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联合用药抗肿瘤治疗的相关研究 【摘要】抗肿瘤治疗是临床工作的重点难点，传统疗法中多采用单一用药治疗，虽会取得一定疗效，但治疗预后性差。联合用药有利于发挥不同药物之间的协同作用，实现抗肿瘤的高效性和减轻用药后的不良反应。本文将列举临床抗肿瘤治疗中导向性的联合用药方案，用以改良抗肿瘤治疗，提升治疗疗效。【关键词】联合用药；抗肿瘤；协同作用【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）05-0001-02目前我国肿瘤的发病率日益增高，肿瘤是威胁人体健康的重大疾病，其在临床中较为常见，发病年龄无明显特征性，具有高死亡率1。抗肿瘤疗法主要为手术治疗、放射治疗与药物治疗，其中最为常用的治疗手段为药物治疗。抗肿瘤治疗期间，使用单一化疗药物可能导致耐药性升高，降低其治疗效果。因此需联合其他药物，如增敏剂、抑制剂或抗体等，以减少药物副作用，提高治疗预后性2。1.ADC（抗体与药物偶联物）ADC有效结合小分子化疗药与抗体特有的靶向性作用，具有较佳的抗肿瘤功效。其又名免疫偶联物，作用原理是抗体片段或是抗体可经由连接链和弹头药物相连接，进而发挥作用3。常见的弹头物质为毒素、化疗药或是放射性核素，其连接于抗体，可形成免疫毒素、化疗或放射免疫偶联物。其作用机制主要为对微管蛋白的实际合成产生干扰作用和对DNA的化学结构产生破坏作用4。1.1有丝分裂期毒素的抗体联合功效ADC的常见抗肿瘤药物为美登木素生物碱，其衍生于美登木素。T-DM1（曲妥珠单抗-美登木素生物碱）由罗氏公司研发，其于2013年用于临床晚期乳腺癌治疗5。T-DM1由SMCC（交联剂琥珀酰亚胺酯）、曲妥珠单克隆抗体与美登木素生物碱组成。SMCC可将硫醚键与赖氨酸残基有效连接，其非还原性与稳定性特征显著。T-DM1内部抗体可有效结合于HER2受体，部分物质会停留在肿瘤细胞外表面，与HER2受体发生内化作用，进而促使肿瘤细胞大量释放出美登木素生物碱，其可对微管蛋白原有的聚合功能产生破坏，进而阻断HER2肿瘤细胞的实际增殖与有效分裂，促使肿瘤细胞死亡6。1.2抗体联合对DNA的化学结构产生破坏GO（吉姆单抗奥佐米星）由辉瑞公司（美国）研发，其于2000年被应用于临床。袁慧慧7等指出：GO可显著治疗年龄在60岁以上的AML（急性髓性白血病）患者，但患者需满足CD33阳性特征。许秀丽8等报道：GO对AML复发患者的疾病缓解率为31%。GO由卡奇霉素衍生物和IgG4抗CD33单克隆抗体构成。作用机制是：抗体将GO与细胞表面存有的CD33抗原相连接，其复合物经由受体介导发挥内吞作用，产生内陷发展，其可向溶酶体物质转运，并发生内化作用，进入到溶酶体9。奥佐米星与抗体的连接链于pH7.4情况下具有高度稳定性，其在pH4.0情况下会出现裂解反应，并释放出大量的卡奇霉素衍生物。该类衍生物会在谷胱甘肽的影响下生成双自由基，于DNA双链小沟位置定位，作用于氢原子（来源于脱氧核糖的主链处）相作用，致使DNA链断开，加快细胞的死亡速度10。2.抗肿瘤药联合MDR（多药耐药）MDR即肿瘤细胞的耐药性显著升高，其对不同功能或不同结构的治疗药物均有明显耐药性。耐药机制主要为：药物的内流量缩减、药物的外排量增多、二相结合酶的实际解毒效用升高、DNA的激活与修复作用提高、细胞的凋亡或周期紊乱11。其逆转剂为相关蛋白或是基因的表达调控剂、P-gp（P-糖蛋白）抑制剂与凋亡增敏剂。2.1抗肿瘤药联合靶向MDR中siRNA或miRNARNAi（基因干扰）即和RNA序列相关的双链RNA在导入细胞之后，导致mRNA发生降解的过程。RNAi设计可使siRNA或miRNA直接转运到病变的细胞内部，且RNAi序列能够直接靶向特定基因，尤其可靶向疾病中的蛋白质。王文雪12等提出：抗肿瘤药联合siRNA或miRNA能够显著提高临床疗效，原因为（1）siRNA或miRNA通过肿瘤生长基因或是靶向基因，可发挥阻断肿瘤生长的作用。（2）siRNA或miRNA可靶向MDR相关基因，降低肿瘤细胞对治疗药物的耐药性，提高抗肿瘤活性13。2.2抗肿瘤药联合P-gp抑制剂外排泵抑制剂（维拉帕米或环孢素等）联合抗肿瘤药可显著提高药物对于MDR的抑制功效。张翠英14等报道：PSC衍生于环孢素D，可对P-gp的原有外排功能产生抑制作用，提高耐药细胞的药物敏感性，降低多药耐药性。依托泊苷具有细胞周期特异性，其能够阻断DNA的修复过程，与PSC833联合使用后，具有理想的临床疗效。2.3抗肿瘤药联合凋亡增敏剂凋亡增敏剂能够对细胞凋亡信号进行及时修复，恢复细胞原有功能，可响应MDR所表现出的凋亡途径。其常见联合用药方法为神经酰胺联合PTX（紫杉醇）。3.抗肿瘤药联合基因治疗基因治疗即于靶细胞内部直接导入外源正常基因，用以补偿或是纠正因基因表达异常或是基因缺陷所导致的疾病15。将多柔比星联合HSV-TK/GCV（胸苷激酶基因/更昔洛韦）可显著改善抗肿瘤疗效，是较为科学、有效的联合用药方式。4.抗肿瘤药联合PDT（光动力疗法）PDT可影响到PS（光敏剂）的吸收能力，PS直达肿瘤细胞内部以后，会被与光谱相对应的光所激活，产生诸多反应，致使肿瘤细胞或是非正常细胞死亡。PDT与低浓度卡铂联合使用，可减少卡铂的副作用，提高治疗效果16。5.总结综合治疗是抗肿瘤治疗的指导方向，联合用药为目前临床肿瘤治疗的热点课题，将抗肿瘤药物联合抑制剂、抗体或是增敏剂治疗，能够实现药物间的协同效用，降低化疗药的毒副作用，提高治疗肿瘤的效果17。临床工作在科学理论前提下结合自身经验，将联合用药推广应用于抗肿瘤治疗中，不失为肿瘤治疗的新里程。【参考文献】1李建萍,郭建明,段金廒等.中药注射剂常见联合用药类型及其配伍禁忌文献研究J.中国药物警戒,2014,9(7):432-438.2黄敏燕,陈霞,陈勇等.我院肿瘤患者抗肿瘤及辅助用中药注射液的应用调查与分析J.实用药物与临床,2016,19(12):1578-1581.3吴玉珊,张秀珍.植物来源药物联合抗肿瘤的研究进展J.安徽农业科学,2017,45(9):121-122.4张李迪,刘珍,姜斌等.NVP-BEZ235联合用药抗肿瘤的研究进展J.基础医学与临床,2016,36(10):1450-1454.5王桂倩,谢雁鸣,张寅等.基于医院信息系统电子病历数据的真实世界复方苦参注射液治疗白血病联合用药特征分析J.世界中西医结合杂志,2017,12(8):1048-1052,1068.6罗卓卡,张明珠,何丽霞等.抗肿瘤辅助药艾迪注射液的应用现状及合理性分析J.安徽医药,2016,7(1):191-192.7袁慧慧.wm-5与抗肿瘤化合物的联合用药及作用机制研究D.南开大学,2014.8许秀丽,黄园.联合用药在抗肿瘤纳米递药系统中的应用J.华西药学杂志,2014,29(6):720-722.9周明澍,黄晓斌,杨侃侃等.盐霉素与抗肿瘤药物联合应用研究进展J.中南医学科学杂志,2016,44(5):594-598.10杨帆.藻蓝蛋白联合全反式维甲酸抗肿瘤分子机制研究D.青岛大学,2014.11Lan-lanWAN,Da-qiZHANG,Jin-nanZHANG等.联合使用IFN-和TT-1通过增强NKG2D和MICA的相互作用达到抗肝癌效果的研究J.浙江大学学报（英文版）（B辑：生物医学和生物技术）,2017,18(6):522-531.12王文雪,牟艳玲,姚庆强等.葫芦素类化合物的抑瘤作用及其作用机制和联合用药研究进展J.中国药房,2017,28(19):2712-2717.13王连心,谢雁鸣,艾青华等.30026例参芪扶正注射液真实世界联合用药注册登记研究J.中国中药杂志,2016,41(24):4500-4509.14张翠英,任伟光.丹参制剂与心脑血管、抗癌化学药联合用药的药动学研究进展J.中国医院药学杂志,2017,37(18):1867-1872.15张寅,谢雁鸣,李彦楠等.基于关联规则的真实世界49597例复方苦参注射液联合用药特征分析J.中国中药杂志,2017,42(15):2900-2904.16MEI-JUNIU,DA-WEISUN,HUAN-HUANLIetal.Di-,tri-,andtetranuclearcobalt,copper,andmanganesecomplexesbridgedby-hydroxylgroupsoftetradentateSchiffbaseligands:structures,magneticproperties,andantitumoractivitiesJ.JournalofCoordinationChemistry,2014,67(1/2):81-95.17PingShao,XiaoxiaoChen,PeilongSunetal.Chemicalcharacterization,antioxidantandantitumoractivityofsulfatedpolysaccharidefromSargassumhorneriJ.CarbohydratePolymers:ScientificandTechnologicalAspectsofIndustriallyImportantPolysaccharides,2014,105:260-269. -全文完-