制药设备与工程设计水针剂.doc

第一部分 设计任务
一、产品名称及产量
（一）产品名称：***水针剂
（二）规 格：2ml / 支
（三）产 量：2亿支 / 年
二、生产制度及日操作班次
（一）年工作日：250天
（二）生产班次：一天2班，12小时 / 班
（三）生产方式：联动线生产
第二部分 生产工艺选择和工艺流程设计
一、生产工艺选择
该生产工艺重要采用洗、烘、灌、封联动机组进行水针剂的生产，其工艺过程涉及原辅料的准备、安瓿解决、配液过滤、灌装封口、灭菌检漏、印字包装等工序。
二、生产工艺介绍
（一）生产用物料
涉及原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。
原辅料、包装材料（涉及安瓿）应检查合格后使用。
纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯水制得，清洗安瓿和配置使用，均应定期检查，制得后及时使用。
（二）纯化水、注射用水
1、原水为符合国家饮用水的标准自来水
2、纯化水由原水经石英砂过滤 → 精滤（PE棒）→ 阴床 → 混床 → 紫外灯灭菌 → 进入贮罐。
3、注射用水由纯化水经多效蒸馏水机通过蒸馏而得
（三）理瓶工序
1、按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。
2、洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15 ~ 0.2MPa之间。
（四）配制工序
1、操作过程
（1）按批生产指令，领取原辅料
（2）根据原辅料检查报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规格及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规格各论”执行。
（3）原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应在原始记录上署名。
（4）过滤前后，过滤器均需要做起泡点实验，应合格。
（5）配料过程中，凡接触药液的配制容器、管道、用品、胶管等均需做特别解决。
2、工艺条件
（1）配制用注射用水应符合《中国药典》2023年版第二部“注射用水标准”，每次配料前必须确认所用注射用水已按规定检查；并取得符合规定的结果及报告。
（2）将处方量药用炭放入3000ml注射用水中煮沸，自然放冷。
（3）药液从配制到灭菌的时间不超过12小时。
（五）灌封
1、将已解决的灌封机、活塞、针头、液球、胶管等安装好，用0.5μm及0.22μm滤芯过滤的新鲜注射用水洗涤，调试灌封机，并校正装量，并抽干注射用水。同时根据需要调整管道煤气和氧气压力。
2、按通药液管道，将开始打出的适量药液回入配制，重新过滤，并检查可见异物情况，合格后，开始灌封，灌封时每一小时抽检装量一次并每小时检查药液澄明度情况一次。
3、检测装量注射器，准确度1ml注射器应至0.02ml、2ml注射器至0.1ml、5ml注射器至0.2ml、20ml注射器至1.0ml。已灌装的半成品，必须在4小时内灭菌。
（六）灭菌及检漏
1、按批生产指令，设定好温度、时间、真空度等数据。
2、注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌规定是杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。）
3、将封口后的安瓿产品根据产品流转卡，核对品名、规格、批号、数量对的后，送入安瓿检漏灭菌柜中，关闭柜门按下启动键。灭菌检漏结束后（过程由电脑控制）打开柜门，取出产品，再用纯化水进一步冲洗，逐盘将进色水产品检出后，送去湿房去湿。
（七）灯检
安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达成规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废解决。
（八）印字包装
1、根据批包装指令，按100%领取一切包装材料。
2、按产品流转卡核对品名、规格、批号、数量等，并根据产品名称、规格、批号，安装印字铜板（品名、批号、规格由工序负责人和工序质监员核对）。
3、核对无误后开印包机，同时检查印字笔迹是否清楚并将印字后产品逐个装入纸盒内，每10小盒为一扎，同时检查有无漏装。
4、需手工包装的产品，每1小盒为一组，每5小盒或10小盒为1中盒，每10中盒或20中盒为一箱，最后装入大箱中，由工序质监员核对装箱单和拼箱单内容，放入装箱单和拼箱单，核对品名、规格、数量等无误后封箱。
（九）成品入库
检查合格后填写放行单，取得产品合格证后，办理成品入库手续。
三、流程设计
根据生产工艺和产品质量的规定，制剂生产车间的环境可划分为一般生产区、控制区和洁净区。一般生产区系指无洁净度规定的生产车间及辅助车间等；控制区（10万及大于10万级）系指对洁净度或菌落数有一定规定的生产车间及辅助车间；洁净区（1万级、局部100级）系指有较高洁净度或菌落数规定的生产车间。
根据水针剂生产需要，洗、烘、灌、封联动机组生产工艺流程框图如下图1所示：

图1 生产工艺流程框图

洗、烘、灌、封联动机组工艺管道流程图如图2所示：

图2 洗、烘、灌、封联动机组工艺管道流程图
第三部分 物料衡算
根据年产2亿支2ml水针剂，计算其物料平衡，物料衡算及技经指标如下表所示：
物料衡算及技经指标
参数
单位
技经指标
a．计划配制量
b．上批回收药液量
c．理论装量
d．安瓿领用数
e．理瓶破损数
f．安瓿结存数
g．灌封半成品数
h．灭菌取样数
i．灯检剔除品数
j．成品入库数
k．留样量
l．本批剩余药液
ml
ml
ml
支
支
支
支
支
支
支
支
ml
1． 理瓶收率=（d-e）/ d×100%
2． 灌封半成品收率= c·g /（a+b+l）×100%
3． 灯检合格率=（j+k）/（j+k+i）×100%
4． 安瓿运用率= j /（d-f）×100%
5． 总平衡率=[（h+i+j+k）·c+l ] /（a+b）×100%
6． 成品率= j·c /（a+b+l）×100%

规格
理瓶收率
灌封半成品收率
灯检合格率
安瓿运用率
总平衡率
成品率
2ml

第四部分 工艺设备选择
一、工艺设备概况
本工艺所需工艺设备由年产2亿支的水针剂生产线及其辅助设施组成。
上述工艺设备大部分为定型设备，其中重要生产设备系引进国外先进设备，同时采用了部分国内先进、成熟、自控水平较高、符合GMP规定的设备配套；部分非定型设备由建设单位选定具有相应资质的加工公司专门制造。
二、重要工艺设备选择原则
根据中成药生产的特点，结合国内现有公司的生产经验，以保证产品质量为前提，选用运营可靠、高效、节能、操作维修方便，符合GMP规定的设备，与药液直接接触的设备材质采用不锈钢。
三、工艺设备选型的重要依据
1、该设备符合国家有关政策法规，可满足药品生产规定，保证药品生产的质量，安全可靠，易操作、维修及清洁。
2、该设备的性能参数符合国家、行业或公司标准，与国家先进制药设备相比具有可比性，与国内同类产品相比具有明显的奇数优势。
3、具有完整的、符合标准的技术文献。
四、设备选型与计算
依据工艺规定及设计设计规模，年生产水针剂量为2亿支，则：
（一）设计选用BXSZ1/20安瓿洗、烘、灌、封联动机，其单机生产能力为1.6万支/h ，一天安排8批进行生产，完毕2亿支生产任务需耗时：
÷16000 =12500 h
每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺规定，另每批耗时2小时：
12500÷（2×8×250）=3.125台
因此需要4台。
（二）设计选用AQ-1.2II安瓿检漏灭菌柜，其单机生产能力为15万支/班，一天安排8批进行生产，完毕2亿支生产任务需耗时：
÷150000 =1333.34 h
每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺规定，另每批耗时2小时：
1333.34÷（2×8×250）=0.3333台
因此需要1台。
（三）设计选用YBL-2安瓿印字机，其单机生产能力为30000支/h，一天安排8批进行生产，完毕2亿支生产任务需耗时：
÷30000 =6666.67 h
每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺规定，另每批耗时2小时：
6666.67÷（2×8×250）=1.67台
因此需要2台。
（四）设计选用DE-8折纸机，其单机生产能力为8000张/h，一天安排8批进行生产，完毕2亿支生产任务需耗时：
÷8000 =25000 h
每批药液灌装时间满足不大于2小时的生产工艺规定，另每批耗时2小时：
25000÷（2×8×250）=6.25台
因此需要7台。
第五部分 工艺重要设备
一、重要工艺设备简介
（一）安瓿异物光电自动检查仪（李明艳）
1、结构组成
输瓶盘、拨瓶盘、合格贮瓶盘、不合格贮瓶盘、顶瓶、转瓶、异物检查、空瓶、空瓶、药液过少检查
2、工作环节
待检安瓿放入不锈钢履带上输送进拨瓶盘，拨瓶盘和回转工作台同步作间歇运动，安瓿4支一组间歇地进入回转工作转盘，各工作同步进行检测。
3、工位
第一工位是顶瓶夹紧。
第二工位高速旋转安瓿带动瓶内药液高速旋转。
第三工位异物检查，安瓿停止转动，瓶内药液仍高速运动，光源从瓶底部透射药液，检测头接受其中异物产生的散射光或投影。
第四工位是空瓶、药液过少检查，光源从瓶侧面透射，检测头接受信号整理后输入微机程序解决。
第五工位是对合格品和不合格品由电磁阀动作，不合格品从废品出料轨道予以剔除，合格品则由正品轨道输出。
4、工作原理
运用旋转的安瓿带动药液仪器旋转，当安瓿忽然停止转动时，药液由于惯性会继续旋转一段时间。在安瓿停转的瞬间，以光束照射安瓿，在光束照射下产生变动的散射光或投影，背后的荧光屏上即同时出现安瓿及药液的图像。运用光电系统采集运动图像中微粒的大小和数量信号，并排除静止的干扰物，再经电路解决可直接得到不溶物的大小及多少的显示结果。再通过机械动作及时准确地将不合格安瓿剔除。
（二）安瓿检漏灭菌柜AM型（毛立杰）
1、安瓿检漏灭菌柜AM型说明：
AM系列安瓿检漏灭菌柜是一种高性能、高智能化的安瓿灭菌检漏清洗设备。重要用于安瓿、口服液、小输液瓶等药品制剂的灭菌和检漏解决。该设备设计先进、结构合理、控制高档。灭菌结束后通过真空或真空加色水检漏，保证废品检出率100%。最后还可用清水进行清洗解决，保证瓶外壁干净无污染。
2、安瓿检漏灭菌柜的优势：
AM系列安瓿检漏灭菌柜是一种高性能、高智能化的安瓿灭菌检漏清洗设备。重要用于安瓿、口服液、小输液瓶等药品制剂的灭菌和检漏解决。该设备设计先进、结构合理、控制高档。灭菌结束后通过真空或真空加色水检漏，保证废品检出率100％。最后还可用清水进行清洗解决，保证瓶外壁干净无污染。
3、AM系列安瓿检漏灭菌柜结构、性能、特点：
（1）主体采用矩形箱体结构，箱体带有加强筋的加强结构，严格按《钢制压力容器》标准和《压力容器技术监察规程》设计制造。内胆采用进口优质耐酸不锈钢304焊接制成，外壁及加强筋用优质碳钢板。灭菌室内表面经完善的机械精制抛光，光洁美观耐蚀。
（2）专利的门锁装置,采用气缸驱动锁紧装置，为国内同行业首创。操作灵活轻捷，免维修。可靠的机械电气联锁，保证运营的安全性。
（3）门密封采用优质硅橡胶制成，耐温高达200℃以上，独特的燕尾型嵌入式设计，保证门的密封性。
（4）主控系统采用触摸屏+PLC控制，均选用世界著名品牌。保证运营的可靠，在数据管理方面，既可选用即时打印方式，亦可选用CF卡存盘打印。
（5）喷淋系统采用美国喷雾公司产螺旋式喷嘴，喷出的冷却水环形雾状密布于整个柜体，无死角，能使安瓿均匀冷却。
（6）真空检漏实验：质差安瓿或安瓿被置于一定的真空度时会爆破或泄漏，故真空实验后很容易检出，不合格的安瓿即可从生产线中除去。
（三）
（四）
（五）
二、重要工艺设备一览表
重要设备一览表
序号
设备名称
规格型号
单机生产能力
台数
备注
1
纯化水制备系统

3T/h
1套

2
多效蒸馏水机
XD-500
500㎏/h
1

3
不锈钢注水灌

3T
1

4
不锈钢过滤桶
NPIT>10IC

1

5
不锈钢格兰富水泵
CHI-2-40

1

6
无油滑润空气压缩机
10T3NLE10
1.66m3/min(0.69mpa)
1

7
折纸机
DE-8
8000张/h
7

8

批号机
3P200
2023~2500只/h
1

K420D
4000~4500只/h
1

PD-380
4500~5000只/h
1

11
安瓿洗、烘、灌封联动机
BXSZ1/20
16000支/h
4

12
浓配罐
500L
500L/灌
2

13
稀配罐
2023L
2023L/灌
2

14
搪玻璃配料锅
500L
500L/锅
2

15
安瓿检漏灭菌柜
AQ-1.2II
15万支/班
1

16
安瓿印字机
YBL-2
30000支/h
2

第六部分 车间工艺平面布置

第七部分 车间技术规定
一、车间组成及工艺过程工序划分
本GMP厂房为一层建筑，其中涉及仓库区（含原辅料、包装材料库及成品冷库）、质检区、门厅总更衣区以及气瓶存放、变配电、循环水、空压等公用系统辅助区， ***水针剂生产车间，同时布置了一般工衣清洗、监控、维修等辅助设施；各区功能明确，分区明显。
二、车间合理布局设计原理
（一）车间人流物流区域
车间的人流、物流应分开设立，不能从同一个入口进入车间，最佳能在相反的方向或位置设立人流和物流入口。当从同方位设立人流、物流入口时，两者之间应保持相对较远距离，不得互相影响和妨碍。生产厂房内应设人流、物流专用通道，人员流动途径与物流流动途径要做到尽量不交叉、往返或少交叉、往返，避免无关人员或物流通过正在操作的区域。当人和物分别通过各自合理的净化程序进入洁净生产区后，洁净生产区内不必过度强调设立人流和物流专用通道，应当注意不得将生产操作区当作物料传递的通道使用，生产操作场合的空间应尽量减少开门，以利于保证操作室的气密性和洁净度。
（二）生产区域
生产区域与设备应按工艺流程合理布局，注射水针剂车间布局重要应考虑合理分区，保证工艺流程顺畅。注射水针剂有原料存放、称配区安瓿瓶存放、洗烘区、配液区、灌装区、灭菌区、灯检区、外包区、洗涤区等。稀配间当与浓配间、罐装间紧邻，方便药液输送、管道拆卸清洗，输送管道应安装于吊顶之下。生产区要有与生产规模相适应的面积和空间安排生产设备和物料，保证生产操作衔接合理。生产区域的合理布局还要满足消防规定《洁净厂房设计规范 》规定洁净厂房每一生产层、每一防火分区或每一洁净区的安全出口数目不少于 2个 特殊情况除外 。
（三）辅助设施
辅助设施涉及办公、检查、器具清洗和存放、洁具清洗和存放、饮水间等，辅助设施要能满足生产规定，不妨碍生产操作，方便生产管理。纯化水制备、压缩空气制备、空调等设施应尽量集中布置并靠近其服务的生产区域。生产区要相对集中，设有足够的安全疏散，同时可以兼起参观走廊的作用。
三、区域布置和工艺设备布置的合理性论证
根据厂区的总体布置，本GMP厂房的人流入口设立在建筑物的西面，物流入口设立在建筑物的北面，人、物分流明显。
1、将人员净化区（雨具存放、洗手、卫生间、男女更衣室）设在靠近门厅处，可有效避免污染源进入操作区。本厂区布置是以换鞋，男（女）一更，缓冲，男女二更，缓冲，男女三更为环节的。可以看出人员洁净限度由外向内逐步提高，洁净级别与生产规定相适应。
2、物料在进入洁净区时，根据物料形状及污染限度来拟定其输送设施，本厂区原料入口在北面，进行外清后进入洁净区。物料净化途径与人员净化途径分开独立设立，并避免与人流通道交叉。
3、空气净化级别的确立，根据不同的药品剂型拟定洁净室区的洁净级别，从而拟定洁净空气的送、回风次数。GMP对各剂型的洁净级别均有严格的规定，最终不灭菌的注射水针车间洁净级别为 7级，本文参考的实例为通常的最终灭菌的注射水针车间，其洁净级别涉及 一万级和十万级两部分，稀配及灌装级别较高为 一万级，而原料的存放、称配、浓配等级别较低为十万级。
4、浓、稀配间应紧靠在一起，为方便药液输送、管道拆卸清洗，输送管道应安装于吊顶之下。浓配间还应设立洗炭间，用于活性炭的调配与清洗。本厂区符合规定。
5、车间配电室应当靠近厂区箱变布置，并邻近车间重要负荷，不应与制水间、蒸分室相邻，不能穿过与其无关的管道。空调机房应靠车间外侧设立，并邻近空调负荷较大的区域，考虑房间的通风、卫生因素。本厂区符合规定。

冻干剂、水针剂、安瓿水针剂物料衡算  
 A. 物料计算基准  
(1) 盐酸多巴酚丁胺冻干剂日产量  
450万只/年÷150批 /年 ＝3万只/批   
西林瓶损耗率8％（洗烘4.5％、灌装1％、冻干加塞0.9％、灯检贴签0.6％、包装1%）配料收率98％  
处方：3ml装量按3.15ml计  
其中：盐酸多巴酚丁胺: 8.64g/kml  
         辅助药用原料  : 43.96g/kml  
注射用水 :  加至1000ml  
（2）克拉霉素注射液水针剂（西林瓶）  
450万只/年÷150天/年＝3万只/日  
西林瓶损耗率8％（洗烘4.5％、灌装1％、灭菌0.9％、灯检贴签0.6％、包装1%）配料收率98％  
处方：5 ml装量按5.30ml计  
其中： L-GLU:       21.6g/kml  
         clm:          109.9g/kml  
注射用水 :  加至1000ml  
（3）门冬氨酸注射液安瓿水针剂  
1000万只/年÷250天/年＝4万只/日  
安瓿损耗率8％（洗烘4.5％、灌装1％、灭菌检漏1.2％、灯检贴签0.3％、包装1%）配料收率98％  
处方：5ml装量按5.3 ml计  
其中：门冬氨酸:    21.6g/kml  
        药用辅料 :  109.9g/kml  
             注射用水 :  加至1000ml  
   B.   物料衡算图     
(1).  3ml盐酸多巴酚丁胺冻干粉针（公斤/日）  
(2).  5ml克拉霉素西林瓶水针（公斤/日）  
(3).  5ml门冬氨酸注射液安瓿水针（公斤/日）  
　化验合格  
1. 3ml    盐酸多巴酚丁胺西林瓶冻干粉针（公斤/日）．  
2. 5ml    克拉霉素西林瓶水针（公斤/日）．  
化验合格  
3. 5ml    门冬氨酸安瓶水针（公斤/日）．