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《毒理学基础》名解、简答、问答题

一.名词解析：
1.毒理学（toxicology）：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2.最大耐受剂量（maximal tolerance dose）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。
3.联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用
4.致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量赖表示
5.半数致死剂量或浓度：LD50或LC50：指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。
6.毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有能力。
7.中毒（poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
8.毒物（poison）： 是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。
9.效应和反应：在毒理学研究中根据所测定的有害作用的生物学和统计学特点，将终点分为效应和反应两类。
效应effect是量反应：表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体，器官或组织的生物学改变。
反应response是质反应：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率。
10、皮肤致敏试验2 阶段：诱导接触和激发接触。
11.急性毒性(acute toxicity)：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。包括一般行为、大体形态变化及死亡效应。
12. chronic toxicity：慢性毒性。是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。
13. 血/气分配系数：当化学物质在血液和肺泡空气之间的分配达到平衡时，其在血液中浓度
和肺泡气中浓度的比值。
14.生物转化（Biotransformation）：又称代谢转化，指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成的代谢产物的过程。
115.危险度（risk）：又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
16.可接受的危险度:可接受的危险度系指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。
17.细胞凋亡（apoptosis）：是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。
18.外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质。
19.生物学标志（biomarker）：是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化合物或其生物学后果的测定指标。可分为暴露标志、效应标志、易感性标志
20.蓄积作用(accumlation)：外源化合物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加或贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。分为物质蓄积和损伤蓄积。

21.癌基因（Oncogene）：一类在自然或试验条件下，具有诱发恶性转化的潜在基因。
22.抑癌基因（anti-oncogen）：指机体内正常细胞内所具有的能致癌的遗传信息，在DNA加合物的作用下原癌基因突变、激活成为癌基因而导致疾病发生。
23.促癌剂：促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触后启动致癌，与致癌物起协同作用 。
24.safety evaluation：安全性评价，利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应
（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全 。
25.阈值threshold：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时不发生，而达到阈值时效应将发生。
25.染色体畸变分析（chromosome aberration analysis）：观察染色体形态结构和数目改变。
26.发育毒性(Developmental toxicity)指出生前经父体和母体接触外源性理化因素,引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括：结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡。
27.母体毒性:指化学毒物对妊娠母体的有害影响，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。
28.遗传毒性致癌物:指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。
29.epigenetics：表观遗传学改变则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化 。

二.简答、问答题
01、发育毒性表现为：发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷。
02、化学致癌的过程大致分为三个阶段：引发阶段、促长阶段、进展阶段。
03、化学致癌物根据作用机制不同，可以分为：遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。
04、危险度评价由四个因素组成：危害识别、危害表征、暴露评定、危险度表征。
05、I相反应主要包括：氧化反应、还原反应、水解反应。
06、危险性分析包括三部分：危险度评定、危险性管理、危险性交流。
07、终毒物可以分为以下四类：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。
08、常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、姐妹染色单体交换试验、单细胞凝胶电泳试验。
09、机体对外源化学物的处置包括四个过程：吸收、分布、代谢、排泄。
10、毒理学安全性评价程序的基本内容为：毒理学试验前的准备、四个不同阶段的毒理学试验项目、人群接触资料。
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1、毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。
12、书写LD50值时要标明：动物的物种和品系、染毒途径、性别、时间。 
13、基因突变分为：碱基置换、移码突变；  染色体突变分为：染色体畸变、染色体数目异常。
14、生物标记物的可以分为三类：接触生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志。
15、一般情况下剂量效应或剂量反应曲线有三种类型：S形曲线、直线、抛物线形
16. 现代毒理学研究的主要内容是什么？
答：有三大研究领域：（1）描述毒理学：研究外源性物质的毒性鉴定，以期为安全性评价和管理法规与措施的制订提供基础资料。（2）机制毒理学：识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。（3）管理毒理学：根据前两者提供的研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施，以确保化学品、药品、食品等进入市场足够安全。
17.毒理学研究剂量-反应关系的前提和意义：
前提：①所研究的反应是由化学物接触引起的；②反应的强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。
18.什么是肠肝循环？有何意义？
肠肝循环（enterohepatic circulation）：是指有些脂溶性的、易被吸收的外源化学物或其代谢产物可在小肠内重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，并随同胆汁排泄。如葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重吸收入肝，形成肠肝循环。 意义：需要的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有95%被小肠壁重吸收，并被再利用。毒理学方面，可使毒物的生物半减期延长，在体内停留时间延长，排泄减慢，因而毒作用增强。
19.简述LD50 概念、毒理学意义。
答：⑴LD50：引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度⑵意义：①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50 值，获得生物利用度的信息；⑤试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。
20.简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。
答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。
21.发育毒性有哪些主要表现？
答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

22.剂量效应关系曲线主要有哪几种类型？有何意义？
①直线型 效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。但在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。
②抛物线型 剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，医学教|育网搜集整理但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。如将剂量换成对数值，则成直线。剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强度与高反应强度之间进行互相推算。
③S－状曲线 此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的S－状。曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见，一部分剂量与效应关系也有出现。S－状曲线分为对称或非对称两种。非对称S－状曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。如将非对称S－状曲线横座标（剂量）以对数表示，则成为一对称S－状曲线；如再将反应率换成概率单位，即成一直线。

23.选择性毒性有哪些不同的水平？其原因是什么?有何意义：
选择性毒性分别表现在器官水平和个体水平上。
一、器官水平：某个特定的器官成为毒物的靶器官可能与毒动学（生物转化）和毒效学等多种原因有关：1） 器官的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2） 该器官的血液供应3）具有特殊的摄入系统4）代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡5）存在特殊的酶或生化途径6） 毒物与特殊的生物大分子结合7）对损伤的修复能力8）对特异性损伤的易感性等。 意义：有针对性的缓解和治疗疾病。
二、个体水平：高危险人群。构成这种易感性的生物学基础为：1）年龄；2）性别；3）遗传因素；4）营养及膳食情况；5）疾病状况；6）其他：有些因素使人体暴露污染物的机会增多。意义：由于高危险人群对环境因素的易感性，因此，在研究
环境因素对健康的影响和制定环境卫生标准时，均应以高危险人群为主要对象，力求保证全体人群的健康。可发生在物种之间、个体之间、群体间。

24. 论述外源化学物的生物转运过程及影响因素
外源化学物的生物转运包括吸收、分布和排泄。
一、吸收（absorption ）：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。
吸收途径：1）经消化道吸收：影响外源化学物经胃肠道吸收的因素：① 胃肠道内的酸碱度② 化学物的结构和理化性质③ 胃肠蠕动情况：蠕动－吸收④ 胃肠道内的食物：稀释、吸附化学物⑤ 肠道中的细菌菌丛 2）经呼吸道吸收：在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度；影响肺泡吸收速率的最主要因素为外源化学物在肺泡气中与肺毛细
血管血液中的浓度差（或分压差 ）；烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位关系密切 3）经皮肤吸收：影响经皮肤吸收扩散速率的因素：① 化学物的相对分子量大小、脂/水分配系数和角质层的厚度 ② 物种差异 ③ 皮肤的血流和组织液流动速度 ④ 角质层损伤 4）其他途径。

二、分布（distribution)：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。影响因素： 血流量 不同器官灌流速度 （速率ml/min 100g） 亲合性 随时间延长，亲合作用再分布（redistribution）意义：研究分布有助于了解 靶器官（target organs）毒性贮存库（depot）－蓄积毒性－蓄积部位。
三、排泄excretion)：外源性化学物及代谢产物由机体向外
转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。排泄的主要途径 :1. 随同尿液经肾脏排泄 2. 经粪便排泄：① 未吸收的外源化学物与未吸收的食物混合，随粪便排泄； ② 胆汁排泄：外源化学物及其代谢物由胆汁进入肠道；③ 肠内排泄； ④ 肠壁和菌群3. 经肺排泄－气态挥发毒物 4. 其他排泄途径 －乳腺、脑脊液、汗液、唾液、毛发、指甲等 。

25．机体内主要的贮存库有哪些？毒物在体内贮存的生理学意义
（1）贮存库：进入血液的外源化学物大部分积聚在特定部位，有的化学物对其积聚部位发生毒性作用－靶器官；有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用－贮存库。
与血浆蛋白结合作为贮存库：外源化学物进入血液后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响化学物的排泄、转化及再分布，这种结合大多为可逆的非共价结合。
肝、肾作为贮存库：含有特殊蛋白，如金属硫蛋白，可与Zn、Cd、Hg、Pb结合。
脂肪组织作为贮存库：脂溶性外源化学物如有机氯农药、有机汞农药、PCB等易于贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性，只有在脂肪被动用、外源化学物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。4、骨骼作为贮存库：Pb、Si、Ba可取代骨质中的Ca而蓄积在骨质中；F-可取代羟基磷灰石晶格中的OH-而贮存。90%的铅存在骨中。
（2）毒物在体内贮存的生理学意义：对于急性中毒有保护作用；可能成为慢性中毒的物质基础。

26.简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。
答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。
⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。
目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。
⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。
⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

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