年产5200万瓶大输液葡萄糖注射液车间GMP工艺设计样本.doc

课 程 设 计 说 明 书题目： 年产5300万瓶大输液（葡萄糖注射液）车间GMP工艺设计 院 系： 制 药 工 程 系 专业班级： 制药工程07-1班 学 号： 2 0 0 7 1 3 2 8 6 学生姓名： 张 世 平 指导老师： 江 章 应 1 月 6 日安徽理工大学课程设计（论文）任务书 化学工程学院 制药工程系学 号学生姓名张世平专业（班级）制药工程07-1班设计题目年产5300万瓶大输液（葡萄糖注射液）车间GMP工艺设计设技术参数计 （1） 年工作日 255天。（2） 生产班制 一天两班，按每班6h生产计。（3） 产品规格 500ml/瓶，玻璃瓶。设计要求（1） 依据上述条件设计一条完整GMP生产线，写出完整设计说明书，完成相关附图。（2） 合理选择设计方案、工艺操作参数和计算公式，计算正确。（3） 设计计算说明书书写规范，文字正确简练，图标清楚规范。（4） 设备关键技术参数符合国家标准。（5） 序言、后记及参考文件。工作量设计计算说明书一份，GMP工艺步骤图一份。工作计划设计时间二周12月27日部署设计任务；12月28日至12月31日）完成设计方案选定和初步设计计算；1月4日至1月7日完成设计计算说明书誊录及绘图、装订。参考资料制药工艺给水系统、制药工程课程设计、药厂反应工程和车间设计等指导老师签字系主任签字12月20日目录第一章 序言1.1 介绍 大输液为大容量注射剂，是中国医药行业五大类关键制剂之一，在临床上应用广泛。 伴随中国医疗技术进步和人民生活水平提升，近十多年来，输液剂研究取得了令人瞩目标成绩。现在，中国经同意上市新品种达100余种；输液产量从1990年6.34亿瓶增加到35亿瓶，输液剂种类也发生了很大改变，深入满足了临床诊疗需要。输液又名打点滴或挂水。是由静脉滴注输入体内大剂量（一次给药在100ml以上)注射液。通常包装在玻璃或塑料输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时经过输液器调整滴速，连续而 稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供营养物质。因为其用量大而且是直接进入血液，故质量要求高，生产工艺等亦和小针注射剂有一定差异。 1.2 输液分类及临床用途1电解质输液 用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2营养输液 用于不能口服吸收营养患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常见为葡萄糖注射液。氨基酸输液和脂肪乳输液将在后面专门叙述。3胶体输液 用于调整体内渗透压。 胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。 1.3 输液质量要求1、在无菌、澄明度及无热源这三项，应愈加尤其注意，它们也是输液生产中常常出现关键问题。2、含量，色泽，pH也应符合要求。pH应在保障疗效和制品稳定基础上，努力争取靠近人体pH，过高或过低全部会引发酸碱中毒。 3、输液渗透压应调为等渗或偏高渗，这么可不引发血象任何异常改变。4、另外，输液还要不得含有引发过敏反应异性蛋白和降压药品，不得损害肝、肾。5、输液不得添加任何抑菌剂，并在存放过程中质量稳定第二章 工艺设计和说明2.1 工艺步骤图 2.2处方概述2.2.1 处方【5%葡萄糖输液处方】 注射用葡萄糖 25g 1% 盐酸适量 注射用水 加至500 ml2.2.2 辅料选择标准任何药剂在制备过程中全部要选择部分辅料。在片剂处方中除主药粉末外，还常常依据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。因为剂型原因对药品吸收及生物利用度等有很大影响，片剂中药品及添入附加剂均能影响片剂崩解及主药释放、吸收。所以辅料是制备片剂关键材料，它不仅是原料赋形基础，还因为本身含有性质，对片剂制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等相关键影响。选择辅料通常基于以下标准：a) 加入辅料应增加药品物理及化学稳定性。b) 辅料和药品混合后所得混合物料应有合适流动性和分散性。c) 选择辅料应能提升最少不妨碍制剂药效d) 辅料加入不会增添制剂毒副反应，最好能改善制剂质量。2.3 制药用水制备本工艺制备500 ml 5%葡萄糖输液，需要大量注射用水，本工艺中以饮用水为原水，首先电渗析，利用离子交换技术，得到一定纯度去离子水。再经过蒸馏操作，得到我们所需要注射用水。2.3.1 去离子水制备采取离子交换方法，能够把水中呈离子态阳、阴离子去除，以氯化钠(NaCl)代表水中无机盐类，水质除盐基础反应能够用下列方程式表示： 1、阳离子交换树脂：R-H + Na+ = R-Na + H+ 2、阴离子交换树脂：R-OH + Cl- = R-Cl + OH- 阳、阴离子交换树脂总反应式即可写成： RH + ROH + NaCl RNa + RCL + H2O 由此可看出，水中NaCl已分别被树脂上H+和OH-所替换，而反应生成物只有H2O，故达成了去除水中盐作用。 2.3.2 纯水蒸馏本工艺中采取蒸馏方法，因为其上一原料已是去离子水，采取高温蒸馏后再回流方法进行制备。其方法简单，回流速率叫快，也比较节余能源，降低设备费用，同时得到水质量也是有确保，可得到注射用水。对已制备好水，采取高度洁净储罐储存，确保注射用水不被污染。2.4 原材料制备 大输液系直接静脉滴注灭菌注射剂，其原材料和溶剂全部要符合注射剂质量要求，还应调整 pH值和渗透压，配制过程分为，先浓配，再稀配方法。2.4.1 浓配称取注射用葡萄糖溶于适量注射用水中，加热煮沸，使成 60%左右浓溶液，而且再加入同时，采取一定搅拌装置搅拌。配液工序应含有10万级净化条件，预防外界空气污染，必需时用加入0.01%-0.5%针剂用活性炭煮沸以吸附热原、杂质和色素。2.4.2 过滤过滤多采取加压过滤法，黏度较高时可采取保温过滤。在本工艺利用陶瓷滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初滤液澄清度不合要求时，可进行回滤。2.4.3 稀配将过滤好葡萄糖原液进行稀配，加入已计算得到合理水量使得达成5%浓度，加入是已经制备注射用水。稀配一样也要搅拌。稀释时，原辅材料质量很好，杂质少、纯度高注射剂配制。2.4.4 粗滤和精滤 对稀配好溶液进行以前过滤时粗滤方法。采取砂滤棒进行粗滤，粗滤通常进行时间较短，再精滤中，我们采取微孔滤膜和滤器组成过滤器，是使大输液完全达成注射剂澄明度和微粒程度要求最关键一步。过滤再制剂工作中，是很关键。 再进行完粗滤和精滤过后，再对已配好溶液进行pH调整，加入盐酸调至pH=3.2-5.5，不仅增加活性炭吸附力，而且可使葡萄糖中杂质糊精水解，和微量蛋白质凝固。2.5 输液瓶清洗输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压中性硬质玻璃制成，外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶好坏直接影响大输液质量和产量。2.5.1 瓶外清洗瓶外清洗是确保大输液质量必需，对于产品质量要求最基础确保。在本工艺中采取外洗机对玻璃输液瓶外表面进行清洗。玻璃输液瓶经过输送机送入外洗机内，快速旋转毛刷对瓶外壁洗刷，并经过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达成洗净目标。因为科技发展，这部分内容通常已采取机械快速，连续清洗已满足工业化需求。2.5.2 清洁剂处理利用1%-2%洗涤剂刷洗瓶中内外壁，采取滚筒自动洗瓶机刷洗。洗涤剂通常多采取通用玻璃洗涤剂。2.5.3 饮用水处理对于已用清洁剂清洗后输液瓶，需要经过饮用水处理来出去输液瓶上残留清洁剂或洗涤剂。在经过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达成洗净目标。饮用水处理后已基础达成要求.2.5.4 纯水清洗因为饮用水处理已达成基础要求，但因为GMP要求，水质量还未达成应用标准，所以在本步骤中利用纯水来处理。纯水要求已达成了要求。本部也是有必需。2.6 隔离膜处理将涤纶薄膜逐张浸入于0.9%氯化钠溶液中，煮沸15-30 min后，消除静电效应对异物吸附。倾去盐酸，加入75%乙醇液，浸入6-12 h.倾去醇液，用滤去蒸馏水洗涤，或用纯水洗涤也可，以满足GMP要求。直至洗液中无氯离子反应为止。将洗净涤纶薄膜放入过滤注射用水中浸泡漂洗，临时用洁净镊子夹起，快速盖在输液瓶口上。2.7 橡皮塞处理输液瓶盖上胶是PE热收缩膜。在商品包装上通常有PVC（聚氯乙烯）PE（聚酯）POF（多元复合物）热收缩膜。这些热收缩膜在使用前是经过要求拉伸力将其拉展。在包封时经过热空气吹拂，自然收缩达成紧密封口作用。它原料组成全部会影响大输液质量，所以，必需经过处理后，确保安全后，方可应用于实际生产使用。用常水浸泡揉搓，除去灰尘杂质等，并挑除破毁者。用1%氢氧化钠液或2%碳酸钠液浸泡并煮沸30min.除去碱液，用粗液常水冲洗。将胶塞再浸没于盐酸中约15-30min倾去酸液，用粗滤常水冲洗。用蒸馏水洗涤，直至洗液中无氯离子反应时止。再用过滤注射用水洗涤1-2次，并浸泡再过滤注射用水中，待用。用时再以过滤注射用水漂洗，取出甩出水分，立即用已垫好涤纶薄膜瓶口中，并翻帽向下，压严。旧胶塞处理，同上述步骤。2.8 灌装工序 在灌装前，优异行对以上各部材料清洗。利用注射用水清洗后，才进行本工艺关键步骤，灌装。灌装需要在洁净度为100级环境下进行。药液由砂滤棒粗滤，再经微孔滤膜过滤后，便进入到自动灌装机中，最先到滤液，弃去1000-ml，以后便能够灌装了，要调整灌装速度和进瓶速度，使其同时匹配。一个班次必需将药液灌封完成，不得留待次日处理。灌装在现代设备上和封装机合为一体，做到了精密合理，再生产线上，更要做到连贯。和各部原材料产出统一同时生产。用灌封工序由灌注药液、加膜、压胶塞、轧铝盖四步连续组成。除加膜工序还是手工操作外，其它各工序已采取旋转式自动灌装机、自动翻塞机、自动落盖轧口机联动化完成整个灌封过程，灌封完成后，应进行检验，剔除轧口不紧输液，再进行灭菌处理。灌装压塞区域通常采取局部百级层流净化装置，并应定时检验。2.9 灭菌和质检工序 在生产中染菌，由不能立即，有效地灭菌，是造成热原原因之一，所以输液从配制到灭菌，以不超出4小时为宜，依据输液质量要求和输液容器大且厚特点，玻璃瓶包装输液剂灭菌条件通常为115.5度、30分钟，灭菌设备常见热压灭菌器，但保温等操作还得需要人操作，产品受热程度也要尤其关注。通常灭菌注射剂全部要经过检验合格后，方可使用，用于临床。关键包含检验和检验。 检验：微粒检验；澄明度检验；漏气检验 检验：判别和含量测定；无菌试验；热原试验；毒性试验；溶血试验；刺激试验等在本工艺中，我们关键采取灯检和漏气检验（即倒转瓶子看是否发生漏泄问题。2.10 产品包装工序将检验、检验合格大容量注射剂，贴以标签，以示标志。标签内容应写明品名、浓度、规格、批号、使用期、使用方法用量、注册商标、同意文号、生产单位。将输液瓶装入大纸箱中，放入装箱单和合格证，用打包机固定封牢，以利统计、运输、储藏。2.11 入库和贮存入库大容量注射剂，其品种、数量应交接清楚，交接双方再入库单上签字，以备存查。应按药品温、湿度要求将其存放于对应库中，药品经营企业各类药品储存库均应保持恒温。对每种药品，应依据药品标示贮藏条件要求，分别储存于冷库（2-10）、阴凉库（20以下）或常温库（0-30）内，各库房相对湿度均应保持在45%75%之间。企业所设冷库、阴凉库及常温库所要求温度范围，应以确保药品质量、符合药品要求储存条件为标准，进行科学合理设定，即所经营药品标明应存放于何种温湿度下，企业就应该设置对应温湿度范围库房。如经营标识为15-25储存药品，企业就应该设置15-25恒温库。对于标识有两种以上不一样温湿度储存条件药品，通常应存放于相对低温库中，如某一药品标识储存条件为： 20以下使用期3年， 20-30使用期1年，应将该药品存放于阴凉库中。第三章 物料衡算物料衡算是全部工艺计算基础，经过物料衡算能够确定选择设备容积、台数、关键尺寸，同时能够进行热量衡算、管路尺寸计算等。3.1 物料衡算基础物质质量守恒定律是物料衡算基础，即进入一个系统全部物料必等于离开系统全部物料，再加上过程中损失量和在系统中积累量。G1=G2+G3+G4式中：G1输入物料量总和；G2输出物料量总和；G3物料损失量总和；G4物料积累量总和。当系统内部积累量为零时，上式能够写为：G1=G2+G33.2 物料衡算基准（1）对于间歇式操作过程,常采取一批原料进行计算；（2）对于连续式操作过程,能够采取单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及关键包装材料一起算入。3.3物料衡算条件年产量：5200万瓶 5%葡萄糖输液剂十二个月按255个工作日计算，天天两个个班次，每班实际工作6小时。 处 方： 注射用葡萄糖 25 g 1% 盐酸适量 注射用水 加至 250 ml3.4 物料衡算范围在进行物料衡算时，常常会碰到比较复杂计算。为了计算方便，通常要划定物料衡算范围。依据衡算目标相和对象不一样，衡算范围能够是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立体系。凡进入体系物料均为输入项。离开体系物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。3.5 物料衡算：基础数据：1.输液剂年产量：5200 万瓶 5%葡萄糖输液剂2.日产量：3.葡萄糖年需求量1.0 * 107 * 5% * 250 * 10-3 =1.25 * 105 kg4.葡萄糖日需求量 = 4.0 * 104 * 5% * 250 * 10-3 =5 * 102 kg5.配料中葡萄糖总损失后得率1 = 96%6.洗涤用水为配料用水 2 倍7.装液时原液有效率为2 = 95%8.产品后处理损耗后得率为3 = 94%9.每十二个月工作250天，天天 8 h日需产量： 日需产瓶数 = 4.0 * 104 /3 = 42554 瓶葡萄糖日需产量 = 5 * 102 kg/（123）= 584 kg水需求量 = 42554 * 0.25 * （1 + 2）= 32 t选择设备后核实 对于启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、上瓶机、卸瓶机、灯检机来说，她们生产能力全部在60200瓶/分，所以选择一台90瓶/分即可：90* 60 * 8= 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理) 对于GFA1型灌封机来说，其生产能力为 2060瓶/分，所以选择两台45瓶/分即可：45* 60 * 8 *2 = 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理) 对于离子交换器来说，它处最大能力为 6 t/h，开启4 t/h：4 * 8 = 32t 32 t (即安全系数 1 设计合理)每日实际产量和原料用量:5%葡萄糖输液剂注射用水水每日产量葡萄糖输液产量葡萄糖消耗量水消耗量32 t43200瓶592 kg32 t