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多发性骨髓瘤治疗前的注意事项

化疗注意事项
（1） 开始治疗前诊断必须明确，白血病、多发性骨髓瘤与恶性组织细胞瘤必须得到血液学和骨髓细胞学诊断。恶性淋巴瘤与其它各种实体瘤必须得到局部组织的病理诊断，化疗药物一般不用于诊断性治疗，更不能作为安慰剂使用，以免给病人导致不必要的损失。
（2） 患者一般情况较好，血象及肝、肾功能正常，才干耐受化疗。凡有下列情况之一者，应慎重考虑药物的种类与剂量：[1] 年老体弱;[2] 以往通过多种化疗或与放疗同时进行;[3] 肝、肾功能异常;[4] 明显贫血;[5] 白细胞或血小板低于正常值;[6]营养不良、血浆蛋白明显减少;[7] 肿瘤骨髓转移;[8] 肾上腺皮质功能不全;[9] 有发热、感染或其它并发症;[10] 心肌病变等;[11] 慢性肺功能不全。
化疗失败的因素
　　1.病人方面
　　骨髓与其它重要器官（肝、肾、心、肺等）的功能不全，患者的一般情况太差，不能耐受化疗。
　　2.肿瘤方面
　　原发或继发性抗药;增殖比率较低处在静止期细胞多;肿瘤的负荷过大，瘤细胞在1011 以上。
　　3.药物方面
　　选择性不强，对肿瘤和正常组织细胞的损伤差别不大;对GO期细胞无效或效力太差;不能作用于“避难所”内的瘤细胞如不能通过血脑屏障而进入颅内;最有效的使用方法尚未找到。
多发性骨髓瘤中医治疗方法
　　处方：金牛根30g，丁葵草30g，蛇泡筋30g，铁包金30g，韩信草30g，徐长卿30g，枝花头30g，白茅花15g。
　　制法：加水煎煮，制成煎剂。
多发性骨髓瘤西医治疗方法
　　（一）治疗
　　1.支持治疗 支持治疗在本病的治疗上占有重要地位，不容忽视。
　　长期卧床患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功不全，鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况。若骨痛限制活动时，可予止痛剂或局部放射达成止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病变者，应配用轻便矫正性支架加以保护。既可减轻疼痛，又可防止病理性骨折。对已有严重胸和（或）腰椎压缩性骨折并有也许损及脊髓而截瘫患者，需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床，防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。
　　贫血应得到改善或纠正。输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上，以改善患者一般情况，使之可以耐受化疗。红细胞生成素（erythropoietin，EPO）皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起出血时，可输浓缩血小板悬液。当高黏滞综合征严重时，可采用血浆互换法，迅速去除异常大量免疫球蛋白，减少血浆黏滞度，缓解症状。高钙血症用静脉注射降钙素（calcitonin）5～10U/（kg•d）、静脉滴注帕米膦酸二钠（博宁、阿可达）60～90mg/d，口服泼尼松（60mg/d）可有效减少血钙。高尿酸血症者口服别嘌醇（allopurinol）300～600mg/d可有效减少血尿酸水平。脱水是由尿钙增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所导致，治疗上一方面给予补液，使尿量达成1500～2023ml/d，另一方面及时解决高钙血症。对肾功能不全患者，按肾功能不全治疗原则解决。
　　①血红蛋白低于60g/L，输注红细胞;②高钙血症：等渗盐水水化，强的松：20mg，口服，3～4次/d;③高尿酸血症：别嘌呤醇：0.2mg，口服，3次/d;④高粘滞血症 ：血浆互换治疗;⑤肾功能衰竭：血液透析;⑥感染：联合应用抗生素治疗，对反复感染的病人用青霉素、丙种球蛋白防止性注射有效。
　　本病患者易并发感染，应注意防止感冒，保持口腔卫生。一旦发生感染，应针对病原菌选用有效抗生素，力求初期控制感染。肌内注射人血丙种球蛋白难以达成有效防止感染作用。静脉输注大剂量人血丙种球蛋白在本病防止和治疗感染的作用尚在研究之中。
　　2.化疗 化疗是本病的重要治疗手段。新化疗药物的应用和用药方法的改善是近年来本病疗效提高的关键因素。
　　作为单药治疗，苯丙氨酸氮芥（米尔法兰，左旋苯丙氨酸氮芥）、环磷酰胺、 氮甲（甲酰溶肉瘤素，N-甲）、丙卡巴肼（甲基苄肼）、卡莫司汀（双氯乙亚硝脲、卡氮芥，BCNU）、洛莫司汀（氯乙环己基亚硝脲、罗氮芥、CCNU）、长春新碱、多柔比星（阿霉素）、依托泊苷（足叶乙甙、VPl6）等均有疗效。
　　（1）方案：应用最久、疗效较好的是应用联合化疗。
　　①MP方案：苯丙氨酸氮芥（马尔法兰） 8mg/m2 ，口服，第l～4天（或4mg/m2，口服，第1～7天）;泼尼松 60～80mg，口服，第1～7天，4周为1疗程。MP的有效率约为50%，中数生存期24～30个月，80%患者在5年内死亡。
　　②M2方案：卡莫司汀（卡氮芥）00.5mg/kg，静注，第1天;环磷酰胺10mg/kg，静注，第1天;苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）0.25mg/kg，口服，第l～4天;泼尼松1mg/kg，口服，第1～7天，0.5mg/kg，口服，第8～14天;长春新碱0.03mg/kg，静注，第21天，5周为1疗程。
　　③VBMCP方案：长春新碱1.2mg/m2，静注，第1天;卡莫司汀（卡氮芥）20mg/m2，静注，第1天;苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）8mg/m2 ，口服，第l～4天;环磷酰胺400mg/m2，静注，第1天;泼尼松40mg/m2，口服，第1～7天，20mg/m2，口服，第8～14天，5周为一疗程。
　　④VMCP/VBAP方案：长春新碱1mg/m2，静注，第1天，苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）6mg/m2 ，口服，第l～4天，环磷酰胺125mg/m2，口服，第l～4天，泼尼松60mg/m2 ，口服，第l～4天，3周为一疗程;长春新碱1mg/m2 ，静注，第1天;卡莫司汀（卡氮芥）30mg/m2 ，静注，第1天;多柔比星（阿霉素）30mg/m2，静注，第1天;泼尼松60mg/m2，口服，第l～4天，3周为1疗程。两个方案交替使用。
　　（2）目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）（HDM）方案治疗。
　　①VAD方案：长春新碱0.4mg/24h连续静脉滴入4天，多柔比星（阿霉素）10mg/（m2• 24h）连续静脉滴入4天，地塞米松40mg，口服，第1～4天、第9～12天、第17～20天，25天为1疗程。此方案对难治性病例的有效率为45%～66%,中数生存期11～16个月，重要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染。对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例，可在化疗的同时加用MDR逆转剂，即维拉帕米（异博定）40～80mg 口服，3次/d，或环孢素4mg/kg，静注，2次/d ，第1～3天，2.5mg/kg 静注，2次/d，第4～5天。也可1∶3服，环孢素（CsA） 5mg/（kg•d）。
　　②大剂量苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）方案：苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）50～100mg/m2，静注，第1天。此方案的有效率约40%，重要副作用是骨髓克制，需加以注意。
　　除上述VAD、VAD加MDR逆转剂和HDM方案外，对难治性病例尚可选择CBV（环磷酰胺、卡莫司汀（卡氮芥）、依托泊苷（足叶乙甙））方案或EDAP（依托泊苷（足叶乙甙）、地塞米松、多柔比星（阿霉素）、顺铂）方案。两者的有效率均约40%。有报道大环内酯类抗生素克拉霉素（clarithromycin）500mg，2次/d对本病有效，甚至对化疗耐药的病例也也许奏效。口服沙利度胺（反映停）由200mg/d逐渐增至400～800mg/d，用药6周以上，有效率约为30%，副作用有嗜睡、便秘、乏力、周边神经病等。
　　关于维持治疗，在20世纪70年代末期和80年代曾采用MP或联合用药方案间歇治疗作为化疗取得完全缓解后的长期维持治疗，但均未能取得明显延长缓解期的肯定效果。这是由于残留瘤细胞多系耐药细胞，故化疗难以奏效。近年来研究免疫治疗，例如将患者瘤细胞与其树突状细胞（Dendritic cell）在体外融合，制成瘤苗，接种于缓解期患者，盼望激活患者免疫效应细胞，杀伤残留的MM细胞。
　　3.干扰素及其他生物反映调节剂 干扰素是具有抗病毒、影响（克制或刺激）细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞（涉及肿瘤细胞）生长的影响多表现为克制作用，同时干扰素也有激活自然杀伤细胞、激活细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用，因此被用于肿瘤涉及本病的治疗。应用干扰素α（3～5）×106U皮下注射，1周3次，至少6周以上，单药治疗本病初治患者的有效率为10%～20%，多为部分缓解。若与化疗合并使用，是否优于单用化疗尚有争论，虽然较多报告肯定化疗合并干扰素α可提高缓解率和延长缓解期，但部分报告认为加用干扰素α对疗效并无影响。至于难治性病例，各家报告均认为干扰素α很难奏效。对于化疗取得完全缓解后患者的维持治疗，虽然部分研究报告持否认态度，但是多数研究肯定应用干扰素α[（3～5）×106U皮下注射，1周3次，长期注射]作为维持治疗，可以获得延长缓解期的效果。此一争论尚待进一步研究澄清。
　　白介素6（IL-6）是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子。人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高，这些都提醒IL-6在本病的发病机制中起着重要作用，因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病，初步报告有一定疗效，但有待进一步研究证实。
　　骨痛是本病的重要症状之一，帕米膦酸二钠（博宁、阿可达）通过克制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变，用法为60～90mg，静脉滴注，每月1次，可反复使用。新近报道应用OAF克制剂（SD-7784，Statins）治疗溶骨性病变，已进入临床实验。
　　有研究报告维A酸通过对IL-6受体的负调控，克制骨髓瘤细胞生长，而取得一定疗效。对血清IL-6水平升高患者口服维A酸治疗的研究仍在进行之中。
　　4.放射治疗 放射治疗合用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗，同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段。此外，对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗，有效率约为50%。放射剂量一般为上半身625cGy，或下半身850cGy。近年来由于骨髓移植的进展，周身放疗多作为移植前预解决措施之一，而不再单独使用。
　　5.手术治疗 当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并也许因发生压缩性骨折而导致截瘫时，可以进行病椎切除、人工椎体置换固定术。成功的手术将使患者避免发生截瘫，在一定限度上恢复活动能力，提高生命质量。
　　6.造血干细胞移植 化疗虽在本病取得了显著疗效，但未能治愈本病，故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病。同基因、异基因、自身骨髓（涉及外周血干细胞）移植均已应用于本病的临床治疗。
　　骨髓移植前的预解决目的在于清除患者体内的瘤细胞并克制患者的免疫能力使骨髓容易植活。对于本病，多采用大剂量苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）140～200mg/m2（-2天）和周身放射（TBI）850cGy（-1天）作为预解决。也有采用卡莫司汀（卡氮芥）120mg/m2（-8天）、依托泊苷（足叶乙甙）250mg/m2（-8天、-6天）、苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）140mg/m2（-2天）和TBI 850cGy（-1天）作为预解决。近年来的总结性研究认为，单用苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）200mg/m2作为预解决效果相对较好。①同基因骨髓移植：美国西雅图研究中心报告7例本病患者接受了同卵双生兄弟的同基因骨髓移植，其中2例已分别无病生存8年和2023以上（1994）。瑞典报告6例同基因骨髓移植，其中3例已存活6年以上。表白骨髓移植也许治愈本病。②异基因骨髓移植：欧洲骨髓移植组织报告90例、美国西雅图组报告50例、意大利报告27例、加拿大报告17例本病患者接受了异基因骨髓移植，结果相近：4年生存率约30%，2023生存率约20%，但移植相关病死率高达40%～50%。对异基因骨髓移植后复发患者输注供者去CD8的T淋巴细胞，产生移植物抗肿瘤效应（GVL）也许使部分患者重获缓解。目前一般认为，异基因骨髓移植对本病虽有肯定疗效并有望治愈部分患者，但此疗法有一定的危险性，特别是移植物抗宿主病（GVHD）的发生率和骨髓移植相关病死率较高，故应注意选择合适病例进行异基因骨髓移植。多数学者主张对年龄55岁以下、有HLA相合血缘相关供髓者、预后较差的本病患者应争取尽早进行骨髓移植，而对具有上述条件但预后较好的患者，则应推迟至第1次复发时再进行骨髓移植。③自体骨髓移植：由于目前采用的预解决方案难于保证彻底清除患者体内瘤细胞，同时又缺少有效的体外净化骨髓的方法，因而进行自体骨髓移植后的复发率较高，疗效有限。虽有研究报告肯定自体骨髓移植可提高缓解率，但对能否延长缓解期则无定论。自体骨髓移植对本病疗效的提高有赖于预解决方案的改善和体外骨髓净化研究的进展。④自体外周血干细胞移植：本病患者外周血中仅有少量瘤细胞是应用此法治疗本病的有利之处。通常在化疗后骨髓造血功能恢复初期，配合应用G-CSF等细胞因子动员骨髓造血干细胞逸入外周血收集并储存外周血干细胞，待患者接受大剂量化疗和TBI后，再回输给患者。不同医疗中心报告的疗效有所不同，一般认为，无论在缓解率抑或在无病生存期方面自体外周血干细胞移植也许优于单纯化疗，但最终难免复发。对此疗法的研究，目前正在积极进行之中。
　　7.CD20单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤 利妥昔单抗（美罗华）375mg/m2 ，1次/周×4周，共用4次为1个周期，间歇6个月进行第2个周期，总共6个周期，给利妥昔单抗（美罗华）的第35天予苯丙氨酸氮芥（马尔法兰）0.25mg/kg,口服，第1～4天,泼尼松100mg，口服，第1～4天,每4～6周反复1次。
　　疗效判断标准：判断本病疗效的重要指标是：血清M蛋白和（或）尿本-周蛋白减少50%以上,浆细胞瘤两个最大直径缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善。次要标准，骨髓中浆（瘤）细胞减少<5%，血红蛋白增长20g/L,血钙及尿素氮降至正常水平,凡经治疗后,M蛋白消失，其他上述各项指标均可达成正常水平者为完全缓解达成至少1项，重要指标和至少2项次要指标者为部分缓解。完全缓解率和部分缓解率之和为总有效率。
　　（二）预后
　　与本病预后有关的因素有：临床分期（涉及肾功能）、免疫球蛋白分型、浆（瘤）细胞分化限度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及浆细胞标记指数。临床分期IA的中数生存期可达5年，而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响。轻链型预后较差，IgA型预后也逊于IgG型。浆（瘤）细胞分化不良者预后劣于浆（瘤）细胞分化较好者。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-M）系低相对分子质量（11800）蛋白，是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分，正常血清β2-M含量<2.7mg/L，几乎所有由肾脏排出，近端肾小管以胞饮形式摄取，在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸。在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及肾功能损害而导致血、尿β2-M水平升高。目前公认β2-M是本病的重要预后因素，血清β2-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高由组织坏死释放引起，见于多种炎症、组织或肿瘤坏死，虽不具特异性，但LDH明显升高是本病的另一高危因素。浆细胞标记指数（plasma cell labelling index，PCL1）代表浆（瘤）细胞合成DNA状况，反映骨髓瘤进展状态，PCLI<1.0属低危组，PCLI<3.0表达骨髓瘤处进展状态，属高危组。此外，对于C反映蛋白（CRP）和胸苷激酶（thymidine kinase，TK）是否为独立的具有预后意义的因素，目前存在不批准见，尚无定论。
　　本病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析，可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准，下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期，如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%，此组中数生存期>5年;中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期，β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%，此组中数生存期约为3年;高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期，β2-M≥2.7mg/L，同时PCLI≥1%，此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言，在目前的以化疗为重要治疗的条件下，本病患者的中数生存期为30～36个月。导致患者死亡的重要因素是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭，少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡。约有5%患者转变为急性白血病，多为急性浆细胞白血病，但也可为急性单核细胞白血病、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。

多发性骨髓瘤初期症状有哪些

临床表现
　　起病缓慢，部分患者可长期无症状，但血清蛋白电泳发现有单克隆通过免疫球蛋白（IG）峰，或尿中轻链阳性，称之为“骨髓瘤前期”，此期可长达3～5年.重要临床表现分为以下两类：
　　骨髓瘤细胞对各组织浸润 　①对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏。骨痛是最常见的初期症状，以腰部最为多见，另一方面为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性，后渐加重而呈连续性。局部有压痛、隆起或波动感;可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生。 X射线检查可问题发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等，有助诊断。②对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖，引起骨髓象的明显改变、增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占10～90%，细胞体积大小不等，直径15～30μm，卵圆形或圆形，胞浆丰富，呈深蓝或亮蓝色，可有空泡，核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形，偏于细胞一侧，染色质呈粗网状，含1～2个核仁，大而明显。有时一细胞内可见2～3个细胞核.成熟红细胞常呈钱串状排列。在周边血象中，表现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中，红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低，晚期表现为全血细胞减少。③对其他器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤自身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛，感觉异常，甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润，使肝、脾、淋巴结肿大，以肝大为多见。亦可侵及其他脏器，引起相应的临床小组表现。因骨破坏和骨质吸取，大量钙入血，加之M蛋白与钙结合使结合钙增长，可致高钙血症和尿钙增多。
　　与M蛋白有关的临床表现 　 有以下各种表现：①尿蛋白，约40～70%骨髓瘤患者，尿中出现Ig的轻链，称之为本斯•琼斯氏蛋白，系由于瘤细胞合成的Ig分子中轻链多于重链，轻链分子小，可自肾小球滤过而出现在尿中，轻链量少时不易检出，以浓缩尿作电泳则阳性率高。②血沉增速，第 小时增快至100mm以上。③出血倾向，血小板减少以及M蛋白引起的血流滞缓、血管壁损害、血小板与凝血因子功能的障碍，患者常有出血倾向，表治疗现为粘膜渗血、皮肤紫癜，晚期可有内脏或颅内出血，导致严重后果。④肾功能衰竭，由于轻链在肾小管的沉积，高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸取的功能遭受损害，瘤细胞对肾的浸润等因素，国内慢性肾功能不全是本病显著的特性之一成为。病程晚期，尿毒症可成为多种致死的因素。⑤易受感染，正常Ig含量的减低常导致等奖免疫功能障碍。患者常有反复感染，以肺部和尿路感染较为多见。⑥高粘滞度综合征，大量单克隆Ig提高血液粘滞度，使血流迟缓，引起微循环障碍，视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤，引起头晕、视力障碍、手足麻木等症状，严重影响大脑功能时可导致昏迷。本综合征多见于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。⑦雷诺氏现象，部分患者的单克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷时球蛋白凝集沉淀，引起微循环障碍，出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象，遇热后症状缓解。⑧淀粉样变性，少数患者伴发淀粉样变性，淀粉样物质广泛沉积于组织、器官和肿瘤中，引起周边神经、肾、心、肝、脾的病变 导致肝、脾肿大，关节疼痛，神经功能异常等临床表现。
　　1.骨痛 骨痛是本病的重要症状之一。疼痛限度轻重不一，初期常是轻度的、暂时的，随着病程进展可以变为连续而严重。疼痛剧烈或忽然加剧，常提醒发生了病理性骨折。据北京协和医院125例MM首发症状分析，80例（64.0%）以骨痛为主诉，骨痛部位以腰骶部最常见（28.0%），另一方面为胸肋骨（27.0%），四肢长骨较少（9.0%），少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数（90%～93%）患者在全病程中都会有不同限度的骨痛症状，但确有少数患者始终无骨痛。
　　除骨痛、病理骨折外，还可出现骨骼肿物，瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨皮质、骨膜及邻近组织，形成肿块。在多发性骨髓瘤，这种骨骼肿块常为多发性，常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是，其病变不仅是多发的，并且骨髓早已受侵犯，并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。
　　2.贫血及出血倾向 贫血是本病另一常见临床表现。据北京协和医院125例分析，绝大多数（90%）患者都在病程中出现限度不一的贫血，其中部分（10.4%）患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血限度不一，一般病程初期较轻、晚期较重，血红蛋白可降到<50g/L。导致贫血的重要因素是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润，排挤了造血组织，影响了造血功能。此外，肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会导致或加重贫血。
　　出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125例中8例是以出血为首发症状而就医，而在病程中出现出血倾向者可达10%～25%。出血限度一般不严重，多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜，常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤，晚期也许发生内脏出血及颅内出血。导致出血的因素是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑，凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子（纤维蛋白原，凝血酶原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等）表面，影响其功能，导致凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增长，血流缓慢不畅，损害毛细血管，也可导致或加重出血。
　　3.反复感染 本病患者易发生感染，尤以肺炎球菌性肺炎多见，另一方面是泌尿系感染和败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125例中以发热、感染为主诉而就医者18例（占14.4%），其中多数系肺部感染。部分患者因反复发生肺炎住院，进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM患者而言，感染是重要致死因素之一。本病易感染的因素是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受到克制，正常多克隆免疫球蛋白生成减少，而异常单克隆免疫球蛋白缺少免疫活性，致使机体免疫力减低，致病菌乘虚而入。此外，T细胞和B细胞数量及功能异常，以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用，也增长了发生感染的机会。
　　4.肾脏损害 肾脏病变是本病比较常见而又具特性性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡，过多的轻链生成，相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过，被肾小管重吸取，过多的轻链重吸取导致肾小管损害。此外，高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润，均可导致肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周（Bence- Jones）蛋白尿、镜下血尿，易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死因素之一。在大多数情况下，肾功能衰竭是慢性、渐进性的，但少数情况下可发生急性肾功能衰竭，重要诱因是高钙血症和脱水，若解决及时得当，这种急性肾功能衰竭还可逆转。
　　5.高钙血症 血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。高钙血症的发生率报告不一，欧美国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%～30%，当病情进展时可达30%～60%。我国MM患者高钙血症的发生率约为16%，低于西方国家。高钙血症可引起头痛、呕吐、多尿、便秘，重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏导致肾脏损害，重者可引起急性肾功能衰竭，威胁生命，故需紧急解决。
　　6.高黏滞综合征 血中单克隆免疫球蛋白异常增多，一则包裹红细胞，减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集，二则使血液黏度特别血清黏度增长，血流不畅，导致微循环障碍，引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全，严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作，甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”，伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影响其功能，加之血流滞缓损伤毛细血管壁，故常有出血倾向，尤以黏膜渗血（鼻腔、口腔、胃肠道黏膜）多见。在老年患者，血液黏度增长、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。
　　高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关，也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度（血浆或血清黏度）超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时，易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中，IgM相对分子质量大、形状不对称，并有聚集倾向，故最易引起高黏滞综合征。另一方面，IgA和IgG3易形成多聚体，故也较易引起高黏滞综合征。
　　7.高尿酸血症 血尿酸升高>327μmol/L者在MM常见。北京协和医院MM 91例中，61例（67%）有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状，但可导致肾脏损害，应予防止和解决。
　　8.神经系统损害 瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折导致的机械性压迫，均可成为引起神经系统病变和症状的因素。神经系统症状多种多样，既可表现为周边神经病和神经根综合征，也可表现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可导致截瘫。北京协和医院125例中12例有神经系统病变，周边神经病变3例、神经根损害3例、颅内损害2例、脊髓受压而致截瘫4例。
　　9.淀粉样变性 免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛，舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周边神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及，可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全，等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查，涉及形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%～15%，而我国的发生率为1.6%～5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”（carpal tunnel syndrome）在西方国家多见，而国内尚未见有报告。
　　10.肝脾肿大及其他 瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者，脾大见于约20%患者，一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛，甚至出现关节肿胀、类风湿样结节，系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病，据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。
　　诊断
　　诊断本病的重要依据有：血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性，结合临床表现，即可作出一项诊断。
　　多发性骨髓瘤的临床表现多种多样，且多变异型，易与其他疾病混淆，误诊及漏诊发生率较高。因此，制定多发性骨髓瘤的诊断标准有重要的临床意义。多发性骨髓瘤的诊断，需依据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查（重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查）的结果综合分析。当多发性骨髓瘤的诊断拟定之后，为了制定对的的治疗策略，还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期，并评估其预后因素。
　　世界卫生组织（WHO）于2023年组织有关专家在审阅、参考已有的各家多发性骨髓瘤诊断标准之后，制定了多发性骨髓瘤（MM）的诊断标准。
　　1.WHO诊断MM的标准
　　（1）诊断MM规定具有至少1项重要标准和1项次要标准，或者具有至少3项次要标准并且其中必须涉及①项和②项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。
　　（2）重要标准：
　　①骨髓中浆细胞增多（>30%）。
　　②组织活检证实有浆细胞瘤。
　　③M成分：血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。
　　（3）次要标准：
　　①骨髓中浆细胞增多（10%～30%）。
　　②M成分存在但水平低于上述水平。
③有溶骨性病变。
④正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dl，IgA<100mg/dl，IgM<50mg/dl。
　　2.我国国内MM的诊断标准 我国的血液学家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准而制定。
　　（1）骨髓中浆细胞>15%并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或组织活检证实为浆细胞瘤。
　　（2）血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M成分）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿中单克隆免疫球蛋白轻链（本-周蛋白）>10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。
　　（3）无其他因素的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。
　　符合上述3项或符合（1） （2）或（1） （3）项，即可诊断为MM。但是诊断IgM型MM时，除符合（1）项和（2）项外，尚需具有典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变。只具有（1）项和（3）项者属不分泌型MM，需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型。对仅有（1）和（2）项者（特别骨髓中无原浆、幼浆细胞者），须除外反映性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。
　　综观国内、国外制定的MM诊断标准，可以归纳为3个方面：①骨髓中浆细胞异常增生，必须强调不仅是浆细胞数量增多，并且必须有骨髓瘤细胞（原浆、幼浆细胞）出现。由于反映性浆细胞增多症骨髓中浆细胞也许>10%而达成20%～30%,但不会出现骨髓瘤细胞。②血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高。③骨质改变，即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变。符合上述3方面的病变或符合第①+②项或第①+③项病变均可诊断为MM。
　　3.分型 应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量方法，可拟定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同，可将多发性骨髓瘤分为下述8个类型：
　　（1）IgG型：其单克隆免疫球蛋白的重链是γ链，轻链是κ链或λ链。IgG型是最常见的MM亚型，约占MM的50%左右。此型具有MM的典型临床表现。此外，正常免疫球蛋白减少在此型尤为显著，继发感染更为常见。
　　（2）IgA型：其单克隆免疫球蛋白的重链是α链，轻链是κ链或λ链。IgA型约占MM的15%～20%。除具有MM的一般表现外，尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上，单克隆IgA所形成的M成分常处在α2区而非γ区。
　　（3）轻链型：其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链，而重链缺如。此型约占MM的15%～20%。由于轻链的分子量仅23000，远小于血清白蛋白（分子量69000），故在血清蛋白电泳上不出现M成分，必须应用免疫电泳和轻链定量测定，方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链（尿本-周蛋白阳性）。此型瘤细胞常分化较差，增殖迅速，骨骼破坏多见，肾功能损害较重。
　　（4）IgD型：其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链。国外报告此型仅占MM的1%～2%。但国内报告此型约占MM的8%～10%，并不少见。此型除具有MM的一般表现外。尚具有发病年龄相对较年轻、髓外浸润、骨质硬化病变相对多见等特点。
　　（5）IgM型：其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链，轻链是κ链或λ链。此型少见，仅占MM的1%左右。除具有MM的一般临床表现外，因其分子量较大（分子量950000）且易形成五聚体而使血液黏滞性增高，故易发生高黏滞综合征是其特点。
　　（6）IgE型：其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链。此型罕见，至今国际上仅有数例报告，国内尚未见有报告。据国外报告，此型患者血清中单克隆IgE可高达45～60g/L，轻链多为λ链，溶骨性病变少见，但外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病的征象。
　　（7）双克隆或多克隆型：此型少见，仅占MM的1%以下。双克隆常为单克隆IgM联合单克隆IgG，或单克隆IgM联合单克隆IgA，双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型（κ或λ链），偶为两种轻链即κ链和λ链。双克隆轻链型MM（即单克隆κ链联合单克隆λ链）虽有病例报告，但属罕见。多克隆（三克隆或四克隆）型MM罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆（瘤）细胞的分泌，也可来自两个克隆浆（瘤）细胞的分泌。
　　（8）不分泌型：此型约占MM的1%。患者有骨髓中浆（瘤）细胞增生显著、骨痛、骨质破坏、贫血、正常免疫球蛋白减少、易发生感染等MM的典型临床表现。但血清中无M成分，尿中无单克隆轻链（尿本-周蛋白阴性），此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型，前者的瘤细胞不合成免疫球蛋白，后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成，但却不能分泌出来。
　　由于MM的分型既和MM的临床诊断有关，也和MM的治疗及预后有关，故当拟定MM诊断后，也应明确其分型。
　　4.临床分期 临床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚重要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数量（瘤负荷）。当瘤细胞数量有限时不引起临床症状，患者可无察觉，称临床前期。此期一般为1～2年，少数病例的临床前期可长达4～5年或更长时间。当瘤细胞总数量≥1×1011时，开始出现临床症状。随着瘤细胞数量增长，病情逐渐加重。当瘤细胞数量增至相称大时将导致死亡。
　　瘤细胞数量的测定既可用直接测定法，也可用间接推算法。直接测定法是先用放射免疫法测出体内单克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用组织培养法测出单个瘤细胞的免疫球蛋白合成率，即可推算出患者体内的瘤细胞总数。此法虽直接、准确，但很难应用于临床实践。间接推算法是根据患者体内瘤细胞总数量与血清单克隆免疫球蛋白的水平、尿中单克隆轻链水平、血红蛋白水平、骨质破坏限度、血钙水平密切相关，测定上述有关指标，即可间接推算出瘤细胞总数，判断患者病期的早晚。此法简朴、易行，故广泛应用于临床实践。Durie和Salmon。根据间接推算法原则。于1975年提出了多发性骨髓瘤的临床分期标准，见表1。

　临床实践证实，Durie和Salmon的分期标准有肯定的应用价值。据国外多中心对135名MM患者的研究结果，按Durie和Salmon分期标准划分的Ⅰ期患者中位生存期为48个月，Ⅱ期为32个月，Ⅲ期为20个月。表白临床分期与预后有关。
　　近年来的研究发现，血清β2-微球蛋白水平与瘤细胞量及预后有关。β2-微球蛋白是Ⅰ类（ClassⅠ）重要组织相容性抗原（MHC）轻链的组成部分，骨髓瘤细胞也分泌β2-微球蛋白，因此，β2-微球蛋白水平与骨髓瘤细胞总量有关。由于β2-微球蛋白分子量（12023）小，重要由肾脏排出和重吸取，故依据β2-微球蛋白水平判断体内肿瘤量时，应排除肾功能不全等因素。此外，近年来研究还发现骨质破坏的有无和破坏限度与体内肿瘤量无显著相关性，故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多发性骨髓瘤肿瘤量分级标准（表2）。

　　此外，Bataille等根据β2-微球蛋白水平与体内肿瘤细胞量的关系密切，提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作为肿瘤量分级的更为简便的分期标准（表3）。

　　在上述分期标准中，Durie和Salmon分期标准在临床实践中应用最早、最广，并且行之有效，故目前国内多采用Durie和Salmon分期标准，但应同时参考β2-微球蛋白水平作为分期标准。