抗病毒治疗的乙型肝炎病毒感...后肝功能异常的危险因素分析_严红旗.pdf

江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1 临床研究 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是全球性卫生健康问题，HBV感染是一种流行的慢性感染性疾病，临床具有较高死亡率1，在我国育龄期女性中流行率可高达60%2，母婴传播是主要传播方式3。在妊娠期进行抗病毒治疗可对母婴传播的风险进行有效降低4，目前临床对产妇进行分娩后停药仍存在一定顾虑，担心因分娩对产妇肝脏负担的加重，可能诱发肝功能异常5。有研究表明，孕期未进行抗病毒治疗的孕妇，产后肝功能异常的发生率可高达40%6。因此，本研究探究娠期抗病毒治疗的HBV感染孕妇分娩停药后肝功能异常的危险因素，为临床治疗提供指导。1 资料与方法1.1一般资料选取2015年5月至2018年5月我院产科住院的106例HBV感染且完成产后随访1年的孕妇作为研究对象。据分娩后治疗情况分为两组，各53例。两组孕妇年龄、孕次、产次等一般资料经统计学处理，差异无统计学意义（P0.05）。1.2纳入及排除标准1.2.1纳入标准 均符合慢性乙型肝炎防治指南7中对HBV的诊断标准：HBV核酸检测阳性且乙肝病毒表面抗原阳性；年龄1836岁；产妇从依从性好，产前、产后检查按时定期检测；胎儿经三维超声检测表面无畸形。1.2.2排除标准 合并患有甲、丙型肝炎引发肝损伤、肝硬化自身免疫性肝病；合并患有妊娠高血压、糖尿病等并发症；1.3方法观察组产妇分娩后持续服用替比夫定（生产厂家：北京诺华制药有限公司；批准文号：国药准字H20070028）600 mg/d，对照组产妇分娩后不进行任何抗病毒治疗。肝功能检测采用全自动生物化学分析仪，阴性参考值8为：ALT/AST 040U/L，产后肝功能检测正常值上限为40U/L，根据ALT升高水平分为轻度异常(2ULNALT5 XULN)、中度异常(5ULNALT0.05）；分娩后肝功能异常组HBV DNA、AST、ALT水平均高于肝功能正常组，比较差异有统计学意义（P0.05）；经非条件多因素回归分析结果显示，分娩停药后肝功能异常仅与ALT水平所相关（P0.05）。结论娠期抗病毒治疗的HBV感染孕妇分娩停药后肝功能异常的风险并未因停药而明显增加，对产后肝功能造成异常的危险因素是妊娠期ALT水平。关键词：妊娠期；抗病毒治疗；乙型肝炎病毒；肝功能异常中图分类号：R714.251文献标识码：B文章编号：1006-2238(2023)01-069-03DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2023.01.019抗病毒治疗的乙型肝炎病毒感染孕妇分娩停药后肝功能异常的危险因素分析严红旗，余海平，黄凯（江西省黎川县人民医院 感染科，黎川 344600）69江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1项目肝功能异常(n=21)年龄（岁）孕次（次）产次（次）HBeAg阴性阳性HBV DNA(log10 IU/mL）AST（U/L）ALT（U/L）24.623.171.930.611.240.522197.880.8139.7418.6139.4619.12肝功能正常组(n=85)25.133.192.040.721.310.618777.540.6228.6314.5728.9315.742P0.6560.6440.4830.05）。见表1。2.3分娩停药后肝功能异常影响单因素分析分娩后肝功能异常组HBV DNA、AST、ALT水平均高于肝功能正常组（P0.05）。见表2。2.4比较两组患者不同宫颈成熟度的引产结局经非条件多因素回归分析，纳入年龄、孕次、产次、HBeAg状态、HBV DNA水平、ALT水平（AST/ALT仅纳入ALT其水平高度相关）等因素，分析结果显示，分娩停药后肝功能异常仅与ALT水平相关(P105106 IU/mL）时，国内外临床均达成共识，在妊娠中晚期推荐应用核苷（酸）类抗病毒药物进行治疗可对母婴传播进行阻断的成功率有效提高，但对产妇分娩后什么时间进行停药却均存在一定差异8。美国与欧洲肝病学会建议分娩后十二周进行停药，而我国新发表的乙型肝炎母婴阻断传播管理流程9与慢性乙型肝炎防治指南7建议在分娩后可立即停药。在本研究中，两组肝功能异常发生率差异不大，且两组产妇比较均表现为肝功能轻、中度异常，经治疗后均好转。与Nguyen等10研究报道结果所相同，阻断母婴传播孕期进行抗病毒治疗对产后ALT的异常发生并不能有效阻止。分娩后肝功能异常与分娩后持续治疗与立即停药比较无较大差异，未增加诱发肝炎的风险，但分娩后立即停药可有效减少抗病毒药物在母婴间暴露的剂量，有利于产妇进行母乳喂养，减轻产妇家庭经济负担，产妇的安全性更好。Liu等11经多因素分析结果显示孕妇ALT水平升高在妊娠期、分娩时、产后均是分娩后肝功能异常的独立危险因素与研究结果相似，也表明分影响因素回归系数标准误年龄孕次产次HBeAg阳性HBV DNA（log10）ALT（U/L）-0.294-0.3280.8050.256-0.3280.6840.6250.1720.2960.3680.1720.208Wald21.0490.2610.1403.0510.2614.500POR（95%CI）0.3520.8530.1650.2130.8530.0340.745（0.2182.537）0.720（0.5141.009）0.523（0.1453.874）0.291（0.6271.657）0.720（0.5141.009）1.75（1.063.55）表 3 分娩停药后肝功能异常影响多因素分析70江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1娩后肝功能异常与孕次、产次、年龄、HBeAg无关。提前预测更有利于对分娩后肝功能异常的发生进行防治，对ALT水平在孕期进行有效评估，对分娩后肝功能异常的发生风险在临床更具有意义12。本研究结果提示，ALT水平在孕期表达越高则在分娩后发生肝功能异常的可能性更高，孕妇处于免疫激活状态的可能性随ALT水平的高表达而增加，继而在分娩后会出现肝功能异常状况，ALT表达也随之增加13，在我们临床治疗过程中，发现对ALT异常的患者分娩后持续治疗直至降低为正常的患者，6个月内未再次发生肝功能异常的情况，提示临床医师可根据分娩前ALT异常的患者持续治疗，但ALT异常的截断值仍需进一步研究，以更加有效的指导临床治疗。在HBV感染孕妇妊娠期内，机体倾向于免疫耐受状态，激素水平的变化会加重肝脏负担，而ALT水平能持续维持正常与高水平的HBV DNA复制，维持免疫耐受状态，ALT水平表达出现波动则表明机体处于免疫活化状态对HBV进行清除14。分娩停药会重新恢复病毒复制，容易出现病毒反弹现象，而应答中机体进入免疫清除状态会引发出现肝损伤，导致肝功能的异常现象15。综上所述，娠期抗病毒治疗的HBV感染孕妇在分娩停药后肝功能异常风险未明显增加，无必要分娩后对抗病毒治疗时间进行延长，对在妊娠期ALT升高的产妇在分娩后可能会出现肝功能异常状况，应增加产后随访对肝功能的变化进行密切观察。参考文献1俞冲,顾玉玲,顾桂芳,等.慢性乙型肝炎病毒携带状态孕妇抗病毒治疗停药后肝炎活动的相关因素分析J.实用医学杂志,2020,36(22):3121-3125.2郭辉杰,高云飞,刘惠媛,等.妊娠期抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病毒感染孕妇分娩时停药对产后肝功能的影响J.中华肝脏病杂志,2019(2):112-117.3Thad Wilkins,Richard Sams,Mary Carpenter.Hepatitis B:screening,prevention,diagnosis,and treatmentJ.Am Fam Physician,2019,99(5):314-323.4马希祥,张宝凯,郭凤丽.免疫耐受期HBV感染女性孕期肝功能监测的临床意义探讨J.中国妇幼保健,2015,30(8):1167-1169.5刘大明,程冬梅,甘福生.孕妇HBV感染状态与新生儿宫内感染的相关性研究J.江西医药,2020,55(11):1722-1723,1735.6Yi W,Calvin Q Pan,Li MH,et al.The characteristics and predictorsof postpartum hepatitis flares in women with chronic hepatitis BJ.Am J Gastroenterol,2018,113(5):686-693.7中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)J.中国肝脏病杂志(电子版),2015,7(3):1-18.8彭凌.替诺福韦阻断HBV母婴传播不同停药时间的母婴安全性评价D.南华大学,2018.9徐沛演.妊娠期伴乙型肝炎病毒感染对产妇及其新生儿结局的影响J.抗感染药学,2018,15(8):98-100.10Nguyen V,Tan PK,Greenup AJ,et a1.Antiviral therapyforpreventionofperinatalHBVtransmission:extendingtherapybeyond birth does not protect against post-partum flareJ.AlimentPharmacol Ther,2014,39(10):1225-1234.11Liu JF,Wang J,Jin DF,et a1.Hepatic flare after telbivudinewithdrawalandefficacyofpostpartumantiviraltherapyforpregnancies with chronic HBVJ.J Gastroenterol Hepatol,2017,32(1):177-183.12陈蓉,曾艳梅,张素英,等.拉米夫定阻断乙肝病毒宫内感染分娩后不同停药时间对妊娠妇女的影响J.中国现代应用药学,2012,29(4):364-367.13赵梦鱼,邹怀宾,陈煜,等.慢性HBV感染孕妇妊娠期及分娩后病毒学和肝功能变化的特点及机制J.临床肝胆病杂志,2019,35(6):41-43.14刘佳,王翠秀.替比夫定治疗妊娠中晚期乙型肝炎病毒感染免疫耐受期高病毒血症孕妇的效果及停药后丙氨酸氨基转移酶升高比例观察J.中国妇幼保健,2017,32(15):3477-3480.15周乙华,胡娅莉.我国预防乙型肝炎母婴传播的进展和亟待研究的问题J.中华围产医学杂志,2018,21(8):505-509.(收稿日期 2021-07-13)71