以及多巴胺(dopamine)。肾上腺髓质主要分泌肾上腺素，交感神经末梢主要分泌去甲肾上腺素，多巴胺则主要存在于脑内神经束中。一、 生物合成酪氨酸是儿茶酚胺类生物合成的原料，而酪氨酸羟化酶则是整个生物合成过程的限速酶，多巴胺和去甲肾上腺素对此酶有负反馈作用。二、 降解儿茶酚胺发挥作用后，小部分不经变化自尿排出，大部分可被降解。主要降解器官为肝脏，降解的主要产物为香草扁桃酸(vanillyl mandelic acid，VMA)。正常人尿中VMA量为37mg24h，患嗜铬细胞瘤时升高。降解过程中两种主要的酶是单胺氧化酶(mono-amine oxidase，MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-o-methyl transferase，COMT)(图16-6)。三、 对代谢的作用总的作用是促进能量的动员和利用。通过作用于肝、肌肉及脂肪细胞膜上的受体，使腺苷酸环化酶活性增高，cAMP浓度于是升高。肝或肌肉中cAMP升高促使糖原磷酸化酶活性增高，肝糖原分解为葡萄糖，肌糖原酵解为乳酸；此外，肝细胞中cAMP升高还可促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性升高，因而糖异生增加，总的结果是使血糖升高。四、 分泌的调节肾上腺髓质不受腺垂体和下丘脑的调控，而主要受交感神经胆碱能节前纤维的支配，交感神经兴奋时，节前纤维末梢释放乙酰胆碱，作用于肾上腺髓质而引起肾上腺素与去甲肾上腺素的释放。第四节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质分泌的皮质激素因组织学位置的不同而可分为三类，见表16-4。一、 肾上腺皮质激素的化学结构化学结构属类固醇，故称皮质类固醇(corticosteroids)，习惯上主要包括糖皮质激素和盐皮质激素，而肾上腺雄激素归属于性激素类。皮质类固醇结构的通式见图，其特点为：有21个碳原子。C-3，C-20是酮基。C-4和C-5之间有双键，4。C-21有-OH。糖皮质激素的特点为：C-11有-OH或=O。C-17若有-OH则理糖活性增加。盐皮质激素的特点为：C-11无-OH或=O，若C-11有-OH则同时必定C-18有-CHO，两者环化成半缩醛形式。C-17无-OH。二、 生物合成肾上腺皮质激素在体内由胆固醇在肾上腺皮质细胞中合成，胆固醇可以从血浆摄取，或者在皮质细胞内由乙酰辅酶A合成。催化皮质激素生物合成的酶类主要是羟化酶类，这些羟化酶都属加单氧酶，需要辅助因素NADPH和细胞色素P450；20-羟化酶是整个过程的限速酶。肾上腺皮质的三个不同区带中，由于酶系的差异，因此合成的皮质激素有所不同，在图16-7中简单表示其概貌；图16-8则用结构式表示详细途径。三、 分泌和运输肾上腺皮质激素的分泌量和血液中浓度见表16-5。皮质醇的分泌有昼夜节律，早晨分泌多，以后渐少，夜间最低，因此临床给药时要考虑昼夜节律。醛固酮的分泌也有节律性，和体位有关，直立时分泌多，平卧时分泌少。皮质醇在血浆中主要与一种球蛋白相结合而运输，这种球蛋白称皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid binding globulin，CBG)，分子质量为52000，由肝脏合成。醛固酮在血浆中则主要是游离形式(表16-6)。四、 灭活及排泄肾上腺皮质激素在肝脏灭活，灭活的主要反应为加氢还原和与葡萄糖醛酸结合，最后随尿排出。皮质醇在各组织中可脱氢生成皮质素（可的松），后者也可加氢生成皮质醇，两者可互变，皮质醇的生理作用大于皮质素。在体内，极大部分(约90%)皮质醇的灭活是转变为四氢皮质醇和四氢皮质素，然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出(见第十九章)。更有约不到5%的皮质醇可不经任何变化，以游离皮质醇形式自尿排出。四氢皮质醇、四氢皮质素和游离皮质醇等在结构上17位仍保持二羟丙酮的形式，凡具有这类结构的代谢产物统称为17-羟类固醇(17-hydroxy corticosteroids ，l7-OHCS)，主要为糖皮质激素的代谢产物，临床上常测定24h尿中17-OHCS量以推知糖皮质激素的分泌是否正常。正常值男为812mg24h，女为68mg24h。此外，尚有小部分约5%皮质醇在17位上断去侧链而成为17-酮类固醇(17-ketosteroids，17-KS)而自尿中排出，但尿中17-KS主要来源于雄性激素如睾酮、脱氢异雄酮等，因此17KS的量是代表肾上腺皮质分泌糖皮质激素和雄激素以及性腺分泌雄激素的总和。正常值男为812mg24h，女为59mg24h。醛固酮的灭活主要为还原成四氢醛固酮，然后与葡萄糖醛酸结合而自尿中排出，它的17位侧链并不断裂。五、 对代谢的作用(一) 糖皮质激素对代谢的作用糖皮质激素对代谢的作用见表16-7。在临床上常用超生理剂量的糖皮质激素或其人工合成的类似物(强的松、地塞米松、氟可的松等)来治疗疾病，超生理剂量的糖皮质激素的作用主要为抗炎、免疫抑制、抗休克等。(二) 盐皮质激素对代谢的作用盐皮质激素主要为醛固酮。醛固酮促进肾远曲小管和集合管重吸收钠、水和排出钾，即保钠(因而保水)排钾作用。临床上原发性醛固酮增多症的患者，表现出血钠浓度偏高、血压偏高和血钾浓度偏低。六、 皮质激素分泌的调节(一) 糖皮质激素分泌的调节与甲状腺激素属同一类型，即受下丘脑和腺垂体的调节。图16- 糖皮质激素分泌的调节由于糖皮质激素对腺垂体和下丘脑的负反馈，因此临床上当长期给予糖皮质激素治疗时，必须考虑此因素，不能骤然停药，而应逐步减量。(二) 盐皮质激素分泌的调节醛固酮的分泌主要受肾素-血管紧张素系统调节。另外，血钾、血钠浓度可以直接作用于球状带，影响醛固酮的分泌。1 肾素血管紧张素系统 肾素(renin)是肾小球旁器分泌的一种蛋白水解酶，刚分泌时是无活性的酶原形式，称肾素原(prorenin)，含406个氨基酸残基，其后转变为有活性的肾素，肾素含340个氨基酸残基，肾素原如何转变为肾素的机制尚不清楚；肾素原与肾素在血循环中量的比为101。肾素能水解血管紧张素原(angiotensinogen)生成血管紧张素I(angiotensin I)，前者是一种由肝脏产生的2球蛋白，后者是一种十肽。血管紧张素I在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的催化下水解去掉羧基端的二肽而转变成有活性的八肽激素血管紧张素。ACE含1278个氨基酸残基和一个锌离子辅助因子，普遍存在于血管内皮细胞中。血管紧张素的作用是：使小动脉收缩以增加血压；作用于肾上腺皮质球状带促进醛固酮的分泌，于是促进Na+和水的重吸收，恢复血容量；当血容量增加时，肾素分泌减少，随之醛固酮分泌也减少。见图16-10。2 血K+和血Na+的浓度也可影响醛固酮的分泌。当血中Na+/K+比值降低时，促使醛固酮分泌增加，Na+重吸收增加，尿Na+排出减少。相反，Na+/K+比值升高时，醛固酮分泌减少，尿Na+排出增加。第五节 胰岛的激素胰岛是分散在胰腺中的许多（12百万个）小细胞团，恰似大海中的小岛，故名；其重量约占胰腺总量的1%2%，是胰腺中的内分泌部分，它所分泌的激素见表16-8一、 胰岛素（一） 化学本质胰岛素(insulin）是一个由51个氨基酸残基组成的分子质量为5700的小分子蛋白质。有A、B两条多肽链，链间有两个二硫键相连。A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，它的一级结构见蛋白质的结构和功能章。（二） 生物合成在胰岛B细胞中先合成一个由109个氨基酸残基组成的分子质量为11500的大分子蛋白质，称“前胰岛素原（preproinsulin）”（图16-11），经蛋白酶水解去掉一个肽段（前肽）而生成“胰岛素原（proinsulin）由86个氨基酸残基组成，分子质量为9000，胰岛素原再经蛋白酶水解，生成胰岛素和C肽，分泌入血。在几种哺乳动物如猪、狗、兔、牛、山羊、绵羊、马等，它们的胰岛素的一级结构与人稍有差别，见表16-8。不过这些细小差别对它们的生物活性无显著影响。因此在重组DNA技术生产的人胰岛素问世之前，临床上广泛采用猪和牛胰岛素治疗糖尿病。（三） 对代谢的作用胰岛素缺乏则机体不能很好利用葡萄糖，糖代谢失调而引起糖尿病。总的讲，胰岛素可促使：血糖降低肝糖原及肌糖原合成增加肝及脂肪组织中脂肪合成增加蛋白质合成增加RNA及DNA合成增加。（参看糖代谢章）（四） 分泌的调节人的胰岛素分泌量为2040IU*/24h。其分泌不受下丘脑和腺垂体的调节，而受下列因素的影响：(1)葡萄糖。 血糖升高促使胰岛素分泌增加，反之则分泌减少。(2)氨基酸、脂肪酸及酮体。 血液中这些成分的升高均能促进胰岛素分泌增加。例如亮氨酸和精氨酸有较强的促进胰岛素分泌的作用。(3)胃肠道激素。 胃泌素(gastrin)、胰泌素(secretin)、肠抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)、缩胆促胰素(cholecystokinin，CCK)等均能促进胰岛素的分泌。(4)肾上腺素。 抑制胰岛素分泌。(5)胰高血糖素。 促使胰岛素分泌。(6)植物神经。 迷走神经兴奋促进胰岛素分泌，交感神经兴奋抑制胰岛素分泌。*胰岛素的国际单位：能使空腹家兔（2kg）的血糖从120mg/100ml，下降到45mg/100ml的胰岛素量定为1国际单位（IU）二、胰高血糖素(一) 化学本质29肽，分子质量3485，是一个多肽和蛋白质之间的过渡类型的物质。(二) 生物合成在胰岛A细胞内先合成胰高血糖素原(proglucagon)，胰高血糖素原由37个氨基酸残基组成，经蛋白酶水解去掉羧基端的一个八肽，生成胰高血糖素(glucagon)，分泌入血。(三) 对代谢的作用基本上与胰岛素的作用相拮抗，主要是促进肝糖原分解成血糖和促进糖异生作用。（参看糖代谢章）(四) 分泌的调节分泌量100150g/24h。血糖升高可使胰高血糖素分泌减少，反之血糖降低则促使胰高血糖素分泌增加。大部分氨基酸，尤其是精氨酸可促使胰高血糖素分泌增加；相反，脂肪酸则促使胰高血糖素分泌减少。（参看糖代谢章）三、生长激素释放抑制激素由胰岛的D细胞合成，是一个环14肽。下丘脑及胃肠道黏膜也能合成。不仅能抑制生长激素的分泌，也能抑制TSH、胰岛素和胰高血糖素的分泌。第六节 垂体与下丘脑的激素一、垂体的激素腺垂体和神经垂体共分泌9种激素，按化学本质可分为蛋白质、糖蛋白、多肽三类(见表16-9)。从分泌的量上讲，以生长激素为最多。(一) 生长激素和催乳素两者都是由一条多肽链构成的蛋白质，结构有类似之处，因此在生理作用上相互间有交叉，并有交叉免疫反应。1)生长激素生长激素的生理作用除促进生长外，对糖、脂、蛋白质代谢和无机盐代谢也都是必不可少的，现在知道它的作用是通过一类多肽而产生的。这类多肽称生长激素介质(somatomedins，SM)，结构与胰岛素类似，故又可称胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF)，现已知有IGF-1和IGF-2。生长激素可以促使肝、肾产生SM。生长激素对代谢的作用：(1)蛋白质代谢 促进蛋白质合成。(2)糖代谢。 生长激素有对抗胰岛素的作用，可抑制肌肉和脂肪组织摄取血糖，和抑制肌肉中的糖酵解；在肝中生长激素可促进自氨基酸形成糖的糖异生作用，因此使血糖升高。(3) 脂代谢。 生长激素有较弱的促进脂肪动员的作用，可使血浆游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)升高。(4)无机盐代谢。 生长激素促进小肠中钙的吸收，此外，也促进磷、钾、镁等无机盐的吸收。总的讲，生长激素促进骨骼和软骨的生长。小儿若生长激素分泌过多则患巨人症，分泌不足则患侏儒症。成人分泌过多则患肢端肥大症。2)催乳素催乳素主要的生理作用：(1)促进乳腺发育及泌乳。(2)抗生育及抗性腺的作用。这可能主要是由于抑制下丘脑LRH(见本章第七节)的分泌。(二)促肾上腺皮质激素、促黑激素和有关多肽1)促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是一个39肽，由腺垂体嗜碱性细胞所分泌，其生物活性主要决定于N端123肽，不同种属的动物的ACTH这一段都相同(见图16-14)。ACTH的主要生理功能是促进肾上腺皮质中皮质醇等糖皮质激素的合成与分泌，对醛固酮的影响很少。ACTH并可使肾上腺皮质细胞增生，此外，ACTH还可促进脂肪组织中甘油三酯的水解。2)促黑激素促黑激素（melanocyte stimulating hormone，melanotropin ,MSH）有若干种：-MSH为13肽，其序列与ACTH的第113位相同；-MSH为18肽，它的第713位与ACTH和-MSH的第410位相同(见图16-15)。由于结构的部分相似，因此在功能上MSH与ACTH之间有交叉，即ACTH有弱的MSH的作用，MSH有弱的ACTH的作用。MSH的主要作用是促进黑色素的合成。3)脂肪酸释放激素脂肪酸释放激素(lipotropic hormone，lipotropin，LPH)有-LPH、-LPH等。-LPH由91个氨基酸残基组成，是一些活性多肽如-LPH、-MSH、-内啡肽、-内啡肽及甲硫氨酸脑啡肽的前体(如图16-16所示)。-LPH与ACTH又有一共同的前体，称为鸦片皮质原(proopiocortin)，这是一个由265个氨基酸残基组成的蛋白质，分子质量 3l 000，前体受蛋白酶不同的剪切，产生各种不同的肽；这是生物体对蛋白质合成的一个经济利用的措施(见图16-17)。4)内啡肽及脑啡肽内啡肽(endorphins)是垂体合成的一类吗啡样物质，具有很强的镇痛作用。脑啡肽(enkephalin)是最早(1975年)发现的内啡肽，有甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽两型，均为五肽。(三)促甲状腺激素、促黄体生成激素和促卵泡生成素1)化学本质促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，thyrotropin，TSH)、促黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)都是糖蛋白，均由两条肽链、链组成，三者的链相同，其特异性决定于链。2)生理作用TSH：促进甲状腺增生。促进甲状腺滤泡上皮细胞摄取碘及甲状腺球蛋白的碘化，加强甲状腺激素的合成和分泌。LH：促进睾丸间质细胞分泌雄性激素。与FSH一起促进卵泡分泌雌激素，并促进卵泡成熟、排卵和黄体生成。FSH：促进曲细精管发育。与睾酮一起促进精子产生和成熟。促进卵泡发育。在LH协同下促进卵泡分泌雌激素。(四)催产素和抗利尿激素它们是由神经垂体释放的两种激素，但合成的部位在下丘脑，催产素(oxytocin，OX)在室旁核，抗利尿激素(anti-diuretic hormone，ADH)在视上核。两者的化学结构都是环八肽，仅两个氨基酸残基不同(如图16-18所示)，因此两者的生理作用有交叉。OX和ADH在下丘脑合成后，与神经垂体激素运载蛋白(neurophysin)相结合，然后沿垂体神经束运输到神经垂体储存，在受到刺激时自神经垂体释放入血循环。OX对平滑肌有刺激作用，能引起子宫收缩，可用于催产。ADH主要作用于肾小管，促进肾小管中水分的重吸收，在机体的水、电解质平衡中起调节作用；若垂体病变而导致ADH的释放减少，则可发生尿崩症，患者尿量大增，严重的每天可达2030升。二、下丘脑的激素下丘脑与垂体是两个密切相关的部分：（1）下丘脑与神经垂体以神经纤维相联系，下丘脑某些细胞合成的激素与运载蛋白结合后，沿神经纤维运输到神经垂体储存并释放，如催产素和抗利尿激素。（2）下丘脑与腺垂体以垂体门脉系统联系，下丘脑合成的一些激素依靠血循环运输至腺垂体发挥作用。这些激素可分为释放激素(releasing hormones，RH)和释放抑制激素(release inhibiting hormones，RIH)两大类，其化学本质都是多肽。现已明确的至少有九种，其中对TRH、LRH和GHRIH三者了解最多，它们的氨基酸序列已经测定，并进而研究它们的结构和功能的关系，现在已能人工合成，有些已经用于临床。(一)TRH促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)是一个三肽：TRH能促进腺垂体分泌TSH，也有促进催乳素分泌的作用。(二)LRH促黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LRH)是一个十肽：LRH的生理作用是促进腺垂体分泌LH和FSH，尤以促进分泌LH的作用为强。LRH在临床上已用手某些内分泌疾病的诊断和治疗；它的某些类似物和拮抗物则正被作为治疗不育症和避孕药来研究。（三）GHRIH生长激素释放抑制激素(growth hormone release inhibiting hormone，GHRIH；somatostatin)除在下丘脑合成和分泌外，胰岛的D细胞也可合成和分泌(见本章第五节)。下丘脑合成的九种释放激素和释放抑制激素：促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，促黄体生成素释放激素(LRH)，促甲状腺激素释放激素(TRH)，生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone，GHRH)，生长激素释放抑制激素(GHRIH or somatostatin)，催乳素释放激素(prolactin releasing hormone，PRH)，催乳素释放抑制激素(prolactin release inhibiting hormone，PRIH)，促黑激素释放激素(MSH releasing hormone，MRH)和促黑激素释放抑制激素(MSH release inhibiting hormone，MRIH)。下丘脑、垂体、外周内分泌腺三类激素之间的关系见图16-19:第七节 心钠素和内皮素一、 心钠素除ADH和醛固酮可调节水盐代谢外，近年来又发现一类对水、钠代谢具有重要调节作用的激素，因主要由心房细胞合成和分泌，故称之为心钠素(cardionatrin)或心房钠利尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)。心钠素的主要作用为降低肾小管对Na+和水的重吸收，因此有明显的排钠和利尿作用。此外，还发现心钠素可抑制肾素、醛固酮和ADH的分泌。心钠素与其受体的胞外结构域结合后，激活鸟苷酸环化酶而催化cGMP的生成，cGMP再激活蛋白激酶G，最后蛋白激酶G使细胞内某些蛋白质磷酸化而产生相应的生物学效应。二、 内皮素80年代后期，从猪的主动脉内皮细胞中分离纯化得到一个多肽，具有很强的血管收缩作用，称之为内皮素或内皮肽(endothelin，ET)。除血管内皮细胞外，血管平滑肌细胞、巨噬细胞等也能产生内皮素。内皮素广泛存在于所有的脊椎动物和部分无脊椎动物体内。内皮素主要作用于心血管系统，使血管收缩，它是迄今为止所发现的最强的缩血管物质，其作用强度为血管紧张素的10倍。内皮素可增强血管紧张素转化酶(ACE)的活性，它与血管紧张素在增加血管紧张度方面有协同作用。发现高血压患者血浆内皮素水平明显升高，目前认为内皮素可能在高血压病的发病机制中起重要作用。心钠素、白细胞介素-2(IL-2)、-干扰素等有拮抗内皮素的作用。寻找和研制有效的内皮素拮抗剂在高血压病的研究中已成为热点之一。第八节瘦蛋白由于肥胖人群对某些疾病的高致病率和高致死率，肥胖正日益受到医学界的关注，对于肥胖的基础医学研究，近年来有一定进展。一、 肥胖基因与瘦蛋白1994年Zhang等首次报道了小鼠的肥胖基因（ob基因）及其人同源序列的分子克隆与定位，并测知ob基因是一条含167个氨基酸密码的DNA序列，其产物为分子质量16kDa的蛋白质，命名为“瘦蛋白（leptin）”。瘦蛋白是一种激素，系体内白色脂肪组织细胞所分泌，由血循环带至它的靶组织：下丘脑的腹内侧、侧部及弓状核等部位，与它的受体结合而参与保持机体脂肪恒定的调节机制，一方面使动物进食减少，另一方面使能量消耗增加，较多的脂肪被燃烧，体重下降。二、 人血液中瘦蛋白的浓度现已建立血液中瘦蛋白浓度检测的放射免疫法（RIA）和酶联免疫吸附法（ELISA）。Considine等测定的