盐酸多西环素片生产工艺规程DOC.doc

编号：SMP-TMP盐酸多西环素片生产工艺规程类别：技术标准部门：生产部页码：第 7 页 共 7页1. 目的：建立盐酸多西环素片片生产工艺规程，具体指导该品种生产，进行质量控制。2. 依据：中国兽药典2010年版一部196页。3. 范围：适用于盐酸多西环素片片生产全过程。4. 责任：生产部、质量部、片剂一车间对本标准的实施负责。5. 正文：5.1. 产品概况：5.1.1. 药品名称：5.1.1.1. 通用名：盐酸多西环素片片5.1.1.2. 英文名：Doxycycline Hyclate Tablet5.1.1.3. 汉语拼音：Yansuan Duoxihuansu Pian5.1.1.4. 规格：50mg5.1.1.5. 本品主要成分为盐酸多西环素5.1.1.6. 性状：本品为淡黄色片。5.1.1.7. 适应症：用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病，如由大肠杆菌、沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等；由巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等；由支原体引起的牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。5.1.1.8. 用法用量：内服 一次量 每1kg体重 猪、驹、犊、羔35mg 犬、猫510mg 禽 1525mg 一日1次 连用35日5.1.1.9. 不良反应：本品内服后可引起呕吐肠道菌群紊乱。长期应用可出现维生素缺乏症，重者造成二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用，可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染，导致严重腹泻。猫内服可引起食道狭窄。过量应用会导致胃肠功能紊乱，如厌食、呕吐或腹泻等。5.1.1.10.5.1.1.11. 注意事项：（1）蛋鸡产蛋期禁用，泌乳期奶牛禁用。（2）成年反刍动物、马属动物和兔不宜内服（3）肝、肾功能严重不良的患畜禁用本品。（4）避免与乳制品和含钙量较高的饲料同服5.1.1.12. 休药期牛、羊、猪：28日（暂定）5.1.1.13. 贮藏：遮光，密封保存。5.2. 处方及质量标准依据：5.2.1 主处方：原辅料名称数量盐酸多西环素2.78糖精钠0.21聚乙烯比咯烷酮1.45羟丙基纤维素3.42微晶纤维素8.5乳糖2.64羟甲基淀粉钠1.5微粉硅胶1.5硬脂酸镁1.0交联聚乙烯比咯烷酮2.0乙醇4500L5.2.2 质量标准依据：中国药典2010年版一部。5.3 工艺流程图：（见附图1）盐酸多西环素片片工艺流程图。5.4 生产过程及工艺技术参数：本品在车间片剂生产线上生产，洁净级别为三十万级。5.4.1. 原辅料预处理：将原辅料按技术要求分别进行处理按粉碎筛粉岗位操作规程文件执行，物料平衡率99.5%，收率99.0%。5.4.2. 称量和配料：处理后的原辅料，按车间工艺员填写的主配单配料量，用电子秤分别称量。按称量配料岗位操作规程文件执行。5.4.3. 制软材：盐酸多西环素、糖精钠、聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、晶纤维素、乳糖加入槽型混合机中混合，总混20分钟，混合均匀，加4500ml乙醇配制软材。一般情况下，判断软材以用手紧握能成团而不粘手，用手指轻压能散开为度。5.4.4. 制粒：将制得得软材投入到制粒机中40目制粒。5.4.4 干燥： 将制得的湿颗粒装于不锈钢烘盘内，立即移交到干燥岗位，温度控制在75，干燥时间120分钟。干燥过程中按规定翻料，严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质。在烘箱内取样检查水分是否符合内控质量标准(颗粒的水分应5.0%)，如不符合标准，按上法继续烘干直至符合内控标准。5.4.5 整粒与混合：按整粒总混岗位操作规程文件执行，物料平衡（97.0%101.0%）。5.4.5.1 采用快速整粒机整粒，达到40目。按快速整粒机操作规程文件执行。采用混合机进行总混，将干颗粒和羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯比咯烷酮混合，混合20分钟后出料。5.4.5.2 颗粒装到周转桶内，桶内外贴上物料标示卡、写明品名、批号、重量、日期，送中转站，向质量部送交请验单。制粒结束后进行清场。按车间制粒工序清场规程、周转容器管理规程、车间中转站管理规程文件执行。5.4.6 压片：按压片岗位操作规程文件执行，物料平衡（97.0%101.0%）。5.4.6.1 根据颗粒测定结果，车间主任下达压片指令。操作工按压片指令，调整机器。5.4.6.2 向中间站领取检验合格的半成品颗粒。按车间中转站管理规程文件执行。5.4.6.3 片重的计算：按盐酸多西环素片计算。5.4.6.4 选用12mm带字冲压片。5.4.6.5 开机后应每20分钟检查片重一次。5.4.6.6 片重差异控制：平均片重4.5%，崩解时限1min，脆碎度1.0%。5.4.6.7 根据片剂生产工艺规程及相应操作规程进行操作。按片剂生产工艺规程及压片岗位操作规程文件执行。5.4.6.8 试压片，待片重及崩解时限符合要求后，开机正式压片。开机后应每20分钟检查片重一次。5.4.6.9 所压散片及时装到周转桶内，桶内外贴上物料标示卡、写明品名、批号、重量、日期送中转站，向质量部送交请验单。压片结束后进行清场。按清场管理规程、车间中转站管理规程、车间压片岗位清洁规程。5.4.7 内包装：车间主任根据散片检验结果和批包装指令，下达岗位生产指令开始内包装。在内包装室进行。设备采用袋装机，内包材采用塑料膜，按热合包装岗位操作规程文件执行，物料平衡（97.0%101.0%）。5.4.8 外包：内包装半成品经传送门传递到外包室进行。按外包装岗位操作规程文件执行，总物料平衡（97.0%101.0%）。5.4.8.1 包装规格： 5.4.8.2 热封后的产品， 5.4.8.3 应将同品种、同规格的上批产品的零头与本批产品拼成合箱。按药品包装合箱管理规程文件执行。5.4.8.4 包装完成后，将包装后成品入库待验，将剩余的零头交储存间保存。5.5 清场：各工序生产前，生产后均进行清场，按清洁清场规程进行及检查。清场记录纳入批生产记录及批包装记录内。按清场管理规程文件执行。5.6 注意事项：5.6.4 生产操作间温度1826、相对湿度4565%。5.6.5 粘合剂加入温度不超过60。5.6.6 制成的湿颗粒要均匀。5.6.7 压片岗位注意认真检查所压片质量，防止揭顶、粘冲情况出现。5.6.8 包装前应严格检查塑料膜质量，确保洁净、干燥。5.7 原辅材料、半成品、成品质量标准：5.8 主要规程及编号：5.9 贮存条件与方法：药品包装后，应存放在温度、湿度适宜的成品仓库内，码放高度不得超过3米，码放时应字体向上。5.10 主要设备一览表及生产能力：见附表15.11 料消耗定额一览表：见附表25.12 质量控制项目、要点及频次：见附表3。5.13 标签说明书样本：见附页15.14 供修改变更登记表：见附页附图1：盐酸多西环素片片生产工艺流程图供应商审计进厂验收外观质量数量粉碎过筛原 辅 料除 外 包制粒干燥整粒总混外观质量数量进厂质量检验称量配料干燥温度、时间外观、片重差异、硬度等半成品检验压 片半成品检验内包装材料装量、外观密封性除 外 包内 包 装供应商审计进厂验收、检验外 包 装装量检查外观检查外包装材料成品检验QC检验：过程控制：三十万级洁净区入 库附表1片 剂 质 量 监 控 点工 序监 控 点监 控 项 目频 次粉碎过筛原辅料异物1次/每批粉碎过筛细度、异物1次/每批配料称 量磅秤调零、有称量人、复核人，并签字1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/批筛网无破损、筛目、含量、水分符合要求干燥烘箱温度随时/班压片片子平均片重随时/班片重差异1-2次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、溶出度（规定品种）每批包衣包衣片外观随时/班崩解时限1次/班内包材塑料瓶、填充物清洁度、密封性1次/每班铝箔、PVC清洁度、密封性、批号1次/每班包装包装品装量、封口、瓶签、填充物随时/班装盒批号、数量、说明书、封口签随时/班标签、说明书批号、内容、数量、使用记录随时/班装箱批号、数量、装箱单、印刷内容随时/班工艺用水纯化水中国兽药典全项1次/半月标签说明书样本盐酸多西环素片说明书兽用【兽药名称】通用名：盐酸多西环素片商品名：英文名：Doxycycline Hyclate Tablets汉语拼音：Yansuan Duoxihuansu Pian【主要成分】盐酸多西环素【性状】本品为淡黄色片。【药理作用】药效学 抗菌谱与其他四环素类相似，体外和体内抗菌活性均较土霉素和四环素强。细菌对本品与土霉素和四环素等存在交叉耐药性。药动学 内服吸收迅速，受食物影响较小，生物利用度高，与牛奶替代品同时内服，在犊牛的生物利用度为70%。有效血药浓度维持时间长，对组织渗透力强，分布广泛，易进入细胞内。在犬的稳态表观分布容积约为1.5 L/kg。蛋白结合率高，犬为75%86%，牛和猪为93%。部分在肠内以螯合的形式灭活，犬有75%用药量以此种方式消除。肾排泄仅约25%，胆汁排泄少于5%。犬的半衰期约为1012小时，犊牛内服的半衰期为20小时。【药物相互作用】 多西环素与链霉素合用，治疗布氏杆菌病有协同作用。与泰乐菌素等大环内酯类合用呈协同作用；与黏菌素合用，由于增强细菌对本类药物的吸收而呈协同作用。本类药物均能与二、三价阳离子等形成复合物，因而当它们与钙、镁、铝等抗酸药、含铁的药物或牛奶等食物同服时会减少其吸收，造成血药浓度降低。与碳酸氢钠同服时，碳酸氢钠可使胃液pH值升高，使多西环素溶解度降低，吸收率下降，肾小管重吸收减少，排泄加快。与利尿药合用可使血尿素氮升高。【适应证】用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病，如由大肠杆菌、沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等；由巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等；由支原体引起的牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。【用法与用量】内服 一次量 每1kg体重 猪、驹、犊、羔35mg 犬、猫510mg 禽 1525mg 一日1次 连用35日 【不良反应】本品内服后可引起呕吐肠道菌群紊乱。长期应用可出现维生素缺乏症，重者造成二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用，可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染，导致严重腹泻。猫内服可引起食道狭窄。过量应用会导致胃肠功能紊乱，如厌食、呕吐或腹泻等。【注意事项】（1）蛋鸡产蛋期禁用，泌乳期奶牛禁用。（2）成年反刍动物、马属动物和兔不宜内服。（3）肝、肾功能严重不良的患畜禁用本品。（4）避免与乳制品和含钙量较高的饲料同服。【休药期】 牛、羊、猪：28日（暂定）。【规格】按多西环素计算（1）50mg （2）100mg（3）25mg（4）10mg【包装】【贮藏】遮光，密封保存。【有效期】【批准文号】【生产企业】