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硫酸头孢喹肟的合成工艺方法分析 江治武摘 要：硫酸头孢喹肟又名硫酸头孢喹诺、头孢喹咪，是动物专用第四代头孢类抗生素，其抗菌谱广、抗菌活性强、药动学优良，具有良好的药理学性质。硫酸头孢喹肟被广泛用于动物呼吸道、下呼吸道感染等多种严重感染疾病，目前，国内外在硫酸头孢喹肟的合成中普遍收率低，本文通过介绍头孢菌素类药物的作用机制和研究进展，分析硫酸头孢喹肟在合成中存在的问题，以研究最佳合成工艺条件，实现该产品的工业化生产。关键词：硫酸头孢喹肟；合成工艺前言硫酸头孢喹肟的制备原料主要有头孢噻肟酸、7-氨基头孢烷酸，不同的溶剂种类、时间、温度、原料配比对硫酸头孢喹肟有不同的影响。硫酸头孢喹肟在合成时，根据原料的不同，可选择的合成路线有多种。在实际生产制备中，除了根据其临床用途选择合适的工艺外，还要在各个反应条件上进行适当的优化。此外，充分考虑到硫酸头孢喹肟在临床上的用途，相关人员需要重视其长效注射液的研究，以全面提高硫酸头孢喹肟的产率极其应用价值。1 硫酸头孢喹肟的合成工艺概况1.1 头孢菌素类抗生素简介头孢菌素是在1956年头孢菌素的培养液中分离出来头孢菌素C，通过结构改造得到的-内酰胺抗生素。在临床应用中表现出抗菌作用，与青霉素类抗生素相比，不易引发过敏反应，且具有良好的抗菌活性。自1962年头孢噻吩被人们关注，该类药剂就进入了快速发展的进程中，头孢菌素的第四代产品已应用到临床中，第五代第五代头孢菌素头孢吡普、头孢洛林酯也经历不断地研发，将逐渐投入到临床使用中。自头孢菌素类药物问世，市场上已有60多个品种，每一代头孢菌素在稳定性、毒性上各有不同，适用范围也有差异。总体来说，头孢菌素的后一代往往比前一代性能更优越、应用价值更高。例如，第三代头孢菌素与前两代相比具有抗菌活性强，抗菌谱广，对革兰阳性、阴性菌均具有较强的作用。第四代头孢菌素则对抗G+菌、厌氧菌方面性能更好，且可作为第三代头孢菌素的替代药。近年来，头孢菌素在临床治疗中抗感染类药物中一直占据主要地位，其高效、抗菌谱广、抗菌作用强、过敏反应少见等特性在临床上表现优异，也受到了医生和患者的欢迎。未来头孢菌素还将在抗感染药物中占据主要作用，一些新的头孢菌素应用也将越来越广泛。1.2 硫酸头孢喹肟简介硫酸头孢喹肟是二十世纪八十年代开发的第四代动物专用头孢类抗生素，其硫酸盐性质稳定，可制成制剂，便于保存及运输。硫酸头孢喹肟抗菌活性极强、药代动力学特征优良、毒副作用小，且易被动物体组织吸收。硫酸头孢喹肟还具有耐酶性，对临床上多种重要细菌染色体和质粒编码的-内酰胺酶高度稳定。目前硫酸头孢喹肟已用于批准用于猪、牛的呼吸道细菌感染等呼吸系统疾病，具有广阔的应用前景。硫酸头孢喹肟的药理学性质可从抗菌活性、药效学等方面考虑。研究表明，硫酸头孢喹肟比盐酸头孢噻呋具有更强的抗菌活性，其治愈率也远高于氨苄西林与氯唑西林。在药效上，硫酸头孢喹肟对乳房炎以及牛、马、猪的败血症和毒血症药效良好。此外，用放射性标志的硫酸头孢喹肟药动学表现优异，在动物体内的吸收迅速，生物利用度高。而在毒理性上，硫酸头孢喹肟几乎无蓄积毒性，具有头孢类药物毒性低，安全性高的特点。目前，硫酸头孢喹肟在制剂种类和工艺上还不够成熟，缺少对注射液的研究。为了使硫酸头孢喹肟质量更加穩定且疗效更加可靠，对长效硫酸头孢喹肟注射液以及纳米化透皮制剂、靶向制剂的研究十分必要。1.3 硫酸头孢喹肟的国内外合成现状国内外各种专利文献中头孢喹膀的合成路线较少，且缺少相关的工业化生产流程。在国内，以青霉素钾盐为起始原料制备的方法因价格低廉、操作简单得到了较大规模应用，但在环境保护、节约能源方面还存在许多的缺陷。硫酸头孢喹肟的合成主要以氟利昂作为反应溶剂，大量使用这种物质，会对我国大气臭氧层产生严重的破坏。尽管我国已明令禁止该种物质作为硫酸头孢喹肟的合成溶剂使用，但还是无法完全避免其对环境产生的影响。此外，一些研究中使用四氢呋喃合成硫酸头孢喹肟，在后续处理上存在很大的问题。这是因为该种料液较为粘稠，在实验完成后需经历复杂的后处理过程，一旦处理不当，就会对实验环境等造成危害。除了不够环保，一些硫酸头孢喹肟的合成工艺使用原料过大或采用部分昂贵的材料，不仅不利于降低副反应产生的概率，还不利于提高产物收率以及实现全面的工业化生产。2 硫酸头孢喹肟合成工艺2.1 合成工艺的选择美国在硫酸头孢喹肟的合成工艺上研究较多，其专利公开的技术为实现工业化生产提供了参考。例如，用地位氨基与氨噻亏酸和三甲基碘娃焼、碘化钾等反应，得到产物头孢喹厢。的位乙酷氧基在三甲基碘娃焼作用。前者焼娃化反应试剂成本较高，且由于溶剂使用次数过多，在无水无氧条件下，使得操作难度大大增加。后者由于倍量的三甲基碘桂院和将近倍量的四氧喳啉的应用，无法避免地产生了许多副产物，且这一方法原料用量过多，增加了工艺成本，同样不适合工业的大规模生产。我国针对这一类药剂也尝试了不同的新方法。如以头孢噻月亏酸为原料与四氧喹啉反应，经萃取后、脱色以及与硫酸进行反应得到所需要的产物。但是该方法在反应体系上较为复杂，操作难度大，得到的产物纯度和色泽也往往达不到要求。硫酸头孢喹肟的原料不同所采取的操作的工艺也不同，因此在选择合成工艺时，要尽量在满足产品质量的同时，简化操作步骤，降低成本。根据硫酸头孢喹肟制备工艺的多年研究表明，以苯乙酰胺基氯甲基头孢焼酸对甲氧基节酯为代表的合成头孢类药物的母核生产头孢菌素时，产品收率更高、生产工艺更简单、更温和，投入更少，在进行第四代头孢菌素生产时，该方法表现出了良好的工艺优势，具有较大的发展潜力。2.2 合成工艺的优化硫酸头孢喹的制备受反应温度、反应时间、酸化温度等因素的影响。合适的反应温度除了要确保产物具有一定的纯度，还要避免反应料液出现粘稠等现象。确定反应温度时要根据多次实验数据，选择理想的数值。反应体系温度过低时，分子的平均动能也较低，导致反应速率及收率低，而反应温度过高，同样会降低产物收率。在反应时间上，由于反应时间在一定程度上决定了反应是否充分，因此适当延长碘代反应底物之间的接触时间，可以对收率起到积极作用。酸化温度影响了副反应的发生，温度偏高或偏低，副反应发生的可能性增大，所产生的杂质也越多，造成产物收率的下降。除了上述几个因素外，其他因素如晶种的添加也会对反应造成影响。加晶种时晶型比较均匀，为短粗的棒状结晶，超声后能分散幵，不加晶种时，晶体之间易形成部分团聚，增加后续抽滤的难度。在硫酸头孢喹的合成中，反应温度等因素对其影响重大，为了有效提高产率，就要充分注意反应条件的选择和控制，为硫酸头孢喹的顺利生产打下基础。2.3 合成工艺需注意的要点硫酸头孢喹肟的注射剂研究是硫酸头孢喹肟应用的关键步骤。临床上一般用其硫酸盐制成乳剂或混悬剂。目前，关于这一产品的研究较少，其性能也亟待优化。现有的硫酸头孢喹肟注射液作用时间短、注射频率较高，在实际使用中有许多问题。在研究硫酸头孢喹肟的合成工艺时，要将这一因素考虑在内，在保证药物稳定性、疗效，同时在此基础上延长药物在体内的作用时间。例如，通过肌肉注射的方法使药物在动物体内形成储库，在一段时间内，缓慢释放药物，保证血药浓度的平稳。同时，减少副作用的产生，提高产品的性能。结束语硫酸头孢喹肟抗菌活性强、抗菌谱广、毒副作用小，是性能优良的一类抗菌药物。硫酸头孢喹肟的合成随原料、反应条件的不同，合成工艺以及产率都有较大的差异。要提高硫酸头孢喹肟产率，实现工业化的生产，就要充分考虑原料结构与价格、分离提纯步骤及难度。此外，为了实现产业的可持续发展，硫酸头孢喹肟的合成工艺需要在环境保护理念上得到相关的改进，这不仅对未来这一产品的工业化意义重大，还对新产品的开发和应用有这重要的作用。参考文献1王进，刘新民，张慧琳.口服头孢菌素的研究及临床应用进展J.国外医药抗生素分册，2004，25（1）：1-5.2李丽，汪莉萍，王世轶，等.2000-2011年大肠埃希菌对抗菌药物耐药性荟萃分析J.中华医院感染学杂志，2014，24（10）：2428-2430. -全文完-