临床实验诊断研究的科研设计及其评价概要.doc

年全国血脂分析及其临床应用学术研讨会，：，二，专题汇报、簿蓼，。，（）：，“：，（）：，：，（）：临床试验诊断研究科研设计及其评价中华医学会（北京）袁桂清张莉毛家都李建陵唐栋据调查分析，在我国临床试验诊断（临床检查诊断）性研究所刊登论著中，有存在着不一样程度科研设计缺陷，甚至科研设计不合理。在研究对象选择上，存在着不一样程度病谱偏倚（）、确认偏倚（）及联合偏倚（）等偏倚原因，极大地影响了临床试验诊断研究质量和所刊登论文结论可信度。因此，临床试验诊断研究科研设计对与否，直接关系到研究成果精确性和可靠性。因此，运用循证医学原则”和观点，严格遵照临床试验诊断研究科研设计原则和措施，努力防止研究中多种偏倚原因，是提高临床试验诊断研究科学性和研究质量主线保证。在临床试验诊断措施研究中，其诊断价值或评价其对某一疾病诊断精确性，最重要是和诊断本病金原则（）进行盲法和同步比较。因此，临床试验诊断研究科研设计，最重要是确立金原则，另一方面是对选择研究对象或样本，用金原则判断或划分试验组（有病）和对照组（无病）。临床试验诊断研究基本程序是：立题、科研设计、试验观测或指标检测、记录分析、理性概括步。，（）选题原则：起点要高，先进性和创新性要强；围绕危害人群健康重大疾病或常见病试验诊断措施建立、评价、改善等，探索特异性强、简便迅速试验室诊断措施；注意试验诊断临床结合及需要，重点处理临床试验诊断中难题；重视试验诊断（检查）与临床结合，试验诊断与基础研究结合，处理临床实际，十自床诊断有潜在应用开发价值或指导意义。（）选题程序：提出问题；检索和查新国内外文献，理解所选课题研究现实状况及所处水平；立题。一、临床试验诊断科研设计要点确立金原则：临床试验诊断金原则，是指临床上大家公认诊断某一疾病最可靠诊断措施，称为金原则。用金原则对判断和辨别有病和无病，与否真正符合研究对象规定，确定人组对象。例如，在疫情期间，听说在收治患者中有并非，而是有其他一般肺炎或其他发热患者混杂其中，可以想象，用这些样本进行分析得出某些结论其可靠程度可想而知。用金原则筛选研究对象，是保证科研质量关键。研究对象选择：临床试验诊断研究对象包括两组，即用金原则判断为有病试验组和用金标精确定为无病对照组（明确无本病患者或正常人群）。一般讲，研究或评价筛检诊断试验措施价值，研究对象应选择正常人群，研究或评价临床诊断价值，研究对象应选择患者。研究样本大小计算：用金标精确定有病和无病后，再进行试验观测或指标动态检测，将其分专题汇报第七届全国脂蛋自学术会议为阳性、阴性，然后再用“评价诊断试验四表格”分析评价指标（表）。表四格表评价模式对估计样本大小，足临床科研设计中一种重要问题。样本过大，也许导致人力、物力及时间挥霍。样本过小不具有记录学意义，往往导致假阴性，影响研究成果对性和可靠性。例如：“尿素呼气试验诊断幽门螺杆菌感染研究。研究对象为例门诊就诊患者，其研究目是确定”一尿素呼气试验阳性临界值。研究者将其分为两个阶段，第一阶段例（其中阴性例，阳性例）患者，以阴性组例第分钟：放射量均数原则差作为鉴定尿素呼气阳性临界笸，第二阶段，测定余下例（阴性例，阳性例），并将成果与金原则（细菌学及病理组织学榆查）比较，以评价”一尿素呼气试验敏感性和特异性。大家懂得，采用正态分布法建立正常参照值范围，首先规定大样本，一般规定例以上，而本研究仅例阴性（正常人）对象即确定临界值这是不妥，鉴于临床大样本研究比较困难，还可以采用受试者特性工作特性曲线（）法制定临床诊断价值。本研究若运用例样本信息（阴性例，阳性例），采用法确定阳性临界值，也许会使成果愈加稳定可靠，同步也是最佳临界值。二、临床试验诊断研究评价指标在试验诊断评价指标中，比较稳定指标有敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比。但敏感性和特异性要到达何种水准才有价值，需要根据临床实际进行分析，一般来说，其敏感性和特异性越强，临床意义也就越大。敏感性：敏感性就是指由金标精确诊有病试验组内，检测出阳性病例数比率（）。即本试验诊断真阳性率。其敏感性越高，假阴性率也就越低。假阴性率等于漏诊率，因此，敏感性高试验诊断用于疾病诊断时其漏诊率就低。因此，敏感性和假阴性率具有互补性，即：敏感性一假阴性率。特异性：是指由金标精确诊为无病对照组内，其诊断试验检测出阴性人数比率（），即本诊断试验真阴性率。特异性越高，其假阳性率也就越低。假阳性率等于误诊率，因此，特异性越高试验诊断用于疾病诊断时，其发生误诊机会就越少。由此可见，特异性和假阳性率也具有互补性。精确性：是指临床诊断试验检测出真阳性和真阴性例数之和，占病例数比例，即称本临床试验诊断精确性。精确性反应了试验诊断基本特性，即：敏感性和特异性。精确度高试验诊断，其敏感性和特异性之和也一定较高，假阳性和假阴性之和也就最小。阳性预测值（）：是指临床诊断试验诊断检出所有阳性例数中，真正患病例数所占比例，即从阳性成果中能预测真正患病百分数，这也是临床医生最关怀诊断指标。阳性预测值高下重要受患病率影响，因此，临床试验诊断研究阳性预测值能在不一样患病率状况下指导临床医师合理运用试验诊断项目。阴性预测值（）：是指临床诊断试验检测出所有阴性例数中，真正没有患本病例数所占比例。一般状况下（患病率）敏感性越高试验诊断项目，其阴性预测值越高，相反，特异性越高临床试验诊断阳性预测值越好。不过，患病率对预测值年全国血脂分析及其临床应用学术研讨会，。、，一一、专题汇报：蕊爹影响要比敏感性和特异性影响更为重要。患病率（）：是指被检测所有对象中，真正患者比例。患病率受诸多因素影响，如不一样水平医疗机构或患者来源不一样，其患病率会有很大差异。因此，不一样患病率其试验诊断预测值也有较大差异。用公式可以分析出阳性预测值和敏感性、特异性及患病率之间关系：阳性预测值惠孺军蔼孺驻竽磊素篓鬈芋订丽阳性似然比（）：阳性似然比是指临床诊断检测出真阳性率与假阳性率之间比值，即阳性似然比敏感性（一特异性）。阳性似然比这一指标较阳性预测值为优，它反应了敏感性和特异性两者特性，它不受患病率影响，比起敏感度和特异度更为稳定。运用这一指标可以计算出不一样患病率阳性预测值。阴性似然比（）：阴性似然比是指临床诊断试验检测出假阴性率与真阴性率之比值，即阴性似然比一敏感性特异性。三、试验诊断研究正常参照值及其确定措施众所周知，影像诊断学和病理诊断学是以形态变化根据诊断疾病不一样，而检查医学（实验诊断学）重要是以提供数值判断有无疾病，重要以数字为特点。因此，以何根据判断数值异常或正常？这就需要正常参照值作为参比系。在医学上，正常值范围概念是：指正常人解剖、生理、生化等种数值变化范围。制定正常值应以正常人为对象，并且不是指机体任何器官、组织形态和机能都正常人，而是排除了影响所研究指标疾病和有关原因后，所确定同质人群。确定参照值基本措施有：均数加减原则差法：在临床上，对正常值确实定大多采用均数个原则差作为正常范围，凡超过平均数个原则差者视为异常。不过，采用此措施确定正常值必须注意，其试验诊断所测数据频数分布是正态分布。百分位数法：大家懂得，多数试验诊断所测定数值频数分布是非正态，为此主张用百分位数法制定正常或异常界线。这是由于采用百分位数表达可以不考虑数据分布问题。当然，采用百分位数制定正常值有时误差较大，故规定观测样本数要大，一般应在例以上才能减少误差。法：即受试者工作征曲线（，），临床试验诊断项目用于疾病诊断同步面临着正常和异常，临床医师通过试验诊断项目检测提供数值区别就医者有病或无病。多数状况下，临床试验室在正常人群所测定数值频数分布和在患者中所测定数值频数分布是互相交叉重叠（见图）。因此，如将正常值上限定在点，其敏感度和阴性预测值达标，这种状况不会遗漏一种患者，但会有相称一部分正常人误诊为患者。假如将正常值上限定在点，其特异度和阳性预测值为，也就是说不会将一种健康人误诊为患者，不过，它会漏轸相称数量患者。假使我们将正常值定在两者频数分布曲线交叉处，即点上，这会使误诊率和漏诊率减少到最低程度。在疾病人群筛查时，将点作为正常值上限是比较合适，这就是最佳临界值。应用点作为划分正常和异常界线，其假阳性和假阴性病例数之和最小。曲线是以敏感性为纵座标，假阳性（一特异性）为横座标，所形成曲线，可以用来决定最佳临界值。其计算措施是选择一系列不一样临界值，再计算出各自敏感性和特异性，然后列出各临界点敏感性和假阳性标在图上（目前已经有处理软件），将各点连接起来形成曲线，即为曲线。最靠近左上角点（点）即为最佳临界点（图）。以该点作为区别正常或异常临界点，其敏感性和特异性都比较高，并且假阳性和假阴性之和最低。如图点处敏感性为，特异性为。当专题汇报第七届全国脂蛋白学术会议雾鬟荔囊霪黧缓爨翳鬓鬓鬟黟图正常人与患者测定值频数分布然，仅靠一两次试验要想找到一种敏感性和特异性都好临界点是难以完毕。曲线可用来比较种以上试验诊断项目诊断价值，有助于协助临床医师作出最佳选择。墓趔鞋粤蚶霸弱鼬一特异性（假阳性率）图糖尿病试验宣诊断血糖测定曲线从临床实际制定正常值：在有些状况下，临床试验诊断测定值要到达何水准，有时需要根据临床疾病治疗实际而定。例如，血清胆固醇当超过水平时，发生冠心病危险性明显增年全国血脂分析及其临床应用学术研讨会一溪鬟黉霾囊鬟雾霉赣。专题汇报加，而低于此水平其危险性就不明显，于是临床从危险原因角度出发，将血清胆固醇水平定为超过为异常。四、临床试验诊断研究设计措施完全随机化试验设计：在临床试验诊断研究中，往往需要将研究对象提成试验组和对照组。因此，对分组是保证试验条件一致性和可比性关键之一，其目是减少试验误差，提高试验成果对性。由于分组不对导致结论错误例子并不少见。随机化就是将每个研究对象均有等同机会被分派到试验组或对照组中去，即除了处理措施之外，两组其他原因基本一致和均衡，而不是凭研究者主观意愿随意对研究对象进行分组。其应用范围是，但凡两组试验无法配对或多组试验无法配伍时，均可采用完全随机试验设计。随机并非随意，任意将研究对象或样本一分为二那不是随机，而是随意。配对试验设计：配对试验设计指是受试对象相似或基本齐同试验设计，包括自身前后配对设计、左右配对设计和异体配对设计。其长处是抽样误差小，试验效率高，所需样本量相对较少。自身前后配对设汁重要合用于急性性与短期试验，需要时间较长试验不适宜用此种设计。其原因是伴随时间延长，有也许混入某些干扰原因，从而使处理前后失去可比性。随机区组试验设计：也称配伍组试验设计，是按照一定条件，将几种条件相似受试对象划提成一种配伍组或区组，然后在每个区组内部随机将每个受试对象分派到各组，对每组分别予以不一样处理，然后对其成果进行方差分析。其特点是各个区组内部条件基本相似，组间均衡性好，因而抽样误差小，试验效率高。其应用范围是但凡试验目是回答两种原因，即被试原因和配伍组原因各自差异有记录学意义状况下，均可采用此种设计。交叉试验设计：交叉试验设计特点是，其样本分派按完全随机或异体配对方式分为两组，但在试验处理上将两组分别先后观测。这种设计也称交叉配对设计。其应用范围重要用于受试对象来源较少，并且受试对象状态比较恒定状况下使用交叉试验设计。层次分组试验设计：在临床研究中，研究对象可按甲原因分为几种大组，然后再按乙原因分为几种小组，每个小组又可按丙原因分为几种亚组。这种设计是根据不一样饿原因进行分层，每层再分组，因而称层次分组设计。其应用范围是生理参数确实定、病因研究、治疗效果影响原因研究。析因试验设计：以上几种试验设计均只考虑原因自身作用，而未考虑原因之间交互作用。但实际上有些事物之间存在着交互作用，甚至这种交互作用超过原因自身作用。在临床研究中，有时既要懂得各原因作用，又要懂得原因之间交互作用，故采用析因试验设计可以满足这一规定。其要点是将两个或多种原因各个水平进行排列组合，交叉分组进行试验研究。队列试验设计：也称队列研究，是将被研究人群按照他们与否接触某一原因分组，如同两个列队，然后分别随访，比较各组试验室观测指标。不一样个体前后对照试验设计：在进行某种防治措施或接触某种也许致病原因前后，在不一样个体中随访试验室观测成果。病例对照试验设计：是从果到因，从目前回忆过去一种回忆性试验室调查分析研究。横断面试验设计：又称现况调查或横断面研究，适合于患病率调查或普查，即对现场状况临床试验室监测调查。单病例试验设计：也就是临床上特殊病例汇报和病例分析，是指个如下临床病例汇报，如罕见、特殊个案病例试验室诊断研究，这在中华检查医学杂志上比较常见，也是比较简朴科研设计，但应注意其诊断可靠性。序惯试验设计：此类设计事先不规定样本数量，而是试验室每观测一种或一对受试者后即进行分析，等到可下结论时即停止试验观测。可防止盲目加大样本导致挥霍，又可防止样本过小作不出第七届全国脂蛋自学术会议 专题汇报 曩器；每一。？案甏霪囊鸶骢 应有结论。常用于新药和老药配对、新药与安慰剂配对试验。 五、临床试验诊断科研设计原则或评价原则 临床试验诊断措施研究设计原则或评价原则，就是对研究创立和开发新试验诊断措施或对已 刊登新试验诊断措施在应用于临床前进行临床验证所遵照原则。对临床试验诊断研究科研设 计，应注意其科学性、创新性、逻辑性、规范性、伦理性一般原则外，在医学记录学规定上，还 要遵照对照、随机、反复、均衡和盲法原则。 试验诊断与原则诊断法（金原则）盲法对比：首先是试验诊断精确性，即临床试验诊断方 法与否能精确地反应研究对象确实有病或无病，首先是与金原则进行盲法比较，也就是临床上大家公 认原则诊断措施比较。例如：“用技术检测沙眼衣原体重要外膜蛋白基因序列”，本研究拟评 价技术检测患者宫颈细胞碎片中沙眼衣原体敏感性。研究对象为妇科门诊就诊者，选择患有不 同程度感染或不孕症患者例，检测成果表明，用免疫荧光技术检出阳性患者例，并且例阳性 标本检测成果也均为阳性，故此研究者下结论：敏感性为。 众所周知，诊断衣原体已经有公认和可靠金原则，那就是从细胞培养中分离到衣原体。而本研究 仅以免疫荧光技术检测例阳性标本为原则，检测亦为阳性，就阐明其敏感性为，这是 不是对，应将检测成果与细胞培养这一金原则成果进行比较才可靠。 研究对象应包括各型病例：对临床试验诊断研究设计，其研究对象应当包括各型病例，如轻 型、重型、治疗和未治疗者，以及患有轻易混淆疾病。 试验组与对照组对象来源：不一样来源研究对象对临床试验诊断研究结论评价也有影响， 采用研究对象不一样，将会直接影响试验诊断评价结论可靠性。 试验诊断反复性：即本试验诊断措施反复测定值处在相对稳定状态，即多次反复测定其结 果彼此靠近程度也就是说，在不一样步间、不一样操作者和不一样试验室都能反复，并且所得成果基本 一致。 确定正常值合理性和可靠性：首先正常值含义应清晰，由于不一样含义正常值可直接影响 测定值意义。正态分布数据，正常值可用平均值均数原则差表达。非正态分布数据可用中位数和 比例数表达，注意不要通用正态分布法。例如：“网织红细胞计数与分类参照范围调查“一文 其目是通过样本调查制定出网织红细胞计数与分类正常参照值范围。采用是正态分布法（均数 原则差，）确定不一样组别网织红细胞分类正常参照值范围（表）： 表两组网织红细胞分类正常参照值范围 从表中可以看出，女性其均数原则差范围为一，显然指标不应出现负数，其原因 是高荧光网织红细胞不属于正态分布，而是应用百分位数比较合适。 联合试验评价：对联合试验诊断精确性评价，不仅要看联合试验总体敏感性、特异性和 精确性，还要对单项试验诊断敏感性、特异性和精确性进行评价。 试验诊断研究环节：试验诊断措施研究或用于临床，必须规定研究者将操作环节、注意事 项、成果判断措施、指征、检查标本采集、运送和贮存措施等加以描述。 实用诊断价值：该试验诊断措施临床实用性，患者和临床医生接受程度，操作简便、无创、 迅速、经济是患者和临床所欢迎，因此，在进行临床试验诊断措施研究选题和科研设计时，临床 实用性诊断价值是首先要考虑问题和出发点。 ？；笺爱黉篱翼鬻囊冀囊雾鬓錾鬓黪； 年全国血脂分析及其临床应用学术研讨会 专题汇报 六、临床试验诊断研究设计对选择 对选题，明确目。 病因研究：一般选择随机对照临床试验、队列研究（前瞻性较可靠）、病例对照研究等。 缶床疗效评价；一般选择随机对照临床试验研究、序惯试验研究、自身前一后对照试验研究、 不一样个体前后对照研究、交叉试验研究。 试验诊断措施评价：对金原则进行比较，计算出该试验诊断敏感度、特异度、阳性和阴性预 测值。 研究疾病预后自然病程：列队研究。 疾病在人群中分布定量研究：横断面研究。 特殊病例研究：病例汇报、病例分析。 七、临床试验诊断研究中偏倚原因控制 偏倚，就足当研究成果与其真值之间出现了某种差值，人们把这种差异现象或成果，称为偏倚。 偏倚可出目前临床试验研究全过程，一旦发生偏倚效应，往往在研究结束后很难纠正或克服。必然 导致研究成果和结论不一样程度失真或歪曲。因此，在进行临床试验诊断研究科研没计前，就要考虑 到该研究多种偏倚特点，采用有效控制措施，使其对研究影响减少到最低程度，力争研究结 论真实可靠。一般通过对照鉴别处理原因与非处理原因差异，并通过对照消除和减少试验误差。 由于在临床诊断研究中偏倚原因诸多不设对照难以排除偏倚原因对研究成果影响也许导致错误 结论；如病例选择、标本采集规范性等。临床偏倚原因中有选择性偏倚、观测性偏倚和混杂性 偏倚种。其克服措施是：用随机措施分试验组和对照组，以控制选择性偏倚，用盲法控制观测性 偏倚，用配对和分层措施消除混杂性偏倚。 设汁方案控制：选择对设计方案，是防止试验诊断研究中出现选择性偏倚重要手段，其 最有效措施是选择随机对照设计方案，尤其是将研究对象分层及随机分组，就能使研究组别问基 线状况有良好可比性，克服研究者因处在某种主观愿望而随便决定研究对象分组或接受某种试验措施， 从而导致主观愿望“理想”成果。 人选原则控制：严格研究对象纳入原则，在实行研究前，对纳入研究对象要制定明确而客 观原则，使研究对象限制在某一特定范围内，减少彼此之间差异，有助于对观测原因得出对结 论。 盲法控制：偏倚所导致系统误差，在临床试验诊断研究各个阶段都也许发生，上述随机化 试验措施可以处理选择性偏倚。一般而言，盲法是克服观测者和观测对象发生偏倚最有效方 法。如当研究者懂得研究对象正接受某种治疗时，他们会倾向于汇报病情改善。虽然观测者是诚实， 但总是但愿研究成功，故研究者会发生某种心理倾向（这是一种心理状态或心理倾向）。应用盲法可 有效控制此类偏倚。 配对控制：对研究组中每一组员，都选择具有相似特点对象作为对照组。配对一般常用 原因有性别、年龄病情等，这些都是与多种疾病转归亲密有关原因。只有将这些原因加以控制，才 有也许得出可靠结论。例如，研究小儿镰状细胞贫血与其生长和智力发育关系。由于生长和 智力发育同步会受到诸多原因影响，例如种族、性别、出生体重、母亲怀孕年龄、智商和社会经济 条件等诸多原因影响。因此，必须很好控制这些影响原因，才能得出镰状细胞贫血对小儿发育有无 影响确实切结论。设计者采用配对措施，选择了个对成果有明显影响原因进行配对，首先对不 起例患儿和解例正常血红蛋白小朋友进行了比较，从出生后追踪年，发现两者体力和智力发 育并无区别。 分层控制：在研究资料搜集后，其分析阶段常用控制偏倚措施。其措施是将观测对象及对 第七届全国脂蛋自学术会议 ，。，露 照组按照临床相似特点，提成若干亚组再进行比较。例如按不一样年龄段进行分组分析比较。 参照文献 胡良平检查医学中常见记录学问题及对策中华检查医学杂志，： 毛宗福，丁元林陈华诊断试验评价常见缺陷分析中华检查医学杂志，：